SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Lerin 3,6 mg implantat 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 implantat sadržava 3,6 mg leuprorelina (u obliku acetata) Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Implantat Biorazgradivi bijeli do blijedo žuti štapić u obliku cilindra (duljine 10 mm) u napunjenoj štrcaljki. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Lerin 3,6 mg je indiciran za palijativno liječenje hormonski ovisnog, uznapredovalog karcinoma prostate. 4.2. Doziranje i način primjene Doziranje Preporučena doza je 3,6 mg leuprorelina u jednoj injekciji jedanput mjesečno. Nakon druge primjene (samo u iznimnim slučajevima), sljedeća aplikacija se može odgoditi do 2 tjedna, a da se pri tome, u većine bolesnika, ne smanji terapijski učinak lijeka (vidjeti dio 5.2. ''Farmakokinetička svojstva''). Način primjene Lerin 3,6 mg treba primijeniti liječnik s iskustvom u liječenju onkoloških bolesnika. Implantat se daje potkožno u trbušnu stjenku koristeći aseptičku tehniku. Upute za uporabu 1. Dezinficirajte mjesto uboda na trbušnoj stjenci ispod linije pupka. 2. Izvadite štrcaljku iz sterilne vrećice i provjerite da li je implantat vidljiv u repozitoriju. Ako je potrebno, provjerite štrcaljku naspram svjetla ili je lagano protresite. 1
3. Povucite klip štrcaljke u potpunosti prema natrag u stop poziciju. Tijekom ovoga postupka nekoliko puta će kliknuti. Zatim uklonite zaštitnu kapicu s igle. Upozorenje: Klip se može potisnuti prema naprijed da bi injicirali implantat jedino u slučaju ako je prethodno bio povučen potpuno prema natrag u stop poziciju''! 4. Držite štrcaljku jednom rukom. Drugom rukom pritisnite kožu da napravite nabor u koji ćete injicirati lijek. Injicirajte u potkožno tkivo trbušne stjenke ispod linije pupka, tako da cijelu iglu zabodete pod blagim kutom, skoro paralelno s površinom kože. 5. Pažljivo povucite štrcaljku približno jedan centimetar prema natrag (punkcijski kanal za implantat). Da bi injicirali lijek u punkcijski kanal, gurnite klip štrcaljke potpuno prema naprijed dok ne čujete klik. 6. Uklonite iglu. Da se uvjerite da je implantat pravilno injiciran, provjerite da li se bijeli vrh klipa vidi na vrhu igle. Prije početka liječenja kao i 3 mjeseca nakon početka primjene Lerin 3,6 mg implantata potrebno je odrediti koncentraciju prostata specifičnog antigena (PSA) i ukupnog testosterona. 2
Karcinom prostate je hormonski osjetljiv kada vrijednosti testosterona odgovaraju vrijednostima kod medicinske kastracije ( 0,5 ng/ml) nakon 3 mjeseca primjene, a koncentracija PSA je smanjena. Rani značajan pad vrijednosti PSA (za približno 80% početnih vrijednosti) može se smatrati dobrim prognostičkim znakom za dugotrajan terapijski odgovor na inhibiciju lučenja androgena. Hormonska ablativna terapija (npr. primjena Lerin 3,6 mg implantata) je tada indicirana. U slučaju da su vrijednosti PSA nepromijenjene ili su čak porasle u bolesnika sa suprimiranim vrijednostima testosterona, karcinom prostate je hormonski neovisan. U takvim se slučajevima hormonska ablativna terapija ne smatra prikladnom. Međutim, ako se kod bolesnika uoči kliničko poboljšanje (npr. smanjenje boli i poboljšanje dizuričnih tegoba, smanjenje veličine prostate), potrebno je razmotriti mogućnost lažno negativnog rezultata. U takvim se rijetkim slučajevima primjena lijeka Lerin 3,6 mg treba nastaviti tijekom slijedeća 3 mjeseca uz kontrolu vrijednosti PSA; dodatno je potrebno pažljivo nadzirati kliničko stanje bolesnika. U pravilu, liječenje uznapredovalog, hormonski ovisnog karcinoma prostate lijekom Lerin 3,6 mg, podrazumijeva dugotrajnu primjenu lijeka. Uspjeh liječenja treba pratiti u pravilnim razmacima (posebno u slučajevima kada je usprkos odgovarajućoj terapiji primijećena progresija bolesti) i to putem kliničkih pretraga (rektalna palpitacija prostate, sonografija, slikovne pretrage koštanog sustava, kompjuterizirana tomografija) i preko određivanja vrijednosti alkalne fosfataze i/ili PSA i testosterona u serumu. 