1

Транскрипт

1 SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Lupron depo 11,25 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 napunjena štrcaljka sadrţi 11,25 mg leuprorelinacetata Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki. Opis proizvoda: bijeli prašak i otapalo: bistra, bezbojna otopina, (svaki zasebno u komori, u štrcaljki). 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije (i) Metastatski rak prostate. (ii) Lokalno uznapredovali rak prostate, kao zamjena za kiruršku kastraciju. (iii) Kao adjuvantno liječenje uz radioterapiju u bolesnika s visokorizičnim lokaliziranim ili lokalno uznapredovalim rakom prostate. (iv) Kao adjuvantno liječenje uz radikalnu prostatektomiju u bolesnika s lokalno uznapredovalim rakom prostate s visokim rizikom od progresije bolesti. (v) Liječenje endometrioze, uključujući liječenje boli i smanjenje endometriotičkih ţarišta. (vi) Liječenje raka dojke kod premenopauzalnih i perimenopauzalnih ţena kod kojih je indicirana hormonska terapija. Djeca: Liječenje centralnog prijevremenog puberteta (djevojčice mlaďe od 9 godina, dječaci mlaďi od 10 godina). (Vidjeti dio 5.1) 4.2. Doziranje i način primjene Doziranje Rak prostate: Uobičajena preporučena doza je 11,25 mg u jednoj subkutanoj injekciji svaka tri mjeseca. Većina bolesnika reagira na tu dozu. Kada nastupi remisija ili poboljšanje, terapija Lupronom se ne smije obustavljati. Kao i kod primjene ostalih lijekova koji se primjenjuju kronično injekcijom, valja povremeno mijenjati mjesto primjene. 1/25

2 Odgovor na liječenje Lupronom moţe se pratiti pomoću kliničkih pokazatelja i mjerenjem serumskih razina antigena specifičnog za prostatu (prostate-specific antigen, PSA). Klinička su ispitivanja pokazala da su u većine bolesnika, u kojih nije obavljena orhidektomija, razine testosterona rasle tijekom prva četiri dana nakon primjene lijeka. Potom su se sniţavale i za 2-4 tjedna dosegnule kastracijske vrijednosti. Nakon što su postignute, kastracijske vrijednosti su se odrţavale tijekom cijelog trajanja liječenja. Ukoliko je odgovor bolesnika na terapiju suboptimalan, treba provjeriti jesu li serumske vrijednosti na razini onih nakon kastracije, i odrţavaju li se na toj razini. Katkada rano tijekom liječenja doďe do prolaznog povišenja razina kisele fosfataze, no do četvrtog tjedna terapije one se normaliziraju, ili se pribliţe normalnim vrijednostima. Endometrioza: Preporučena doza je 11,25 mg u jednoj intramuskularnoj injekciji svaka 3 mjeseca, tijekom samo 6 mjeseci. Liječenje treba započeti unutar prvih 5 dana menstrualnog ciklusa. Pokazalo se da uvoďenje hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL estrogen i progestagen) u ţena koje u terapiji endometrioze primaju GnRH analoge, ublaţava gubitak mineralne gustoće kosti i vazomotorne simptome. Stoga, ako je potrebno, Lupron se moţe davati istodobno s HNLom pri čemu valja procijeniti koristi i rizike primjene jednog i drugog lijeka. Liječenje raka dojke: Preporučena doza je 11,25 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj injekciji svaka 3 mjeseca. Stariji: Kao i odrasli. Pedijatrijska populacija Liječenje djece leuprorelinacetatom mora biti pod sveukupnim nadzorom pedijatrijskog endokrinologa. Doziranje se mora prilagoditi individualno. Preporučena početna doza ovisi o tjelesnoj teţini. Djeca tjelesne težine 20 kg 1 ml (11,25 mg leuprorelinacetata) suspenzije od 130,0 mg mikrokapsula s produljenim oslobaďanjem u otopini od 1 ml primjenjuje se jednom svaka tri mjeseca kao pojedinačna potkoţna injekcija. Djeca tjelesne težine 20 kg U ovakvim rijetkim slučajevima moraju se u skladu s kliničkom aktivnošću centralnog prijevremenog puberteta primijeniti sljedeće doze: 0,5 ml (5,625 mg leuprorelinacetata) primjenjuje se svaka tri mjeseca kao pojedinačna potkoţna injekcija. Preostalu suspenziju treba odbaciti. Mora se pratiti djetetovo dobivanje na teţini. Ovisno o aktivnosti centralnog prijevremenog puberteta, u slučaju neodgovarajuće supresije moţda će biti potrebno povećanje doze (temeljem kliničkih dokaza, primjerice točkasto krvarenje 2/25

3 ili neodgovarajuća supresija gonadotropina kod LHRH testa). Najniţa djelotvorna tromjesečna doza se u tom slučaju treba odrediti uz pomoć LHRH testa. Učestala je pojava sterilnog apscesa na mjestu primjene kada se leuprorelinacetat primjenjuje intramuskularno u višim dozama od preporučenih. Stoga se u takvim slučajevima lijek treba primijeniti supkutano (vidjetio dio 4.4). Preporučuje se primijeniti najmanji mogući volumen kako bi se smanjila neugoda povezana s intramuskularnom/supkutanom injekcijom. Trajanje liječenja ovisno je o kliničkim vrijednostima na početku ili tokom liječenja (predviďanje krajnje visine, brzina rasta, zrelost kostiju i/ili ubrzano sazrijevanje kostiju) o kojima odlučuje pedijatar zajedno sa zakonskim skrbnikom i, ukoliko je prikladno, liječenim djetetom. Tijekom liječenja se mora pratiti sazrijevanje kostiju u razdobljima od 6-12 mjeseci. U djevojčica sa zrelošću kostiju većom od 12 godina i dječaka sa zrelošću kostiju većom od 13 godina trebao bi se razmotriti prekid liječenja uzimajući u obzir kliničke vrijednosti. U djevojčica se mora prije početka liječenja isključiti trudnoća. Pojava trudnoće tijekom liječenja se u pravilu ne moţe isključiti. U takvim slučajevima se mora zatraţiti savjet liječnika. Napomena: Interval doziranja morao bi biti 90 ± 2 dana kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje simptoma prijevremenog puberteta. Način primjene Lupron se sastoji od štrcaljke s dvije komore i igle 23 G za štrcaljku. Prednja komora sadrţi 11,25 mg leuprorelinacetata u formi praška, a straţnja komora sadrţi 1 ml otapala. Lupron je potrebno čuvati na temperaturi do 25 C u originalnom pakiranju, zaštićenom od svjetlosti. Lijek treba pripremiti neposredno prije uporabe. 1. Kako biste pripremili štrcaljku zavrnite bijeli klip u straţnji dio štrcaljke dok se straţnji gumeni čep ne počne vrtjeti (slika 1). Tijekom postupka pripreme suspenzije drţite štrcaljku cijelo vrijeme uspravno, a klip ne izvlačite prema van. TakoĎer, ne skidajte zaštitni pokrov igle sve dok suspenzija ne postane homogena. 3/25

