Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 161 O P [ T I P R E G L E D I Transplantacija bubrega ju~e, danas i sutra Josip Butorajac, Rajko Hrva~evi}, Qiqana Igwatovi}, Neven Vavi}, Zoran Pauni} Vojnomedicinska akademija, Klinika za nefrologiju, Beograd K lj u ~ n e r e ~ i : transplantacija bubrega; graft, odbacivanje; imunosupresija; hirurgija, urolo{ka, procedure; graft, pre`ivljavanje; ciklosporini; prognoza. K e y w o r d s : kidney transplantation; graft rejection; immunosuppression; urologic surgical procedures; graft survival; cyclosporins; prognosis. Uvod Bolesnici sa terminalnom renalnom insuficijencijom, od pre 50 godina, imaju tri mogu}nosti le- ~ewa, a to su hemodijaliza, peritoneumska dijaliza i transplantacija bubrega. Prognoza kod terminalne bubre`ne insuficijencije bitno se promenila posle 1960. kada je Scribner zapo~eo prvi program redovne hemodijalize hroni~nih bolesnika. Iako se takvim le- ~ewem posti`u dobri rezultati u pogledu rehabilitacije i produ`ewa `ivota, uspe{na transplantacija je boqe re{ewe. Ve{ta~ki bubreg je samo gruba imitacija pravog organa i svih wegovih brojnih funkcija. Preporuka bolesnicima da im se izvr{i transplantacija zasniva se na malom riziku i velikoj dobiti u pore ewu sa dijalizom, kao i na povoqnom finansijskom efektu za dru{tvenu zajednicu. Istorijat Prvi poznati klini~ki poku{aji transplantacije bubrega su bili izme u 1906. i 1925. godine u eksperimentima na `ivotiwama (1). U Kijevu 1936. Voronoj je uradio transplantaciju bubrega sa kadavera, koja nije uspela (1, 2). Prvo presa ivawe bubrega je uradio Scola 1951. spajaju}i arteriju bubrega davaoca sa arterijom slezine primaoca (3). Iste godine je u Parizu i Strazburgu ura ena serija transplantacija bubrega sa kadavera (1 4). Prva uspe{na `iva transplantacija bubrega obavqena je 1954. u Bostonu izme u jednojaj~anih blizanaca, a prva uspe{na transplantacija bubrega sa kadavera 1962. (1, 3 5). Slede}e godine obavqeno je vi{e presa ivawa bubrega u Bostonu i Parizu, koji su nagovestili po~etak novog poglavqa u medicini. U SFRJ je izvr{ena prva transplantacija bubrega od `ivog davaoca u Rijeci 1971. a u Beogradu 1975. U VMA prva transplantacija bubrega sa `ivog davaoca ura ena je 30.01.1996. godine, a sa kadavera 24.10.1998. godine. Preciklosporinska era Period od po~etka transplantacije bubrega, pedesetih pa do kraja sedamdesetih godina, izdvaja se kao period pre uvo ewa ciklosporina u klini~ku praksu. Ovaj period karakteri{e nedovoqno poznavawe imunolo{kih zbivawa, primena neselektivne imunosupresivne terapije, nedovoqna za{tita alografta i nesavr{ena hirur{ka tehnika. Sve do kraja II svetskog rata 1944. smatralo se da odbacivawe nastaje kao rezultat tehni~ke gre{ke tokom operacije. Od 1944. na ovom problemu se intenzivno radilo i dokazalo da je odbacivawe transplantata imunolo{ki doga aj (1 3, 5 9). Ova ~iwenica je bila od ogromnog zna~aja za daqi razvoj transplantacije bubrega. Butorajac J, et al. Vojnosanit Pregl 2002; 59(2): 161Þ167.
Strana 162 VOJNOSANITETSKI PREGLED Broj 2 Budu}i napredak transplantacije je zahtevao efikasnu imunosupresiju i savladavawe biolo{ke barijere. Pioniri transplantacije bubrega su u po~etku koristili ozra~ivawe tela kao imunosupresivno sredstvo. Veoma ograni~en uspeh imunosupresije ozra- ~ivawem tela kod transplantacije zamewen je mijelotoksi~nim lekovima, metotreksatom, ciklofosfamidom, 6-merkaptopurinom i wegovim analogom azatioprinom 1960. (1 5, 10, 11). Kqu~na uloga kortikosteroida zapa`ena je rane 1962. godine (1, 2, 5, 9 12). Vrlo brzo posle toga primena kortikosteroida sa azatioprinom prevazi{la je sva o~ekivawa i dovela do revolucije u klini~koj transplantologiji. Ova kombinacija lekova je uvedena u klini~ku praksu 1964. kao prvi imunosupresijski protokol (1, 2, 5, 9). Tokom 1961. i narednih godina do{lo je do pojave tre}eg imunosupresiva antilimfocitnog seruma