4.3. Kontraindikacije Lerin 3,6 mg je kontraindiciran u liječenju: - u slučaju poznate preosjetljivost na leuprorelin acetat ili druge GnRH agoniste, odnosno na bilo koji pomoćni sastojak lijeka, - u slučaju hormonski neovisnog karcinoma prostate - u slučajevima prethodno orhidektomiranog (kastriranog) bolesnika, Lerin 3,6 mg ne dovodi do dodatnog snižavanja koncentracije testosterona u serumu. Primjena lijeka Lerin 3,6 mg je kontraindicirana u žena i pedijatrijskih bolesnika. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Lerin 3,6 mg treba primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom i znanjem u onkološkoj terapiji, uz mogućnost praćenja rezultata liječenja. Leuprorelin uzrokuje prolazno povećanje serumske koncentracije testosterona tijekom prvog tjedna liječenja. Bolesnici mogu osjetiti pogoršanje simptoma ili pojavu novih simptoma (poput pojave nove ili potenciranja postojeće boli u kostima, opstrukciju urinarnog sustava i njene posljedice, kompresiju leđne moždine, slabost i parestezije u nogama, te pojavu limfedema). Nastavkom liječenja ovi simptomi obično nestaju. S ciljem da se smanji rizik nastanka navedenih simptoma ( rasplamsavanje bolesti''), potrebno je razmotriti mogućnost popratnog davanja odgovarajućeg antiandrogena čiju primjenu treba započeti 3 dana prije početka liječenja leuprorelinom i nastaviti tijekom prva 2-3 tjedna liječenja. Izvješća pokazuju da se na taj način mogu prevenirati posljedice početnog porasta koncentracije testosterona u serumu. U bolesnika s metastazama u kralješnici ili mozgu i/ili onih s opstrukcijom u mokraćnom sustavu potreban je poseban nadzor, po mogućnosti hospitalizacija, osobito tijekom prvih tjedana liječenja. U rijetkim slučajevima kod takvih bolesnika zabilježena je kompresija leđne moždine i oslabljena bubrežna funkcija. Praćenje serumske razine testosterona ovisno je o metodologiji mjerenja. Vrstu i preciznost metodologije mjerenja treba uzeti u obzir pri donošenju kliničkih i terapijskih odluka. 3
Zabilježene su i neke metaboličke promjene (npr. intolerancija glukoze ili pogoršanje postojeće šećerne bolesti) kao i kardiovaskularni poremećaji. Bolesnike s visokim rizikom za nastanak metaboličkih i kardiovaskularnih bolesti treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno pratiti tijekom liječenja s lijekom Lerin 3,6 mg. Primjena lijeka Lerin 3,6 mg može uzrokovati pozitivne rezultate doping pretraga. Lerin 3,6 mg primijenjen u svrhu dopinga, može ugroziti zdravlje. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu zabilježene interakcije lijeka Lerin 3,6 mg s drugim lijekovima. 4.6. Trudnoća i dojenje Lijek Lerin 3,6 mg namijenjen je za liječenje isključivo muških bolesnika. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima U malog broja bolesnika može doći do pojave umora, najčešće u početku liječenja (što može biti povezano s primarnom tumorskom bolešću), čak i kada se lijek primijeni u skladu s uputom, što može smanjiti sposobnost adekvatnog reagiranja. Sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima može biti umanjena. Taj je utjecaj osobito izražen ako se lijek uzima istodobno s alkoholom. 