4 Slika Drţite štrcaljku u uspravnom poloţaju, s vrhom igle usmjerenim prema gore. Pomiješajte otopinu i prašak laganim pritiskom na klip dok prednji dio klipa ne doďe do plave linije na sredini komore (pritisak bi trebao trajati oko 6 do 8 sekundi) (slika 2). Ne pritišćite klip prebrzo i ne izvlačite ga prema van, jer to moţe dovesti do istjecanja suspenzije. Slika Drţeći je uspravno, protresite štrcaljku laganim udaranjem o dlan dok ne dobijete homogenu suspenziju (slika 3). Izbjegavajte jako udaranje štrcaljkom kako se ne bi stvorili mjehurići. Slika Drţeći štrcaljku uspravno drugom rukom uklonite zaštitni pokrov igle povlačenjem prema gore (bez vrtnje) i pritisnite klip kako biste uklonili zrak iz štrcaljke (slika 4). Slika 4. 4/25

5 5. Očistite mjesto primjene i primijenite otopinu. Ne primjenjujte lijek na istom mjestu više puta. 6. Suspenziju primijenite potkoţno ili intramuskularno (slika 5). Suspenzija se počinje taloţiti ubrzo nakon pripreme. Stoga se leuprorelinacetat mora izmiješati i primijeniti odmah. Slika Bacite štrcaljku u odgovarajući otpad. Materijal je biološki opasan Kontraindikacije Preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka, na sintetski gonadotropin oslobaďajući hormon (Gn- RH) ili na derivate Gn-RH-a. Ţene: Lupron je kontraindiciran u ţena koje su trudne ili bi mogle zatrudnjeti za vrijeme liječenja Lupronom. U ţivotinja je primjena jednokratne doze Luprona dovela do porasta učestalosti fetalnih malformacija (vidjeti dio 5.3). Lupron ne smiju primati dojilje ni ţene s nedijagnosticiranim abnormalnim (nefiziološkim) vaginalnim krvarenjem. Muškarci: Nema poznatih specifičnih kontraindikacija za primjenu Luprona u muškaraca. U djevojčica s centralnim prijevremenim pubertetom: - trudnoća i dojenje - nedijagnosticirano vaginalno krvarenje 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kao što se očekuje s obzirom na klasu lijeka, moguća je pojava ili pogoršanje dijabetesa, stoga dijabetičarima treba tijekom liječenja Lupronom češće kontrolirati razinu glukoze u krvi. Prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre i ţutice s povišenim vrijednostima jetrenih enzima, stoga je nuţno paţljivo praćenje bolesnika i poduzimanje primjerenih mjera, bude li potrebno. Prijavljeni su i slučajevi prijeloma kralješnice, paralize i hipotenzije. U bolesnika liječenih agonistima GnRH postoji povećani rizik od pojave depresije (koja moţe biti teška). Bolesnici moraju biti obaviješteni o tome i prikladno zbrinuti u slučaju pojave simptoma. 5/25

6 Kod nekih bolesnika na početku liječenja pojavljuje se privremeni porast razine enzima kisele fosfataze, ali se ta razina obično vraća na normalu ili blizu normalne unutar jednog mjeseca nakon početka liječenja. Konvulzije Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi pojave konvulzija u bolesnika koji su primali leuprorelinacetat. To se odnosilo na ţensku i pedijatrijsku populaciju te bolesnike s anamnezom napadaja, epilepsije, cerebrovaskularnih poremećaja, anomalija u središnjem ţivčanom sustavu ili tumora, kao i na bolesnike koji su istovremeno uzimali lijek za koji se zna da je povezan s konvulzijama, kao što je bupropion i inhibitor ponovne pohrane serotonina. Konvulzije su takoďer zabiljeţene i u bolesnika koji nisu imali niti jedan od gore navedenih uvjeta. Muškarci: U početnom stadiju liječenja mogu se prolazno povisiti razine testosterona, dihidrotestosterona i kisele fosfataze. To u nekim slučajevima moţe biti povezano s ''rasplamsavanjem'' ili pojačavanjem tumorskog rasta i za posljedicu moţe imati privremeno pogoršanje bolesnikova stanja. S nastavkom liječenja ti simptomi obično prolaze. U nekim se slučajevima ''rasplamsavanje'' moţe očitovati sistemskim ili neurološkim simptomima. Kako bi se smanjio rizik od ''rasplamsavanja'', moţe se tri dana prije početka liječenja leuprorelinom, primijeniti antiandrogen čija se primjena moţe nastaviti tijekom prva dva ili tri tjedna liječenja leuprorelinom. Objavljeno je da se time sprječavaju posljedice početnog porasta razine serumskog testosterona. Primjenu lijeka u bolesnika s rizikom od opstrukcije uretre ili kompresije kralješnične moţdine treba paţljivo procijeniti i bolesnike pozorno pratiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. U tih bolesnika valja razmotriti mogućnost profilaktičke primjene antiandrogena. Nastupe li urološke/neurološke komplikacije, treba ih liječiti primjerenim, specifičnim mjerama. Primjenjuje li se antiandrogen tijekom duljeg vremena, valja posvetiti duţnu pozornost kontraindikacijama i mjerama opreza povezanima s njegovom produţenom primjenom. Premda je u nekih ţivotinjskih vrsta pri ispitivanjima kronične toksičnosti uočen razvoj adenoma hipofize pri primjeni visokih doza, u dugoročnim kliničkim ispitivanjima s leuprorelinacetatom to nije zamijećeno. Zabiljeţeni su hiperglikemija i povišeni rizik od razvoja dijabetesa kod muškaraca koji primaju GnRH agoniste. Hiperglikemija moţe predstavljati razvoj dijabetesa ili pogoršanje glikemijske kontrole u bolesnika s dijabetesom. Periodično treba pratiti razine glukoze u krvi i/ili glikozilirani hemoglobin (HbA1c) kod bolesnika koji primjenjuju GnRH agoniste i liječiti hiperglikemiju ili dijabetes sukladno trenutnoj praksi. Zabiljeţen je povišeni rizik od infarkta miokarda, iznenadne srčane smrti i moţdanog udara povezan s primjenom GnRH agonista kod muškaraca. Na temelju prijavljenih omjera šansi (OR), rizik se čini niskim i treba se paţljivo razmotriti zajedno s čimbenicima kardiovaskularnih rizika prilikom propisivanja liječenja za bolesnike s rakom prostate. Kod bolesnika koji primaju GnRH agoniste treba pratiti simptome i znakove koji ukazuju na razvoj kardiovaskularnih bolesti i postupiti u skladu s trenutnom kliničkom praksom. Liječenje s učinkom deprivacije androgena može produljiti QT interval. 6/25