koji je u klini~ku praksu uveden 1966. godine (1 3, 9, 10). Primena ovih lekova znatno je doprinela uspehu i daqem razvoju transplantacije bubrega. Pored napretka u imunosupresiji, postojala je potreba za ispitivawem tkivne podudarnosti na osnovu koje bi procedura bila pouzdanija. Tokom 1964. i narednih godina ustanovqen je glavni kompleks histokompatibilnosti. Pokazano je da su najva`niji tkivni antigeni istovetni sa antigenima koji se serolo{kim metodama otkrivaju na leukocitima. Ovaj sistem je u medicini poznat kao humani leukocitni antigeni (HLA) sistem, koji je uveden u klini~ku praksu 1970. (1 3, 13 16). Ova ~iwenica je imala ogromnu korist, jer se podudarnost izme u organa koji se presa uje i primaoca mo`e unapred odrediti. Pored toga, obja{wena je etiolo{ka uloga antidonor limfocitotoksi~nih antitela u hiperakutnom odbacivawu grafta. Istovremeno sa ovim pronalascima 1963. god. ukazala se potreba za istra`ivawem preparacije i o~uvawe organa. Kada je Voronoj izvr{io prvu transplantaciju bubrega sa kadavera 1936, kadaver donor je bio mrtav {est sati pre presa ivawa bubrega. Bubreg nije bio za{ti}en od tople ishemije sve do 1962. (1, 2). Hipotermija u za{titi humanog renalnog alografta bila je prvi put primewena opasnom metodom potapawa `ivih donora u ledenu kadu. Totalna telesna hipotermija ubrzo je zamewena intravaskularnom infuzijom hladne te~nosti u renalnu arteriju posle nefrektomije. Uvo ewe ove metode u klini~ku praksu za`ivelo je 1967. godine (1, 2, 17). Posle ovih otkri}a Geoffrey Collins je razvio tehniku skladi{tewa organa pomo}u hladne perfuzije poboq{anim elektrolitskim rastvorom (1). Ove tehnike ~uvawa organa su bile revolucionarne i doprinele su upotrebi organa od kadavera {irom sveta. Sa napretkom imunosupresivne terapije, testirawa tkiva i o~uvawa organa napredovala je i usavr{avala se hirur{ka tehnika. Prve transplantacije bubrega su bile autopne, odnosno lumbalne lokalizacije, a vr{ena je anastomoza arterije i vene grafta sa batrqkom arterije i vene primaoca nakon nefrektomije (1 3). Iskustva ste~ena odbacivawem grafta, potrebom wegovog hitnog uklawawa, a naro~ito biopsije navele su na tzv. heterotopnu lokalizaciju. Novo mesto transplantacije bubrega je desna i leva ilija~na jama sa anastomozom renalne arterije na hipogastri~nu arteriju, a renalne vene na ilija~nu venu (2, 3, 8, 18). Ova genijalna zamisao omogu}ila je sigurnu hirur{ku tehniku i doprinela uspehu transplantacije. I urolo{ka tehnika, anastomoze uretera, pretrpela je promene. Ranije ~esto kori{}ena uretero-ureteralna anastomoza zamewena je ureterocistoneostomijom, koja ima mawe komplikacija i koja je prihva}ena u svim transplantacionim centrima u svetu. Posebna pa`wa je bila posve}ena o~uvawu vaskularizacije pijelona i uretera i na taj na~in spre~ena mogu- }a nekroza i infekcija uretera (2, 8, 9, 18 20). I pored poboq{ane imunosupresivne terapije i glavnih postupaka transplantacije organa, brojni izve{taji iz ovog perioda pokazali su visok procenat akutnog i hroni~nog odbacivawa, visok procenat hirur{kih komplikacija infekcija i smrtnosti. Prema svetskim statistikama dve godine posle transplatacije bubrega od `ivog davaoca 60% graftova je bilo funkcionalno a kod transplantacije sa kadavera 30%. Jednogodi{we pre`ivqavawe transplantata sa kadavera se prema izve{taju kretalo 56% do 62%, a petogodi{we od 30% do 62%. Jednogodi{we pre`ivqavawe bolesnika iznosilo je izme u 75% i 87%. Kada je u pitawu transplantacija od `ivog davaoca jednogodi{we pre`ivqavawe grafta se kretalo od 72 do 80%, a petogodi{we od 52 do 65%. Jednogodi{we pre- `ivqavawe bolesnika od 84 do 96% (21 29). Od neimunolo{kih komplikacija u visokom procentu su bile zastupqene infekcija i hirur{ke komplikacije. Prema izve{taju na XIX kongresu Evropskog udru- `ewa za dijalizu i transplantaciju smrtnost od oportunisti~kih infekcija iznosila je 50% u periodu od