4.8. Nuspojave Nuspojave lijeka Lerin 3,6 mg nastaju kao posljedica njegova specifičnog farmakološkog učinka koji uzrokuje promjenu koncentracije spolnih hormona. Nuspojave su definirane prema učestalosti kao: vrlo česte ( 10), česte ( 1/100 i <1/10), manje česte ( 1/1000 i <1/100), rijetke ( 1/10000 i <1/1000), vrlo rijetke (<1/10000) ili nepoznate (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka). Najčešće nuspojave koje se pojavljuju kod primjene leuprorelina su navala vrućine i pojačano znojenje. Navedene nuspojave mogu se pojaviti u više od 10% bolesnika. Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetko: generalizirane alergijske reakcije (vrućica, kožni osip, svrbež, anafilaktička reakcija Endokrinološki poremećaji Manje često: ginekomastija Poremećaji metabolizma i prehrane Manje često: smanjeni apetit, promijene u regulaciji šećerne bolesti (povećanje ili smanjenje vrijednosti glukoze u krvi) Psihijatrijski poremećaji Manje često: depresivno raspoloženje ili pogoršanje već postojećih simptoma Poremećaji živčanog sustava Manje često: glavobolja, omaglica Vrlo rijetko: prolazni gubitak okusa, apopleksija hipofize nakon početne primjene leuprorelina kod bolesnika s postojećim adenomom hipofize* Krvožilni poremećaji Vrlo često: navale vrućine sa znojenjem Manje često: promjene vrijednosti arterijskog tlaka (hipertenzija ili hipotenzija) Rijetko: tromboza Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često: otežano disanje Rijetko: plućna embolija 4
Poremećaji probavnog sustava Manje često: proljev Vrlo rijetko: mučnina/povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: alopecija Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog sustava Vrlo rijetko: tegobe od strane zglobova i mišića Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo često: smanjenje libida i potencije Manje često: smanjenje veličine testisa Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: pojačano znojenje Vrlo rijetko: edem, umor, kožne reakcije na mjestu injiciranja npr. crvenilo, koje obično nestane i kada se liječenje nastavlja Ostalo Manje često: povećanje tjelesne težine Ispitivanja Manje često: porast vrijednosti enzima kao što su laktat dehidrogenaza (LDH), alkalna fosfataza (AP) ili transaminaza kao što je ALT(SGPT), AST(SGOT) ili gama-gt. U jednom izoliranom slučaju javila se tromboza centralne arterije retine. U jednog od 120 000 bolesnika koji su trenutno na dugotrajnom liječenu leuprorelin acetatom (depo pripravak u dozi od 7,5 mg) došlo je do razvoja ekspanzivnog procesa i poremećaja funkcije hipofize. U oba slučaja nuspojave su se povukle nakon adekvatne terapije, bez ukidanja primjene depo pripravka leuprorelina u dozi od 7,5 mg. *Apopleksija hipofize: U postmarketinškim praćenjima zabilježeni su rijetki slučajevi apopleksije hipofize (klinički sindrom uzrokovan infarktom hipofize) nastali nakon primjene agonista gonadotropin oslobađajućeg hormona. U većine ovih bolesnika dijagnosticiran je adenom hipofize s pojavom apopleksije unutar 2 tjedna od primjene prve doze lijeka, a kod nekih unutar prvih nekoliko sati od primjene prve doze. U tim slučajevima apopleksija hipofize se manifestirala kao iznenadna glavobolja, povraćanje, smetnje vida, oftalmoplegija, oštećen mentalni status, a nekada i kao kardiovaslularni kolaps. U takvim je slučajevima neophodna hitna adekvatna medicinska skrb. Primjedba Terapijski učinak lijeka Lerin 3,6 mg moguće je pratiti mjerenjem serumskih koncentracija testosterona, kisele fosfataze i PSA (prostata specifični antigen). Razina testosterona se povećava na početku terapije, a nakon toga se smanjuje tijekom razdoblja od 2 tjedna. Nakon 2 do 4 tjedna liječenja, vrijednosti testosterona postaju usporedive s vrijednostima postignutim nakon obostrane orhidektomije i na toj razini ostaju tijekom cijelog trajanja liječenja. Dugotrajna primjena bilo kojeg analoga prirodnog gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) ili zahvat obostrane orhidektomije povezani su s povećanim rizikom od gubitka koštane mase koji može dovesti do nastanka osteoporoze kao i povećanim rizikom od lomova kostiju. Kod rizičnih bolesnika primjenom bifosfonata može se spriječiti proces demineralizacije. Na početku liječenja, moguć je prolazan porast vrijednosti kisele fosfataze. Normalne vrijednosti ili gotovo normalne vrijednosti općenito se ponovo postižu nakon nekoliko tjedana. 5