7 U bolesnika s produljenjem QT intervala u anamnezi ili onih kod kojih postoje čimbenici rizika za produljenje QT intervala te kod bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu produljiti QT interval (vidjeti dio 4.5), liječnici moraju prije započinjanja liječenja Lupronom razmotriti omjer koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes. Ţene: U početnom stadiju liječenja mogu se prolazno povisiti razine spolnih steroidnih hormona zbog fiziološkog učinka lijeka. Stoga se u prvim danima liječenja mogu pojačati klinički znaci i simptomi bolesti, koji s nastavkom liječenja prolaze. Zbog izazvanog hipoestrogenizma tijekom liječenja dolazi do malog smanjenja gustoće kostiju, dijelom moţda i nepovratno. Stupanj demineralizacije kostiju zbog hipoestrogenemije razmjeran je vremenu i zbog te se nuspojave trajanje liječenja ograničava na 6 mjeseci. Općenito prihvatljiva razina smanjenja gustoće kostiju tijekom primjene LHRH analoga, poput Luprona, iznosi 5%. U kliničkim ispitivanjima leuprorelinacetata ta se razina kretala izmeďu 2,3% i 15,7%, ovisno o metodi mjerenja. Tijekom jednog 6-mjesečnog razdoblja liječenja taj gubitak kosti ne bi trebao biti značajan. No u bolesnika sa značajnim čimbenicima rizika za smanjenje mineralne gustoće kostiju, primjerice onih koji kronično konzumiraju alkohol i/ili puše, onih s izraţenom osteoporozom u obiteljskoj anamnezi, te onih koji kronično uzimaju lijekove koji mogu smanjiti koštanu masu, kao što su primjerice antikonvulzivi i kortikosteroidi, liječenje Lupronom moţe predstavljati dodatni rizik. U tih bolesnika treba prije početka liječenja Lupronom paţljivo odvagnuti rizike i koristi. U ţena sa submukoznim fibroidima prijavljena su jaka krvarenja pri primjeni Luprona, koja su bila posljedica akutne degeneracije fibroida. Bolesnice treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja ili boli, u slučaju da je potrebna ranija kirurška intervencija. Lupron moţe povećati otpor vrata maternice, zbog čega će moţda biti teţe rastegnuti ga pri izvoďenju intrauterinih kirurških zahvata. Pokazalo se da uvoďenje HNL-a (estrogena i progesterona) u ţena koje za liječenje endometrioze primaju GnRH analoge, ublaţava gubitak mineralne gustoće kosti i vazomotorne simptome. Pedijatrijska populacija Prije početka liječenja neophodno je postaviti preciznu dijagnozu idiopatskog i/ili neurogenog centralnog prijevremenog puberteta. Liječenje je dugotrajno i individualno prilagoďeno. Lupron depo 11,25 mg se mora primijeniti što je točnije moguće u pravilnim tromjesečnim razmacima. Iznimno, odgoda primjene injekcije od nekoliko dana (90 2 dana) ne utječe na ishod liječenja. U slučaju pojave sterilnog apscesa na mjestu primjene (uglavnom zabiljeţenog nakon intramuskularne injekcije u višim dozama od preporučenih) moţe biti smanjena apsorpcija leuprorelinacetata iz depoa. U tom se slučaju moraju pratiti vrijednosti hormona (testosteron, estradiol) u dvotjednim intervalima (vidjet dio 4.2). Liječenje djece s progresivnim tumorom mozga mora uslijediti nakon pomne individualne procjene rizika i koristi. U djevojčica, pojava vaginalnog i točkastog krvarenja i vaginalnog iscjetka nakon prve injekcije moţe biti znak povlačenja hormona. Vaginalno krvarenje nakon prvog/drugog mjeseca liječenja mora se dalje istraţiti. 7/25

8 Mineralna gustoća kostiju (engl. bone mineral density, BMD) moţe se smanjiti tijekom liječenja centralnog prijevremenog puberteta agonistima GnRH. MeĎutim, nakon prekida liječenja očuvan je prirast koštane masa, a izgleda da liječenje ne utječe na vršnu koštanu masu u kasnijoj adolescenciji. Nakon prestanka GnRH liječenja moţe se primjetiti pomak epifize femura. Predloţena teorija je da niske koncentracije estrogena tijekom liječenja GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećenje brzine rasta poslije prestanka liječenja posljedično rezultira smanjenjem smične sile potrebne za pomak epifize. Mjere opreza Muškarci: Bolesnike s urinarnom opstrukcijom i one s metastazama u kralješnici, treba pozorno nadzirati tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja Lupronom. Ţene: Budući da se očekuje da kod primjene učinkovitih doza Luprona menstruacija izostane, bolesnica mora obavijestiti svog liječnika ako i dalje ima redovite menstruacije Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedena ispitivanja interakcija leuprorelinacetata. Mala je vjerojatnost pojave interakcije s drugim lijekovima jer je leuprorelinacetat peptid kojeg primarno razgraďuju peptidaze, a ne citokrom P-450 enzimi. Nadalje, stopa vezanja leuprorelinacetata na proteine plazme je manja od 50%. Budući da liječenje s učinkom deprivacije androgena moţe produljiti QT interval, mora se pomno razmotriti istodobna primjena Luprona i lijekova koji produljuju QT interval ili lijekova koji mogu dovesti do pojave Torsade de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin, disopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika itd. (vidjeti dio 4.4). Kod ţena, primjena leuprorelinacetata koji se modificirano otpušta, dovodi do supresije hipofize. Funkcija hipofize se vraća na razinu prije liječenja unutar tri mjeseca nakon prekida terapije. Stoga, rezultati mjerenja sekrecije hipofiznih gonadotropina kao i razina hormona mogu biti laţni i do tri mjeseca nakon prekida terapije leuprorelinacetatom Plodnost, trudnoća i dojenje Neškodljivost primjene leuprorelinacetata u trudnoći nije klinički ispitana. Ispitivanja u ţivotinja pokazala su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Prije početka liječenja Lupronom valja isključiti mogućnost trudnoće. Bilo je prijava malformacija fetusa pri primjeni Luprona u trudnoći. Nije poznato izlučuje li se leuprorelinacetat u majčino mlijeko, stoga se Lupron ne smije davati dojiljama. 8/25