pet godina nakon transplantacije. Od bakterijskih infekcija naj~e{}e su urinarne infekcije (od 60 do 90%) prvih nedeqa posle transplantacije. Sepsa je bila zastupqena u veoma visokom procentu sa morbiditetom od 35% i mortalitetom od 35 do 90% (2, 9, 25, 30 34). Nisu retke bile ni hirur{ke komplikacije. Naj- ~e{}a tehni~ka postoperativna komplikacija je urolo{ka koja se, ~esto, zavr{avala gubitkom grafta i smr}u primaoca. Gubitak grafta iznosio je preko 12%. Wihova incidencija je iznosila 5%, a mortalitet 13% a rane komplikacije su se de{avale u vi{e od 30% slu~ajeva sa mortalitetom do 68% (2, 9, 19, 29, 35).
Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 163 Transplantacija bubrega kod visoko rizi~nih bolesnika, kao {to su insulinzavisni dijabeti~ari zavr{avala se kod vi{e od 50% bolesnika letalno. U po~etnom periodu transplantacije se smatralo da je davawe transfuzije krvi pre i za vreme operacije velika opasnost za graft i wegovo pre`ivqavawe. Kasnije se uvidelo da je boqe pre`ivqavawe grafta kod onih koji su preoperativno primali transfuzije krvi, iz ~ega je kasnije, proiza{la primena transfuzije krvi od istog donora, nazvana donor specifi~na transfuzija. Sli~no se de{avalo i sa HBs antigenemijom vladalo je mi{qewe da se ove osobe ne podvrgavaju transplantaciji. Kasnije, nakon zapa`awa o povoqnom uticaju HbsAg na ishod transplantacije bubrega, pre{lo se na slobodnu transplantaciju kod ovih bolesnika (2). Od 1975. do po~etka transplantacije bubrega u VMA 1996. iz na{eg Odeqewa za dijalizu kod 23 bolesnika su izvr{ene transplantacije u drugim transplantacionim centrima: u Beogradu 10, Moskvi 4, Rijeci 2, Lionu 2, Be~u 2 i po jedan u Sarajevu, Bombaju i [tokholmu. Smrtnost je iznosila 26,0%. U neposrednom postoperativnom periodu 3 bolesnika su umrla od sepse, jedna bolesnica od hirur{kog krvarewa, jedan bolesnik posle godinu dana od novonastalog dijabetesa i komplikacija, a jedna bolesnica od tumora mozga. Akutno i hiperakutno odbacivawe imala su 4 bolesnika (17,3%) sa hitnom transplantektomijom. Hroni~no odbacivawe imalo je 9 bolesnika (39%) od toga 6 je vra}eno na dijalizu (26,0%) 4 do 5 godina posle transplantacije. Ciklosporinska era U narednom periodu klini~ka transplantacija se razvila pronalaskom i upotrebom novih imunosupresijskih lekova, novom tehnologijom tipizacije tkiva i kontrolom infekcije. Tragawe za efikasnim, selektivnim i mawe toksi~nim lekovima dovelo je u posledwe dve decenije do pronalaska vi{e novih lekova. Borel i saradnici su 1972. god. prvi opisali mo}no imunosupresivno dejstvo ciklosporina. Uvo ewem ciklosporina u klini~ku upotrebu 1978. god. do- {lo je do dramati~nog poboq{awa pre`ivqavawa bolesnika i grafta u odnosu na konvencionalnu terapiju, ~ime su se otvorila vrata budu}em razvoju transplantacije jetre, srca i drugih organa (1, 2, 5, 23, 24, 36). Period od po~etka primene ciklosporina u literaturi je poznat kao ciklosporinska era. Napredak u imunosupresiji i pripremi bolesnika doveli su do poboq{awa pre`ivqavawa grafta i bolesnika. Kao rezultat toga kriterijumi za transplantaciju bubrega kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom su pro{ireni. Broj apsolutnih kontraindikacija je smawen. Sve je vi{e starijih bolesnika i dijabeti~ara, kao i bolesnika sa kongenitalnim i hereditarnim poreme}ajima kojima je presa en bubreg. Ciklosporin je zna~ajno smawio incidenciju akutnog i hroni~nog odbacivawa i poboq{ao pre`ivqavawe primalaca i grafta. Prema mnogim izve{tajima jednogodi{we pre`ivqavawe grafta se kre}e izme u 80 i 90%, a primaoca 100%. Kod visoko rizi~ne grupe jednogodi{we pre`ivqavawe primalaca je preko 75%. Desetogodi{we pre`ivqavawe primalaca je 89%, grafta 56% u odnosu na konvencionalnu terapiju gde je 83% i 35% (37 50). Pored ve} poznatih antilimfocitnih antitela (ALS, ALG, ATG) iz kojih se danas koristi izdvojena gamaglobulinska frakcija, koja imaju