Leuprorelin, kao i ostali analozi luteinizirajućeg oslobađajućeg hormona (LH-RH) mogu dovesti do prolaznog porasta vrijednosti testosterona u prvom i drugom tjednu liječenja. Stoga, potencijalnu egzacerbaciju bolesti tijekom prvih tjedana liječenja kod bolesnika s metastazama u kralješnici i/ili s opstrukcijom mokraćnog sustava te kod bolesnika s hematurijom, treba smatrati vrlo ozbiljnim stanjem. U slučaju pogoršanja nastalog stanja, moguć je razvoj neuroloških komplikacija kao što su slabost i/ili parestezije donjih ekstremiteta i pogoršanje simptoma opstrukcije mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.4). 4.9 Predoziranje Iz dosadašnjih zapažanja nisu zabilježeni simptomi trovanja. Čak i pri dnevnoj dozi do 20 mg leuprorelin acetata tijekom 2 godine, koja je korištena u prvim kliničkim ispitivanjima, nisu zabilježene druge (nove) nuspojave koje bi se razlikovale od nuspojava koje su zabilježene pri primjeni dnevne doze od 1 mg ili mjesečne doze od 3,75 mg. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH agonisti). ATK oznaka: L02A E02 Leuprorelin acetat, djelatna tvar lijeka Lerin 3,6 mg, je sintetski analog prirodnog luteinizirajućeg oslobađajućeg hormona (LHRH) hipotalamusa, koji kontrolira oslobađanje gonadotropnih hormona LH (luteinizirajućeg hormona) i FSH (folikul-stimulirajućeg hormona) iz prednjeg režnja hipofize, koji stimuliraju sintezu spolnih steroidnih hormona. Nasuprot prirodnom LHRH koji se oslobađa iz hipotalamusa na pulsativan način, leuprorelin acetat opisan i kao LHRH agonist, kontinuirano blokira LHRH receptore u hipofizi tijekom dugotrajne terapijske primjene, uzrokujući njihovu desenzitizaciju nakon početne kratkotrajne stimulacije (''down regulation''). Kao rezultat, dolazi do reverzibilne pituitarne supresije otpuštanja gonadotropina nakon čega slijedi smanjenje razine testosterona što utječe na rast karcinoma prostate. Tumorsko tkivo je normalno stimulirano dihidrotestosteronom, koji nastaje redukcijom testosterona u stanicama prostate. Kontinuiranom primjenom leuprorelina smanjuje se broj i/ili osjetljivost (''down regulation'') receptora hipofize što posljedično dovodi do smanjenja razina LH, FSH i DHT; pri tome se razina testosterona smanjuje do kastracijskih vrijednosti bez pojave prolaznih povećanja razine testosterona, kao što je to slučaj nakon prve injekcije. Razine testosterona neće ponovno narasti iznad kastracijskih vrijednosti do 70-tog i 77-og dana nakon početne doze. Antiandrogeni učinak kao i učinak inhibicije rasta karcinoma prostate potvrđeni su i u ispitivanjima provedenim na životinjama. Prema rezultatima nekliničkih i kliničkih ispitivanja, mjesečno liječenje leuprorelin acetatom dovodi do inhibicije oslobađanja gonadotropina nakon početne stimulacije. U muškaraca, subkutana primjena leuprorelin acetata uzrokuje početni porast vrijednosti LH (luteinizirajućeg hormona) i FSH (folikul-stimulirajućeg hormona) što dovodi do prolaznog porasta razine testosterona i dihidrotestosterona. Kako je u pojedinačnim slučajevima zabilježeno kratkotrajno pogoršanje kliničkih simptoma bolesti tijekom prva 3 tjedana liječenja, potrebno je razmotriti opravdanost adjuvantne primjene antiandrogena kod bolesnika s karcinomom prostate. 6