9 Pri primjeni svaka tri mjeseca u preporučenoj dozi, Lupron obično inhibira ovulaciju i sprječava menstruaciju. No to ne znači da Lupron osigurava kontracepciju te je tijekom liječenja nuţno koristiti nehormonske metode kontracepcije. Bolesnice valja upozoriti da, propuste li uzimanje uzastopnih doza, moţe nastupiti probojno krvarenje ili ovulacija te stoga postoji i mogućnost začeća. TakoĎer ih treba upozoriti da se jave liječniku, ukoliko posumnjaju na trudnoću. Zatrudni li bolesnica tijekom liječenja, primjenu lijeka treba prekinuti. Bolesnicu valja s tim upoznati, kao i s činjenicom da potencijalni rizik za fetus nije poznat. Vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima moţe biti umanjena zbog poremećaja vida i pojave omaglice Nuspojave Sljedeće nuspojave Luprona su najvećim dijelom posljedica farmakološkog djelovanja na steroidogenezu: Muškarci: Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe): širenje tumora prostate, napredovanje karcinoma prostate Poremećaji metabolizma i prehrane: dobivanje na teţini, gubitak teţine Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida Poremećaji živčanog sustava: glavobolja, mišićna slabost Krvožilni poremećaji: vazodilatacija, valovi vrućine, hipotenzija, ortostatska hipotenzija Poremećaji kože i potkožnog tkiva: suha koţa, hiperhidroza, osip, urtikarija, poremećaj rasta kose i dlaka, poremećaj kose i dlaka, noćno znojenje, hipotrihoza, poremećaj pigmentacije, hladno znojenje, hirzuitizam Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: ginekomastija, osjetljivost u prsima, erektilna disfunkcija, bol u testisima, povećanje prsiju, bol u prsima, bol u prostati, oticanje penisa, poremećaj penisa, atrofija testisa Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: suhoća sluznica Pretrage: povećana razina PSA (prostata specifičnog antigena), smanjenje gustoće kostiju Dugotrajna izloţenost (od 6 do 12 mjeseci): diabetes mellitus, poremećaj tolerancije na glukozu, povećanje ukupnog kolesterola, povećanje LDLa, povećanje triglicerida, osteoporoza. Ţene: Poremećaj metabolizma i prehrane: dobivanje na teţini, gubitak teţine Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, emotivna labilnost Poremećaji živčanog sustava: glavobolja Krvožilni poremećaji: valovi vrućine, vazodilatacija, hipotenzija Poremećaji kože i potkožnog tkiva: akne, seboreja, suha koţa, urtikarija, nenormalan miris koţe, hiperhidroza, poremećaj rasta kose i dlaka, hirzuitizam, poremećaj kose i dlaka, ekcem, poremećaj noktiju, noćno znojenje Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: vaginalno krvarenje, dismenoreja, poremećaj menstruacije, povećanje dojki, prenapunjenost dojki mlijekom, atrofija dojki, genitalni iscjedak, 9/25

10 vaginalni iscjedak, galaktoreja, bol u grudima, metroragija, simptomi menopauze, bol tijekom snošaja, poremećaj maternice, vaginitis, menoragija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: osjećaj vrućine, iritabilnost Pretrage: smanjenje gustoće kostiju Dugotrajna izloţenost (od 6 do 12 mjeseci): diabetes mellitus, poremećaj tolerancije na glukozu, povećanje ukupnog kolesterola, povećanje LDLa, povećanje triglicerida, osteoporoza. U sljedećem su odjeljku navedene sve nuspojave uočene u kliničkim studijama kao i nakon stavljanja lijeka na trţište. Muškarci Karcinom prostate U većine bolesnika razine testosterona porasle su tijekom prvog tjedna terapije. Razine testosterona vratile su na početnu vrijednost ili su se spustile ispod te razine do kraja drugog tjedna terapije. Moguće pogoršanje znakova i simptoma bolesti tijekom prvih nekoliko tjedana terapije izaziva zabrinutost u bolesnika s metastazama u kralješnici i/ili urinarnom opstrukcijom ili hematurijom koje, ukoliko se pogoršaju, mogu dovesti do neuroloških problema poput privremene slabosti i/ili parestezije donjih udova ili pogoršanja urinarnih simptoma (vidjeti dio 4.4). Tablica 1. prikazuje nuspojave prijavljene tijekom liječenja karcinoma prostate iz kliničkih studija i njihovu učestalost ((vrlo ( 1/10); ( 1/100 do <1/10); manje ( 1/1000 do <1/100)). Tablica 2. prikazuje nuspojave liječenja karcinoma prostate prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka. Tablica 1. Organski sustav Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije bronhitis, infekcija mokraćnog sustava Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava manje manje inficirana cista, virusna infekcija, kandidijaza, sepsa psudolimfom anemija manje eozinofilija Poremećaji imunološkog sustava manje preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo nenormalno dobivanje na teţini anoreksija, gubitak teţine nenormalan 10/25

11 Psihijatrijski poremećaji Poremećaji ţivčanog sustava manje vrlo hiperglikemija, hipoglikemija, dehidracija smanjenje libida nesanica, depresija glavobolja, parestezija manje omaglica, somnolencija, tremor, jednostavni parcijalni epileptički napadaj Srčani poremećaji manje angina pektoris, zatajenje srca, bradikardija, atrioventrikularni blok Krvoţilni poremećaji vrlo crvenilo s osjećajem vrućine limfedem, hipertenzija, tromboflebitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava manje manje aneurizma, kolaps cirkulacije, crvenilo, hematom dispneja, astma kašalj, kronična opstruktivna plućna bolest zatvor, mučnina manje gastritis Poremećaji jetre i ţuči manje kolestatski hepatitis, hepatocelularno oštećenje Poremećaji koţe i potkoţnog vrlo hiperhidroza tkiva svrbeţ Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava manje vrlo manje vrlo alopecija, osip, suha koţa bol u kostima artralgija, bol u leďima, mišićna slabost, bol u ekstremitetima mijalgija, spazam mišića noćno mokrenje disurija, hematurija Poremećaji sustava i dojki reproduktivnog manje inkontinencija urina, polakiurija, zadrţavanje mokraće, poremećaj mokrenja vrlo erektilna disfunkcija, poremećaj testisa 11/25

12 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage vrlo manje ginekomastija umor, reakcija na mjestu primjene bol, periferni edem, edem na mjestu primjene, astenija, tvorba na mjestu primjene, bol na mjestu primjene, bolest slična influenci bol u prsima, gravitacijski edem, suhoća mukoze, opća slabost, poremećaj hodanja povećana razina alkalne fosfataze u krvi, povećana razina laktat dehidrogenaze u krvi, porast prostata specifičnog antigena (PSA), povećana razina alanin aminotransferaze, povećana razina aspartat aminotransferaze (AST), povećana razina gamaglutamil transferaze, nenormalan EKG manje povećanje sedimentacije eritrocita, porast testosterona u krvi Ozljede, trovanja i proceduralne manje fraktura, ozljeda glave/pad na komplikacije glavu, okluzija ureďaja Operativni i medicinski postupci manje ekscizija tumora, transuretalna resekcija mjehura, litotripsija Tablica 2. S obzirom da Lupron ima više indikacija, a time i populacija pacijenata, neke od nuspojava zabiljeţenih nakon stavljanja lijeka u promet neće se odnositi na svakog bolesnika. Za većinu tih nuspojava nije utvrďen uzročno-posljedični odnos. Organski sustav Nuspojava Infekcije i infestacije infekcija, infekcija mokraćnog sustava, faringitis, pneumonija Dobroćudne, zloćudne i rak koţe nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija Endokrini poremećaji gušavost, apopleksija hipofize Poremećaji metabolizma i diabetes mellitus, povećanje apetita, hipoglikemija, prehrane dehidracija, hiperlipidemija, hiperfosfatemija, hipoproteinemija 12/25