sna`an limfocitotoksi~an efekat, poseban napredak predstavqaju humanizovana monoklonska antitela, dobijena genetskim in`eweringom. Od 1980. u klini~koj upotrebi je OKT3 monoklonsko antitelo anti CD3, anti CD4 i anti CD8, a krajem devedesetih daklizumab i baziliksimab nova monoklonska antitela protiv IL 2R. Daklizumab i baziliksimab smawili su akutno odbacivawe za 40% (1, 2, 5, 36, 39, 51, 52). Posledwih nekoliko godina primewuju se novi imunosupresijski lekovi takrolimus (FK 506) odobren za klini~ku upotrebu 1994, mikofenolat mofetil odobren 1995. i sirolimus (rapamcin) koji su doprineli ne samo poboq{awu jednogodi{weg pre`ivqavawa grafta i primaoca ve} su omogu}ila i individualizovawe imunosupresivne terapije u pogledu wene ja~ine i toksi~nosti. U novije vreme primewuju se anti T }elijski agensi mizoribin, brekvinar, leflunomid i dr. Primena ovih lekova smawila je incidenciju akutnog odbacivawa za 40 do 60% i poboq{ala jednogodi{we pre`ivqavawe grafta na 96% i primalaca na 100% (53 65). Na{i rezultati Prva transplantacija bubrega u VMA je ura ena 30.01.1996. godine. Do sada je ura eno ukupno 70 transplantacija bubrega, 60 od `ivog i 10 od kadaverskog davaoca. Kod jednog bolesnika je ura ena transplantacija od `ivog nesrodnog davoca (supruge bolesnika), a kod 6 bolesnika ura ena je predijalizna transplantacija bubrega. Pre`ivqavawe bolesnika je bilo 100%, a jednogodi{we pre`ivqavawe grafta je registrovano kod 63 bolesnika (90% bolesnika). Glavni razlog gubitka grafta u prvoj posttransplantacijskoj godini su bile vaskularne komplikacije (tromboza renalne arterije), a kod jednog bolesnika graft je izgubqen zbog rekurentnog membranoproliferativnog glomerulonefritisa. Savremena terapija, hirur{ka tehnika i priprema bolesnika omogu}ile su da se kriterijumi za transplantaciju bubrega pro{ire. Kandidati za transplantaciju bubrega sve vi{e su stariji bolesnici i
Strana 164 VOJNOSANITETSKI PREGLED Broj 2 bolesnici sa prisustvom vi{e kompleksnih medicinskih problema. Stvorili su se uslovi za kombinovanu transplantaciju organa (bubreg pankreas, bubreg jetra), mogu}nost `ive nesrodne i predijalizne transplantacije. Perspektiva transplantacije I pored velikog napretka transplantacije bubrega u proteklom periodu postoje mnoga, jo{ uvek, nere{ena pitawa. Posebna pa`wa }e biti usmerena na boqu kontrolu akutnog odbacivawa kao faktora rizika za hroni~no odbacivawe koje je danas uzrok gubitka grafta kod oko 25% bolesnika. Dugotrajna primena imunosupresijskih lekova dovodi do brojnih komplikacija kao {to su kardiovaskularne bolesti, infekcije, {e}erna bolest, maligne bolesti i dr. Vaqa o~ekivati da }e se u bliskoj budu}nosti pojaviti novi imunosupresivni lekovi koji }e biti selektivniji i mawe toksi~ni, {to }e omogu}iti individualizaciju imunosupresivne terapije ne samo u pogledu potrebnog stepena imunosupresije ve} i u pogledu toksi~nog profila ovih lekova (34, 68, 69). Ipak, najboqe re{ewe bi bilo uvo ewe indukcije tolerancije u klini~ku praksu, {to bi omogu}ilo prekid imunosupresivne terapije posle transplantacije. Istra`ivawa na ovom poqu su intezivna i ve} postoje vrlo afirmativna inicijalna klini~ka iskustva (32). Problem nedostatka organa za transplantaciju poku{ava se re{iti wihovim uzimawem od `ivotiwa, tzv. ksenotransplantacijom. Intenzivno se radi na genskoj modifikaciji i upotrebi organa od tzv. transgenih `ivotiwa. I pored toga klini~ka ksenotransplantacija kao alternativni izvor organa danas nije realna opcija. Mo`da je izvodqiva u nekoj bliskoj budu}nosti, ali sve zavisi od napretka imunologije, razvoja novih farmakolo{kih i biolo{kih preparata. U svakom slu~aju za izvo ewe ove vrste transplantacije jo{ uvek postoje brojne imunolo{ke, mikrobiolo{ke i eti~ke barijere. Pored toga istra`ivawa su usmerena i na klonirawe organa (70 76). Glavna barijera ovom pravcu istra`ivawa je eti~ke prirode. Na pitawe kojim