Suprotno tome, dugotrajna primjena leuprorelin acetata uzrokuje smanjenje koncentracije LH i FSH u svih bolesnika; postignute su koncentracije androgena podjednake vrijednostima nakon bilateralne orhidektomije. Te se promjene u većine bolesnika pojavljuju 2-3 tjedna nakon početka liječenja i zadržavaju se tijekom cijelog razdoblja liječenja. Stoga, hormonsku osjetljivost karcinoma prostate i mogući terapijski učinak orhidektomije, moguće je ocijeniti primjenom leuprorelin acetata. Ako je potrebno, zahvat orhidektomije se može zamijeniti mjesečnom primjenom leuprorelin acetata. Prema sadašnjim saznanjima, dugotrajnom primjenom leuprorelin acetata (duže od 5 godina) moguće je održavati razinu testosterona u kastracijskim vrijednostima. 5.2. Farmakokinetička svojstva Nakon injiciranja implantata, leuprorelin acetat (djelatna tvar) se kontinuirano oslobađa iz polimera (omjer glikolne kiseline i mliječne kiseline 1:1) tijekom razdoblja od jednog mjeseca. Polimer se apsorbira na jednak način kao kirurški konac. Unutar jednog sata koncentracije lijeka u plazmi iznose 676 pg/ml. Mjerljive koncentracije leuprorelina u plazmi prisutne su tijekom više od 1 mjeseca. Nakon dviju injekcija lijeka Lerin 3,6 mg primijenjenih u razmaku od 28 dana, mjerljive koncentracije leuprorelin acetata prisutne su i do 67 dana nakon početne primjene. Volumen raspodjele leuprorelina u muškaraca iznosi 36 litara, a ukupni klirens 139,6 ml/min. U nekim slučajevima, kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom izmjerene su više razine leuprorelina. Nasuprot tome, kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom, izmjerene su niže razine leuprorelina. Čini se, da opisana opažanje nemaju kliničko značenje. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinička istraživanja leuprorelin acetata pokazala su njegove učinke na reproduktivne organe, što je očekivano s obzirom na poznata farmakološka svojstva leuprorelin acetata. Kancerogenost U ispitivanjima provedenim na štakorima, primijećeno je o dozi ovisno povećanje adenoma hipofize nakon subkutane injekcije lijeka u dozama od 0,6 4 mg/kg/dan kroz razdoblje od 12 do 24 mjeseca. Takav učinak nije bio zabilježen u ispitivanjima na miševima koji su trajali više od 24 mjeseca. Mutagenost U in vivo i in vitro ispitivanjima leuprorelin acetata provedenim s ciljem dokazivanja kromosomskih i genetskih mutacija, nisu dokazana mutagena svojstva lijeka. Reproduktivna toksičnost U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti provedenim na zečevima, primijećen je porast smrtnosti fetusa kao i smanjena težina fetusa. Učinci na smrtnost fetusa tumače se farmakodinamskim učinkom lijeka. Lokalna podnošljivost Neklinička ispitivanja provedena na psima i zečevima potvrdila su dobru lokalnu podnošljivost lijeka Lerin 3,6 mg. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari poli(laktatna kiselina-ko-glikolatna kiselina) 1:1 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 7
6.3. Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Napunjena plastična štrcaljka od polikarbonata s klipom od akrilonitril-butadien-stirenskog kopolimera i igla zapečaćena u vrećici od polietilentereftalat/aluminij/pe folije. Vrećica sadrži i sredstvo za sušenje od natrijevog aluminijevog silikata. Veličine pakovanja: 1x1 implantat s 3,6 mg leuprorelina (u obliku acetata). 3x1 implantat s 3,6 mg leuprorelina (u obliku acetata). 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtijeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/12-01/69 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 31.08.2012./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Veljača, 2013. 8