13 Psihijatrijski poremećaji promjene raspoloţenja, nervoza, povećanje libida, nesanica, poremećaj spavanja, depresija, anksioznost, deluzija, suicidalne ideje, pokušaji suicida Poremećaji ţivčanog sustava omaglica, glavobolja, parastezija, letargija, oštećena sposobnost pamćenja, poremećaj osjeta okusa, hipoestezija, sinkopa, periferna neuropatija, cerebrovaskularni incident, gubitak svijesti, prolazni ishemički napadaj (TIA), paraliza, neuromiopatija, konvulzije Poremećaji oka zamućen vid, poremećaj oka, oštećenje vida, ambliopija, suho oko Poremećaji uha i labirinta Srčani poremećaji Krvoţilni poremećaji Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja tinitus, oštećenje sluha kongestivno zatajenje srca, aritmija, infarkt miokarda, angina pektoris, tahikardija, bradikardija, iznenadna srčana smrt limfoedem, hipertenzija, flebitis, tromboza, hipotenzija, varikozne vene trenje poplućnice, plućna fibroza, epistaksa, dispneja, hemoptiza, kašalj, pleuralni izljev, plućna infiltracija, poremećaj dišnog sustava, kongestija sinusa, plućna embolija, intersticijska plućna bolest Poremećaji probavnog sustava zatvor, mučnina, povraćanje, krvarenje probavnog sustava, proširenje abdomena, proljev, disfagija, suha usta, duodenalni ulkus, poremećaj probavnog sustava, peptički ulkus, polipi na debelom crijevu Poremećaji jetre i ţuči Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji sustava i dojki reproduktivnog Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage teško oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre, ţutica alopecija, ekhimoza, osip, suha koţa, reakcije fotoosjetljivosti, urtikarija, dermatitis, nenormalan rast kose i dlaka, svrbeţ, poremećaj pigmentacije, lezije na koţi mijalgija, oticanje kostiju, artropatija, artralgija, ankilozantni spondilitis, tenosinovitis urinarna inkontinencija, polakiurija, urgencija mokrenja, hematurija, spazam mokraćnog mjehura, poremećaj urinarnog trakta, opstrukcija urinarnog trakta ginekomastija, osjetljivost prsa, atrofija testisa, bol u testisima, bol u prsima, poremećaj testisa, oticanje penisa, poremećaj penisa, bol u prostati bol, edem, astenija, vrućica, reakcija na mjestu primjene, upala na mjestu primjene, bol na mjestu primjene, otvrdnuće na mjestu primjene, sterilni absces na mjestu primjene, hematom na mjestu primjene, zimica, noduli, ţeď, upala, fibroza zdjelice povećana razina ureje u krvi, povećana razina mokraćne kiseline u krvi, povećana razina kreatinina u krvi, povećana razina kalcija u krvi, nenormalan EKG, znakovi ishemije miokarda na EKG-u, poremećaj funkcije jetre, smanjen broj trombocita, smanjena razina kalija u krvi, povišena razina leukocita, smanjena razina leukocita, produţeno protrombinsko vrijeme, produţeno aktivirano 13/25

14 Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije parcijalno tromboplastinsko vrijeme, šum na srcu, povećana razina LDL-a, povećana razina triglicerida u krvi, povećana razina bilirubina u krvi, produljenje QT intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) prijelom kralješnice Ţene Endometrioza i rak dojke Tablice 3. i 4. prikazuju nuspojave tijekom liječenja endometrioze i raka dojke iz kliničkih studija i njihovu učestalost ((vrlo ( 1/10); ( 1/100 do <1/10); manje ( 1/1000 do <1/100)). Tablica 5. prikazuje nuspojave liječenja edometrioze prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka. Zabiljeţeni su ozbiljni slučajevi venske i arterijske tromboebolije, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda, moţdani udar i prolazni ishemijski napadaj. Iako je u nekim slučajevima zabiljeţena vremenska povezanost, većina slučajeva moţe se povezati s faktorima rizika ili istodobnom primjenom lijekova. Nije poznato postoji li uzročna povezanost izmeďu tih dogaďaja i primjene GnRH agonista. Promjene u gustoći kostiju U kontroliranim kliničkim ispitivanjima sudjelovale su pacijentice s endometriozom (6 mjeseci terapije) ili fibroidom maternice (3 mjeseca terapije) liječene leuprorelin depo pripravkom u dozi 3,75 mg. U bolesnica s endometriozom gustoća vertebralne kosti, mjerena DXA-metodom (Dual Energy X-ray Absorptiometry), nakon terapije smanjila se 3,9% u odnosu na vrijednosti prije početka terapije. Kod bolesnica kojima je gustoća kosti mjerena 6 ili 12 mjeseci nakon prekida terapije, srednja gustoća kostiju bila je unutar 2% od vrijednosti prije početka terapije. Kada su bolesnice dobijale Leuprorelin Depo 3,75 mg zbog fibroida maternice kroz period od 3 mjeseca, mineralna gustoća kosti vertebralnih trabekula, mjerena QDR-metodom (Quantitative digital radiography), pokazala je srednje smanjenje gustoće kostiju od 2,7% u odnosu na početne vrijednosti. Šest mjeseci nakon prekida terapije, uočen je trend oporavka gustoće kostiju. Tablica 3. Endometrioza Organski sustav Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije manje infekcija, pijelonefritis, furunkuli Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo nenormalno dobivanje na teţini Psihijatrijski poremećaji manje vrlo hiperkolesterolemija, nenormalan gubitak teţine anoreksija, povećanje apetita emotivna labilnost, nervoza, smanjenje libida, nesanica, depresija, nervoza/anksioznost velika depresija, anksioznost, 14/25