putem }e po}i klini~ka trasplantacija organa, pre trideset godina Brendel je odgovorio da }e transplantacija bubrega postati rutinska terapijska mera (3). Danas mo`emo da ka`emo da se predvi awe Brendela obistinilo. Kojim putem }e transplantacija daqe da se razvija i {ta se o~ekuje u budu}nosti? Na pitawe jednog od autora ovog izve{taja na XVII svetskom kongresu za transplantaciju organa u Montrealu 1998. godine, upu}eno jednom od pionira transplantacije organa, kakva je wegova vizija transplantacije za 50 godina, odgovor je bio vrlo kratak klonirawe. LITERATURA 1. Starzl T, Demetris A. History of renal transplantation. In: Shapiro R, Simmons R, Starzl T, editor. Renal transplantation. Stamford: Appleton and Lange; 1997. p. 25 42. 2. Bo{kovi} S. Transplantacija bubrega. 1st ed. Sarajevo: "Svjetlost"; 1985. 3. Brendel W. Uspesi u presa ivanju organa. Das Medizinische Prizma. Sohn-Ingelheim am Rhein: C.H. Boehringer; Beograd: Stru~na slu`ba za Jugoslaviju; 1970. 4. Murray JE. Reminiscences for the "50-year retrospective" of transplantation. Transplant Proc 1999; 31: 34. 5. Turka L. Historical overview. In: Douglas J, Norman MD, Wadi N, Suki MD, editors. Primer on transplantation. Thorofare: American Society of Transplant Physicians; 1988. p. 83. 6. Brent LB. Reminiscences. Transplant Proc 1999; 31: : 18 9. 7. Morris P. Transplant immunology. In: Davison A, Cameron S, Grunfield J, Kerr D, Ritz E, Winearls C, editors. Oxford textbook of clinical nephrology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1998; p. 2123 5. 8. Calne R. A half-century retrospective of transplantation as viewed by the protagonists: my own reminnescences. Transplant Proc 1999; 31: 20 1. 9. Taub RN, Schanzer H, Bramis J. Induction of specific immunological tolerance to histocompatibile renal and skin allografts after donor strain spleen implantation. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1976; 12: 423 8. 10. Najarian J, Howard R, Foker J, Simmons L. Renal transplantation: criteria for selection and evaluation of patients and immunological aspects of transplantation. In: Brenner B, Floyd R, editors. The Kidney Vol. II. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1976. p. 1745 95. 11. Leithner C, Sinzinger H, Wagner O, Feigel W, Pinggera W, Wolf A, et al. Corticosteroids and Proliferation of Smooth Muscle Cells in Arteries of Renal Transplants. In: Moorhead JF, Baillod RA, Mion C, editors. Dialysis Transplantation Nephrology. Proceedings of the Twelfth Congress of the European Dialysis and Transplant Assotiation; 1975 December 15 19; Copenhagen. London: Pitman Medical; 1976. p. 429 33. 12. Fran~i{kovi} V, Vlahovi} [, Zec J, Orli} P, Peterkovi} V. Transplantacija bubrega-prikaz jednog slu~aja. Lije~ Vjesn 1971; 93: 849 57. 13. Katznelson S, Terasaki P, Danovitch G. Histocompatibility Testing, Crossmatching and Allocation of Cadaveric Kidney Transplantations. In: Danovitch G,
Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 165 editor. Handbook of Kidney Transplantation. Boston: Little, Brown and Company 1996; 32 54. 14. Vujaklija-Stipanovi} K, Mali}-Gla`ar \. Uticaj HLA-A i B antigena na pre`ivljavanje transplantata. In: Fran~i{kovi} V, editor. Zbornik radova. 1. Kongres i 3. Skup{tina Jugoslovenske zajednice za dijalizu i transplantaciju 1978 Oktobar 25 27; Opatija. Rijeka: Tisak; 1980. p. 309 15. 15. Dausset J. The HLA adventure. Transplant Proc 1999; 31: 22 4. 16. Marvin G. Basic Immunogenetics. In: Douglas JN, Wadi NS, editors. Primer on Transplantation. Thorofare: American Society of Transplant Physicians. 1998. p. 7: 51 9. 17. Better O. Tubular dysfunction following kidney transplantation. Nephron 1980; 25: 209 13. 18. Belzer F, Salvatierra O. Renal Transplantation: Organ Procurment, Preservation and Surgical Management. In: Brenner B, Floyd R, Jr, editors. The Kidney. Vol. II. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1976. p. 1796 818. 19. Rosenthal T. The transplant operation and its surgical complicatons. In: Danovitch G, editor. Handbook of Kidney Transplantation. 2nd ed. Boston: Little, Brown and Company; 1996. p. 123 37. 20. Fran~i{kovi} V. Transplantacija bubrega. In: Danilovi} V, editor. Zbornik radova. II Seminar iz Nefrologije; Dokumenta; 1973 Jun 4 9 Beograd. Beograd: Galenika; 1974. p. 519 23. 21. Eggers PW. Effect of transplantation on the Medicare end-stage renal disease program. N Engl J Med 1988; 318: 223 9. 22. First MR. Renal allograft survival after 1 an 10 years: comparison between pre-cyclosporin and cyclosporin data. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 90 7. 23. Gordon R, Starzl T, Hakola T, Taylor R, Schroter G, Rosenthal T, at al. Long-term results of cyclosporinesteroid therapy in 131 non-matched cadaveric renal transplants. Clin Transplant 1987; 1: 44 8. 24. Land W. Cyclosporine in cadaveric renal transplantation: five-year follow-up results of the european Multicentre Trial. Transplant Proc 1988; 20 (suppl 3): : 73 7. 25. Geerlings W, Tufveson G, Ehrich H, Jones E, Landais P, Loirat G, at al. Report on management of renal failure in Europe, XXIII. Nephrol Dial Transplant 1994; 1: : 6 25. 26. Opelz G. Comparison of immunosuppressive protocols in renal transplantation: a multicenter view. Transplant Proc 1988; 6 (suppl. 8): 31 6. 27. Orli} P, Dimec D, Fu~kar @, Uravi} M, Mati}-Gla`ar \, ^ohar F, et al. Transplantacija bubrega u kirur{koj klinici Rijeka-sada{nje stanje i perspektive. Lije~ Vijesn 1987; 109: 453 7. 28. Orli} P, Uravi} M, Vel~i} G, Dimec D, Gudovi} A, Fu~kar @, et al. Rezultati transplantacije bubrega od kadavera. In: Fran~i{kovi} V, editor. Zbornik radova. 1 Kongres i 3 Skup{tina Jugoslovenske zajednice za dijalizu i transplantaciju; 1978 Oktobar 25 27; Opatija. Rijeka: Tisak 1980. p. 321 5. 29. Orli} P, Vel~i} G, Uravi} M, Dimec D, Vukas D, Zeli} M, et al. Analiza rezultata 107 transplantacija bubrega sa `ivog davaoca. In: Fran~i{kovi} V, editor. Zbornik radova. 1. Kongres i 3. Skup{tina Jugoslovenske zajednice za dijalizu i transplantaciju; 1978 Oktobar 25 27; Opatija. Rijeka: Tisak; 1980. p. 327 34. 30. Rubin R. Infections Diseases in transplantation (preand post-transplantation). In: Norman DJ, Suki WN, editors. Thorofare: American Society of Transplant Physicians; 1998. p. 141 51. 31. Kubak B, Holt C. Infections Complications of Kidney Transplantation and their Management. In: Danovitch G, editor. Handbook of Kidney Transplantation, 2nd ed. Boston: Little, Brown and Company; 1996. p. 187 213. 32. Vukas D, Vukeli} \. Urinarne infekcije posle transplantacije bubrega. In: Fran~i{kovi} V, editor. Zbornik radova. 1. Kongres i 3. Skup{tina Jugoslovenske zajednice za dijalizu i transplantaciju; 1978 Oktobar 25 27; Opatija. Rijeka: Tisak; 1980. p. 381 5. 33. Kusne S, Maner R. Infectious Complications. In: Shapiro R, Simmons R, Starzl T, editors. Renal transplantation. Stanford: Appleton and Lange; 1997: : 315 32. 34. Briggs D, Junor B. Long-term results and complications. In: Davoson A, Cameron S, Grunfeld J, Kerr D, Ritz E, Winearls C, editors. Oxford textbook of Clinical Nephrology. New York: Oxford University Press; 1998. p. 2177 204. 35. Naraghi R, Jordon M. Surgical Complications. In: Shapiro R, Simmons R, Starzl T, editors. Renal Transplantation. Stamford: Appleton and Lange; 1997. p. 269 97. 36. Dra{kovi}-Pavlovi} B. Savremeni protokoli imunosupresivne terapije u transplantaciji organa tkiva i }elija. In: Apostolski S, Smeunovi} S, [u{i} V, Avramovi} D, Bila S, Bo`i} M, et al, editors Stremljenja i novine u medicini, knjiga sa`etaka XXVIII simpozijuma Medicinskog fakulteta u Beogradu. 1999 Decembar 6 10; Beograd. Beograd: Medicinski fakultet u Beogradu; 1999. p. 164 5. 37. Fung J. Conventional Immunosuppressive agents. In: Shapiro R, Simmons R, Starzl T, editors. Renal Transplantation. Stamford; Appleton and Lange; 1997. p. 183 94. 38. Cairns H, Neild G. Cyclosporine nephrotoxisity. In: Davison A, Cameron S, Grinfeld J, Kerr D, Ritz E, Winearl S, et al, editors. Oxfrod textbook of Clinical Nephrology. New York: Oxford University Press; 1998. p. 2205 115.
Strana 166 VOJNOSANITETSKI PREGLED Broj 2 39. Danovitch G. Immunossive Medicatons and Protocols for Kidney Transplantation. In: Danovitch G, editor. Handbook of Kidney Transplantation. 2nd ed. Boston; Little Brown and Company; 1996. p. 55 94. 40. Kreis H, Legendre C. Management of the transplant recipient. In: Davison A, Cameron S, Glinfeld J, Kerr D, Ritz E, Winearl S, et al, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. New York: Oxford University Press; 1998. p. 2153 76. 41. Shapiro R. Outcome after renal transplantation. In: Shapiro R, Simmons R, Starzl T, editors. Renal Transplantation. Stamford: Appleton and Lange; 1997: : 1 24. 42. Crowson MC, Berisa F, McGonigle R, Adu D, Michael J, Barnes AD. Selective conversion from azathioprine to cyclosporine for steroid-resistant rejection in renal transplants: an alternative therapy. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 129 32. 43. Ponticelli C, Civati G, Tarantino A, Quarto di Palo F, Corbetta G, Minetti L, et al. Randomized study with cyclosporine in kidney transplantation: 10-year followup. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 729 7. 44. Koene R, Hoitsma A. Preparation of the recipient. In: Davison A, Camaron S, Grinfeld J, Kerr D, Ritz E, Winearl S, et al, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. New York: Oxford University Press; 1998: : 2123 35. 45. Petroni} V, Bori} @, Markovi} V, Kresojevi}-Kosti} I, Blagojevi} R, Duji} A, et al. Transplantacija bubrega u bolesnika sa visokim rizikom. Simpozijum o transplantaciji organa i tkiva Novi Sad 1989. Acta Chir Jugosl 1990; 37: 119 24. 46. Panticelli C, Pellini F, Damico G. Renal transplantation dilemma in Italy. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: : 746 8. 47. Barry JM, Lommers MJ, Meyer MM, DeMattos A, Bennett WM, Norman DJ. Cadaver kidney tranplantation patients more than 65 years old. World J Urol 1996; 14: 243 8. 48. Wyner LM, Novick AC, Hodge EF, Flechner SM, Sankari BR, Streem SB. Long-term follow-up of kidneys transplanted from elderly cadaveric donors. World J Urol 1996; 14: 265 7. 49. Mallick NP, Dyer P, Johnson RW. Transplantation in the elderly. Nephrol Dial Transplant 1996; 11(suppl 9): : 95 7. 50. Hirschl MM. Type II diabetes mellitus and chronic renal insuffitiency: renal transplantation or hemodialysis treatment? Nephrol Dial Transplant 1996; 11(suppl 9): 98 9. 51. Dussal B, Brunet P, Vacher-Coponat H, Saingra Y, Casanova P, Berland Y. Hemolytic uraemic syndrome in a renal transplant recipient during OKT3 therapy. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1191 3. 52. Thomson A. Mechanism of Action of Immunosuppressive Agents. In: Shapiro R, Simmons R, Starzl T, editors. Renal Transplantation. Stamford: Appleton and Lange 1997. p. 163 75. 53. Neylan JF. Immunosuppressive therapy in high-risk transplant patients: dose-dependent efficacy of mycophenolate mofetil in African-American renal allograft recipients. U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1997; 64: 1277 82. 54. Mycophenolate mofetil for the treatment of a first acute renal allograft rejection: the Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection Study Group. Transplantation 1998; 65: 235 41. 55. Mayer AD, Dmitrowski J, Sqmifflet JP, Besse T, Gratmsee B, Klein B, et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK 506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection: a report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation 1997; 64: 436 43. 