15 Poremećaji ţivčanog sustava manje vrlo zbunjeno stanje, neprijateljsko raspoloţenje poremećaj osobnosti, deluzije, abnormalne misli, euforija, apatija omaglica, glavobolja parastezija, hipertonija migrena, Poremećaji oka manje somnolencija, amnezija, sinkopa, ataksija oštećenje vida, ambliopija manje poremećaj oka, bol u oku Poremećaji uha i labirinta vrtoglavica Srčani poremećaji palpitacije manje tahikardija Krvoţilni poremećaji vrlo vazodilatacija Poremećaji dišnog sustava, prsišta manje epistaksa, disfonija i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava vrlo mučnina zatvor, mučnina s povraćanjem, proljev, suha usta, bol u abdomenu manje proširenje abdomena, dispepsija, nadutost, gastritis, krvarenje gingive Poremećaji jetre i ţuči manje osjetljivost jetre Poremećaji koţe i potkoţnog vrlo akne tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava manje manje 15/25 alopecija, ekhimoza, seboreja, osip, suha koţa, hiperhidroza, hirzuitizam, makulo-papularni osip, reakcije fotoosjetljivosti, poremećaj kose i dlaka artropatija, artralgija, bol u leďima, ukočenost vrata, bol u vratu mijalgija, artritis disurija

16 Poremećaji sustava i dojki reproduktivnog manje inkontinencija urina, polakiurija vrlo vaginitis Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Tablica 4. Rak dojke manje manje atrofija dojki, genitalni iscjedak, bol u dojkama, bol u zdjelici povećanje dojki, prenapunjenost dojki mlijekom, galaktoreja bol, bol u prsima, edem, periferni edem, astenija, bol na mjestu primjene, zimica, ţeď edem lica, generalizirani edem, reakcija na mjestu primjene, tvorba na mjestu primjene, preosjetljivost na mjestu primjene Organski sustav Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije manje infekcija gornjih dišnih putova Poremećaji krvi i limfnog sustava manje leukopenija Poremećaji metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji ţivčanog sustava vrlo manje vrlo vrlo povećanje apetita, nenormalno dobivanje na teţini, nenormalan gubitak teţine smanjenje apetita anoreksija promjene raspoloţenja, nervoza, nesanica, depresija poremećaj spavanja omaglica, glavobolja posturalna omaglica, parestezija, somnolencija, poremećaj pamćenja, hipoestezija, tremor Poremećaji oka konjunktivitis Poremećaji uha i labirinta gluhoća, bolest kretanja, oticanje uške Srčani poremećaji palpitacije Krvoţilni poremećaji vrlo navala vrućine 16/25

17 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava vrlo epistaksa, dispneja, povećanje sputuma, kašalj mučnina zatvor, povraćanje, proširenje abdomena, proljev, gingivitis, gastritis, bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu abdomena, stomatitis, suho povraćanje Poremećaji jetre i ţuči poremećaj funkcije jetre, Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo vrlo steatoza jetre hiperhidroza eritem, alopecija, akne, osip, ekcem artralgija, bol u leďima bol u kostima, osteoartritis, bol u vratu, mišićna slabost, mišićno-koštana ukočenost, trzanje mišića polakiurija vaginalni iscjedak, bol u prsima, metroragija, simptomi menopauze, vaginitis vrlo astenija, bol na mjestu primjene, otvrdnuće na mjestu primjene, opće pogoršanje zdravlja, osjećaj vrućine Pretrage Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije manje bol u prsima, edem, periferni edem, umor, vrućica, reakcija na mjestu primjene, svrbeţ na mjestu primjene, eritem na mjestu primjene, iritabilnost, slabost pozitivno okultno krvarenje povišenje tjelesne temperature proceduralna bol Tablica 5. S obzirom da Lupron ima više indikacija, a time i populacija pacijenata, neke od nuspojava zabiljeţenih nakon stavljanja lijeka u promet neće se odnositi na svakog bolesnika. Za većinu tih nuspojava nije utvrďen uzročno-posljedični odnos. Organski sustav Nuspojava 17/25

18 Infekcije i infestacije infekcija, infekcija mokraćnog sustava, faringitis, pneumonija Dobroćudne, zloćudne i rak koţe nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija Endokrini poremećaji gušavost, apopleksija hipofize Poremećaji metabolizma i prehrane diabetes mellitus, povećanje apetita, hipoglikemija, dehidracija, hiperlipidemija, hiperfosfatemija, hipoproteinemija Psihijatrijski poremećaji promjene raspoloţenja, nervoza, povećanje libida, nesanica, poremećaj spavanja, depresija, anksioznost, deluzija, suicidalne ideje, pokušaji suicida Poremećaji ţivčanog sustava Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Srčani poremećaji Krvoţilni poremećaji Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava Poremećaji jetre i ţuči Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene omaglica, glavobolja, parestezija, letargija, poremećaj pamćenja, poremećaj osjetila okusa, hipoestezija, sinkopa, periferna neuropatija, cerebrovaskularni incident, gubitak svijesti, prolazni ishemijski napadaj (TIA), paraliza, neuromiopatija, konvulzije zamućen vid, poremećaj oka, oštećenje vida, ambliopija, suho oko tinitus, oštećenje sluha kongestivno srčano zatajenje, aritmija, infarkt miokarda, angina pektoris, tahikardija, bradikardija limfoedem, hipertenzija, flebitis, tromboza, hipotenzija, varikozne vene trenje poplućnice, plućna fibroza, epistaksa, dispneja, hemoptiza, kašalj, pleuralni izljev, plućna infiltracija, poremećaj dišnog sustava, kongestija sinusa, plućna embolija, intersticijska plućna bolest zatvor, mučnina, povraćanje, krvarenje iz probavnog sustava, proširenje abdomena, proljev, disfagija, suha usta, duodenalni ulkus, poremećaj probavnog sustava, peptički ulkus, rektalni polip teško oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre, ţutica alopecija, ekhimoza, osip, suha koţa, reakcije fotoosjetljivosti, urtikarija, dermatitis, poremećaj rasta kose i dlaka, svrbeţ, poremećaj pigmentacije, lezije na koţi mijalgija, oticanje kostiju, artropatija, artralgija, ankilozantni spondilitis, tenosinovitis urinarna inkontinencija, polakiurija, neodgodiv nagon za mokrenjem, hematurija, spazam mokraćnog mjehura, poremećaj mokraćnog sustava, opstrukcija mokraćnog sustava osjetljivost dojki, vaginalno krvarenje, poremećaj menstruacije, bol u dojkama, metroragija bol, edem, astenija, vrućica, reakcija na mjestu primjene, upala na mjestu primjene, bol na mjestu primjene, otvrdnuće na mjestu primjene, sterilni absces na mjestu 18/25

19 Pretrage Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije primjene, hematom na mjestu primjene, zimica, noduli, ţeď, upala, fibroza zdjelice povećana razina ureje u krvi, povećana razina mokraćne kiseline u krvi, povećana razina kreatinina u krvi, povećana razina kalcija u krvi, nenormalan EKG, znakovi ishemije miokarda na EKG-u, nalazi pretraga jetrene funkcije izvan granica normale, smanjen boj trombocita, smanjena razina kalija u krvi, povećana razina leukocita, smanjena razina leukocita, produţeno protrombinsko vrijeme, produţeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, šum na srcu, povišena razina LDL-a, povećana razina triglicerida u krvi, povećana razina bilirubina u krvi prijelom kralješnice Pedijatrijska populacija Tijekom početne faze liječenja moţe se pojaviti kratkotrajno povišenje razina spolnih hormona (tzv. nalet hormona), nakon čega slijedi sniţenje razina na vrijednosti unutar pretpuberteskog raspona. Zbog ovog farmakološkog učnika mogu se pojaviti nuspojave, osobito na početku liječenja. Poremećaji imunološkog sustava: Vrlo rijetko: opće alergijske reakcije (vrućica, osip, npr. svrbeţ, anafilaktičke reakcije) Psihijatrijski poremećaji: Često: emocionalna nestabilnost Poremećaji živčanog sustava: Često: glavobolja Kao i kod ostalih lijekova ove skupine, vrlo rijetko su zabiljeţeni slučajevi apopleksije hipofize nakon prve primjene u bolesnika s adenomom hipofize. Poremećaji probavnog sustava: Često: bolovi u abdomenu / grčevi u abdomenu, mučnina/povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često: akne Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: Često: vaginalno krvarenje, točkasto krvarenje, vaginalni iscjedak Napomena: Općenito, pojavu točkastog krvarenja tijekom nastavka liječenja (nakon mogućeg krvarenja u prvom mjesecu liječenja zbog povlačenja) mora se istraţiti jer moţe biti znak poddoziranja. Supresija hipofize se potom treba odrediti uz pomoć LHRH testa. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Često: reakcija na mjestu injekcije 19/25

20 Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V Predoziranje Nema kliničkih iskustava s učincima akutnog predoziranja leuprorelinacetatom. U animalnim ispitivanjima, pri dozama oko 133 puta većima od onih preporučenih za ljude, uočeni su dispneja, smanjena aktivnost i lokalna iritacija na mjestu primjene. Bolesnike u slučaju predoziranja treba pozorno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i potporno. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija; Analozi gonadotropin-otpuštajućeg hormona (GnRH agonisti) ATK oznaka: L02A E02 Leuprorelinacetat je sintetski, nonapeptidni analog prirodnog gonadotropin oslobaďajućeg hormona (GnRH), koji djeluje snaţnije od prirodnog hormona. Leuprorelinacetat je peptid i stoga nije srodan steroidima. Pri kroničnoj primjeni inhibira proizvodnju gonadotropina, čime se potiskuje lučenje steroida iz jajnika i testisa. Nakon obustave lijeka, taj učinak nestaje. Na početku primjene leuprorelinacetata povise se razine cirkulirajućih gonadotropina, zbog čega se privremeno povise i razine spolnih steroida i u muškaraca i u ţena. S nastavkom primjene leuprorelinacetata razine gonadotropina i spolnih steroida se sniţavaju. Razine testosterona u muškaraca, koje se najprije povise kao odgovor na rano oslobaďanje luteinizacijskog hormona (LH), nakon otprilike 2-4 tjedna, snize se do vrijednosti jednakih onima nakon kastracije. U predmenopauzalnih se ţena razine estradiola unutar mjesec dana od početka liječenja snize do vrijednosti jednakih onima u postmenopauzi. Lijek se nakon subkutane ili intramuskularne primjene dobro apsorbira, veţe se na receptore luteinizirajućeg oslobaďajućeg hormona (LHRH) i brzo se razgraďuje. Pri navedenim načinima primjene, početna visoka razina leuprorelina u plazmi postiţe se unutar 3 sata, nakon sati snizi se do odrţavajućih vrijednosti od 0,3 do 0,8 ng/ml i potom se nastavlja sporo sniţavati. Učinkovite razine odrţavaju se dana nakon jednokratne doze. Leuprorelinacetat nije učinkovit ako se uzme peroralno. Provedeno je randomizirano, otvoreno, komparativno, multicentrično ispitivanje učinkovitosti i sigurnosti doza od 3,75 mg i 11,25 mg leuprorelina u depou. Uključeno je 48 % bolesnika s lokalno uznapredovalom (T3N0M0) i 52 % bolesnika s metastatskom bolešću. Nakon mjesec dana srednja razina testosterona u serumu snizila se ispod praga pri kemijskoj kastraciji (0,5 ng/ml) i nastavila se dalje sniţavati te se stabilizirala pri vrijednosti niţoj od praga pri 20/25

21 kastraciji. Sniţenje razine serumskog testosterona bilo je u obje skupine praćeno i sniţenjem razine serumskog PSA. Dugoročna učinkovitost i sigurnost leuprorelina ispitana je u otvorenom, prospektivnom kliničkom ispitivanju s 205 ispitanika koji su primali 3,75 mg leuprorelina jedanput na mjesec za liječenje raka prostate. Razine testosterona odrţavale su se ispod praga pri kastraciji tijekom 63 mjeseca praćenja. Medijan vremena preţivljenja iznosio je 42,5 mjeseci u ispitanika koji su primali leuprorelin kao monoterapiju, a 30,9 mjeseci u onih koji su primali leuprorelin u kombinaciji s antiandrogenima (ta je razlika bila posljedica razlika izmeďu dviju skupina na početku ispitivanja). Meta-analiza koja je obuhvatila prvenstveno bolesnike s metastatskom bolešću pokazala je da nije bilo statistički značajne razlike u preţivljenju izmeďu bolesnika liječenih LHRH analozima i onih liječenih orhidektomijom. Drugo je randomizirano, otvoreno, multicentrično, komparativno ispitivanje pokazalo da je leuprorelin u kombinaciji s flutamidom značajno produţio razdoblje bez bolesti i preţivljenje, kada se davao kao adjuvantno liječenje uz radioterapiju u 88 bolesnika s visokorizičnim, lokaliziranim (T1-T2 i PSA najmanje 10 ng/ml ili Gleasonov skor najmanje 7) ili lokalno uznapredovalim (T3-T4) rakom prostate. Optimalno trajanje dopunske terapije nije utvrďeno. U tom ispitivanju provedenom u SAD-u davala se veća doza leuprorelina (7,5 mg na mjesec), što je terapijski ekvivalentno dozi u kojoj je lijek registriran u Europi. Primjena LHRH agonista moţe se razmotriti i u odabranih bolesnika s visokim rizikom od progresije bolesti nakon prostatektomije. Nema podataka o razdoblju bez bolesti ni o preţivljenju pri primjeni leuprorelina u tih bolesnika. Pedijatrijska populacija Dolazi do reverzibilne supresije otpuštanja gonadotropina iz hipofize iz čega proizlazi smanjenje razina estradiola (E2) ili testosterona na pretpubertetski raspon vrijednosti. Početna stimulacija gonada (spolni hormoni mogu buknuti ) moţe dovesti do vaginalnog krvarenja u djevojčica koje su postmenarhne na početku liječenja. Krvarenje zbog povlačenja moţe se pojaviti na početku liječenja. Krvarenje obično prestaje s nastavkom liječenja. Mogu se pojaviti sljedeći terapijski učinci: - Supresija bazalnih i stimuliranih razina gonadotropina do pretpubertetskih razina; - Supresija prijevremeno povišenih razina spolnih hormona na pretpubertetske razine i zaustavljanje preuranjene mjesečnice; - Zaustavljanje/involucija somatskog pubertetskog razvoja (Tannerova sklala); - Poboljšanje/normalizacija odnosa kronološke dobi i zrelosti kostiju; - Sprječavanje progresivnog dozrijevanja kostiju; - Smanjenje i normalizacija brzine rasta; - Povećanje krajnje visine. Ishod liječenja je supresija patološke, preuranjene aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-gonade, u skladu s pretpubertetskom dobi. U dugotrajnom kliničkom ispitivanju u djece liječene leuprorelinom u dozama do 15 mg mjesečno tijekom >4 godine, nakon prekida liječenja zabiljeţena je ponovna progresija puberteta. 21/25