56. Sehgal S, Camardo J, Scarola JA, Maida BT. Rapamycin (sirolimus, rapamune). Curr Opin Nephrol Hypertens 1995; 4: 482 7. 57. Grinyo JM, Gill-Vernet S, Seron D, Cruzado JM, Moreso F, Fulladosa X, et al. Steroid withdrawal in mycophenolate mofetil-treated renal allograft recipients. Transplantation 1997; 63: 1688 90. 58. Weir M, Anderson L, Fink JC, Gabregiorgish K, Schweitzer E, Hoehn-Saric E, et al. A novel approach to the treatment of chronic allograft nephropathy. Transplantation 1997; 64 : 1706 10. 59. Jordan ML, Shapiro R, Vivas CA, Scantllbury V, Gritsch H, Ellis D. The use tacrolimus in renal transplantation. World J Urol 1996; 14: 239 42. 60. Hodge E. The role of mycophenolate mofetil in clinical renal transplantation. World J Urol 1996; 14: 249 55. 61. Morris-Stift G, Baboolal K, Singh J, Balaji V, Ostrowski K, Moore R, et al. Conversion from cyclosporine to tacrolimus in renal allograft recipients with chronic graft nephropathy: preliminary report. Transplant Proc 1998; 30: 1245 6. 62. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporne for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK 506 Kidney Transplantation Study Group. Transplantation 1997; 63: 977 83. 63. Woodle ES, Thisllethwaile JR, Gordan JH, Laskow D, Deierhoi MH, Burdick J, et al. A report of the Tacrolimus Kidney Transplantation Rescue Study Group. A Multicenter trial of FK506 (Tacrolimus) therapy in refractory acute renal allograft rejection. Transplantation 1996; 62: 594 99. 64. Yokoyama I, Uchida K, Fukao K, Ochiai T, Takahashi K, Endo T, et al. FK506: long-term study in kidney transplantation. Japanese FK506 Study Group. Transplant Proc 1995; 27: 818 21. 65. Morris R. Investigational Immunosupresants: Non- Biologics. In: Norman D, Suki W, editors. Primer on
Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 167 Transplantation. Thorofare: American Society of Transplant Physicians; 1998. p. 103 1112. 66. Boji} M, Duji} A. Medicinski legalno-eti~ki i ekonomski aspekti transplantacije organa. In: Apostolski S, Simeunovi} S, [u{i} V, Avramovi} D, Bila S, Bo`i} M, et al, editors. Stremljenja i novine u medicini. Knjiga sa`etaka XXVlll Simpozijuma Medicinskog fakulteta u Beogradu. 1999 Decembar 6 10; Beograd. Beograd; Medicinski fakultet; 1999: : 141 4. 67. Taylor RV, Engelsgjerd JS, Contemporary criteria for cadaveric organ donation in renal transplantation: the need for better selection parameters. World J Urol 1996; 14: 225 9. 68. Freit M, Brunkhorst R, Schindler R, Bode U, Repp H, Pichlmayr R, et al. Present status of kidney transplantation. Clin Nephrol 1992; 38 Supp1: S46 52. 69. Simonovi} R, Stolic I, \oki} M, Gligorovi} V. Genetski i molekularni aspekti histokomaptibilnosti u transplantaciji tkiva i organa. In: Apostolski S, Simeunovi} S, [u{i} V, Avramovi} D, Bila S, Bo`i} M, et al, editors. Stremljenja i novine u medicini-knjiga sa`etaka XXVlll Simpozijuma Medicinskog fakulteta u Beogradu. 1999 Decembar 6 10; Beograd. Beograd: Medicinski fakultet u Beogradu; 1999. p. 159 60. 70. Shapiro R. Future Prospects. In: Shapiro R, Simmons R, Starlz T, editors. Renal transplantation. Stamford: Appleton and Lange; 1997: 531 42. 71. Breimer ME. Physiologic incompatibilities in discordant xenotransplantation. Transplant Proc 1999; 31: 905 8. 72. Cramer D, Makowka L. Xenogenic Renal Transplantation. In: Shapiro R, Simmons R, Starlz T, editors. Renal Transplantation. Stamford: Appleton and Lange; 1997. p. 513 29. 73. Hancock W. Xenotransplantation. In: Norman D, Suki W, editors. Primer on Transplantation. Thorofare: American Society of Transplant Physicians; 1998. p. 69 80. 74. Hammer C. Xenotransplantation-is it just around the corner? Nephrol Dial Transplanta 1994; 9: 1724 7. 75. Caplan A. And this little pig saved lives. Dial Transplant 1998; 27: 618 20. 76. Ward E. Thougts on Xenotransplantation. Dial Transplant 1998; 27: 649. Rad je primqen 31. I 2001. god.