22 Praćenje 20 ispitanica do odrasle dobi pokazalo je normalne menstrualne cikluse u njih 80% te 12 trudnoća u 7 od 20 ispitanica, uključujući i višestruke trudnoće u njih Farmakokinetička svojstva Nakon subkutane primjene, bioraspoloţivost leuprorelinacetata je usporediva s intramuskularnom primjenom. Procijenjena apsolutna bioraspoloţivost nakon doze od 7,5 mg je 90%. U bolesnika s rakom prostate, koncentracije leuprorelinacetata u plazmi bile su 0,7 ng/ml i 1,0 ng/ml jedan mjesec nakon 3,75 mg i 7,5 mg subkutanih i intramuskularnih pojedinačnih doza. Nije postojao dokaz nakupljanja lijeka. U ispitivanju provedenom u kastriranih muškaraca, koncentracija leuprorelina u plazmi odrţavala se više od jednog mjeseca nakon intramuskularne injekcije s postupnim otpuštanjem lijeka (7,5 mg). Koncentracije leuprorelinacetata u serumu izmjerene su nakon 12 tjedana od primjene 3,75 mg doze kod 11 bolesnica koje su bile u stanju prije menopauze i imale su rak dojke. Nakon četiri tjedna, koncentracija je bila preko 0,1 ng/ml, i ostala je stabilnom tijekom 8 i 12 tjedana nakon ponavljanja injekcije. Nije postojao dokaz nakupljanja lijeka. Od 3,25 mg doze leuprorelinacetata primjenjenog na troje pacijenata, manje od 5% bilo je izlučeno u urinu kao leuprorelinacetat i metabolit i tijekom razdoblja od 27 dana. Farmakokinetika leuprorelinacetata nije proučena na pacijentima s hepatičkom ili renalnom insuficijencijom. Pedijatrijska populacija Slika 1 prikazuje kretanje razine leuprorelina u serumu djece tijekom prvih 6 mjeseci liječenja nakon supkutane primjene tromjesečnog depoa leuprorelinacetata (dvije injekcije). Od primjene prve injekcije razine leauprorelina u serumu rastu, a vršne koncentracije u serumu postignute su u 4. mjesecu (294,79 pg/ml ±105,42) te se malo smanjuju do 6. mjeseca (229,02 pg/ml 103,33). 22/25

23 Slika 1: Razine leuprorelina u serumu tijekom prvih 6 mjeseci liječenja nakon supkutane primjene tromjesečnog depoa leuprorelinacetata (dvije s.c. injekcije) (n=42-43) Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanja u ţivotinja pokazala su da leuprorelinacetat ima visok faktor sigurnosti pri akutnoj primjeni. Pri višekratnoj primjeni nisu uočene veće toksikološke poteškoće. Premda je u nekih ţivotinjskih vrsta pri ispitivanjima kronične toksičnosti uočen razvoj adenoma hipofize pri primjeni velikih doza, u dugoročnim kliničkim ispitivanjima to nije zamijećeno. U studiji provedenoj na zečevima, leuprorelinacetat se primjenio šestog dana trudnoće u dozi od 0,00024, 0,0024 i 0,024 mg/kg (1/600 1/6 humane doze) te je prouzrokovao povećanu pojavu teških fetalnih malformacija koje su bile ovisne o dozi. U poredbenoj studiji sa štakorima, nije postojala pojava malformacija fetusa. Učinci na fetalni mortalitet su logična posljedica promjene razina hormona uzrokovane lijekom. Stoga se mogu pojaviti spontani pobačaji ako se lijek koristi tijekom trudnoće. Lupron moţe smanjiti plodnost muškaraca i ţena. Primjena leuprorelinacetata na muţjacima i ţenkama štakora u dozi od 0,024, 0,24 i 2,4 mg/kg jednom mjesečno u razdoblju od 3 mjeseca (1/300 procijenjene mjesečne ljudske doze) uzrokovala je atrofiju reproduktivnih organa i supresiju reproduktivne funkcije. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Prašak za injekciju: poli (laktatna kiselina) (PLA), manitol, 23/25

24 Otapalo: karmelozanatrij, manitol, polisorbat 80, acetatna kiselina, ledena, voda za injekcije Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima Rok valjanosti 3 godine. Nakon rekonstitucije, dokazana je fizikalno-kemijska stabilnost lijeka tijekom 24 sata na temperaturi 25ºC. S mikrobiološkog stajališta, pripremljena suspenzija se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja do uporabe i uvjete čuvanja odgovoran je korisnik Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25ºC. Čuvati u originalnom pakiranju, zaštićeno od svjetlosti. Ne zamrzavati. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu Vrsta i sadrţaj spremnika Pakiranje sadrţi: Jednu štrcaljku s dvije komore (staklena, Ph. Eur tip I) i iglu 23G. Čep je napravljen od silikonske klorbutilne gume, klip je izraďen od propilena. Vrh klipa je opremljen s čepom od etilen-vinil acetata ili polivinil alkohola koji resorbira vodu. Jedna vlaţna maramica za dezinfekciju natopljena 70%-tnim izopropilnim alkoholom Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Lupron (leuprorelinacetat za depo suspenziju) sadrţi jednu štrcaljku s 2 komore i iglu. Jedna komora sadrţi 11,25 mg leuprorelinacetata u obliku praška, a druga komora sadrţi 1 ml otapala. Suspenzija za injekcije pripravlja se drţanjem štrcaljke u uspravnom poloţaju. Prašak i otapalo se trebaju polako i paţljivo miješati tako da se lijek ravnomjerno suspendira. Postoji izbočina sa strane štrcaljke koja olakšava suspendiranje. Pripremljeni lijek treba odmah primijeniti. Pripremljeni lijek je bijela suspenzija čijim stajanjem nastaje bijeli talog koji se mućkanjem odmah resuspendira. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 24/25