Microsoft Word - AKS 2008konacno.doc

Транскрипт

1 ANTITROMBOCITNA TERAPIJA KOD BOLESNIKA SA AKUTNIM KORONARNIM SINDROMOM BEZ ELEVACIJE ST SEGMENTA S. Apostolović, V. Topić Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš Sažetak Adhezija i aktivacija trombocita nakon destabilizacije koronarnog plaka predstavljaju "fiziološki" odgovor koji teži zarastanju plaka, pri čemu nekontrolisana progresija ovog procesa, kroz seriju događaja koji sebe ubrzavaju, vodi u formanje tromba. U osnovi AKS bez perzistentne elevacije ST segmenta (NSTEMI-AKS) stoji beli koronarni tromb, bogat trombocitima i trombinom. Ovo je razlog što centralno mesto u terapiji pripada antitrombocitnim lekovima. Antitrombocitna terapija i ima za cilj da smanji stvaranje tromboxana A2 (aspirin), inhibiciju P2Y12 komponente adenozin difosfatnog puta aktivacije trombocita (tienopiridini) i direktnu inhibiciju agregacije trombocita preko glikoproteinskih II b-iii a receptora (GP IIb-IIIa inhibitori). Danas se primena antitrombocitne terapije određuje prema proceni akutnog rizika tromboze bolesnika sa NSTEMI-AKS. Svi bolesnici sa NSTEMI-AKS treba da dobiju aspirin (75-300mg), clopidogrel (300 mg-600 mg) i heparin. Viskorizični bolesnici su indikovani za trojnu antitrombocitnu terapiju (aspirin, clopidogrel i inhibitori GP IIb IIIa receptora) i rani invazivni pristup, odnosno perkutanu koronarnu intervenciju (PKI). Ključne reči: aspirin, clopidogrel, inhibitori GP IIb-IIIa receptora, NSTEMI-AKS) Antitrombocitna terapija je temelj antitrombotske terapije kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (NSTEMI-AKS) i ima za cilj da smanji stvaranje tromboxana A2 (aspirin), inhibiciju P2Y12 komponente adenozin difosfatnog puta aktivacije trombocita (tienopiridini) i direktnu inhibiciju agregacije trombocita preko blokade GP IIb-IIIa receptora (GP IIb-IIIa inhibitori) (1). Prema preporukama Evropskog udruženja kardiologa (2), i sama sumnja za nastanak NSTEMI-AKS jeste indikacija za primenu aspirina, u odsustvu kontraindikacija. ASPIRIN Aspirin dramatično smanjuje neželjene kliničke događaje rano tokom lečenja NSTEMI-AKS, i predstavlja primarnu terapiju ovih pacijenata. 135

2 Aspirin deluje tako što dovodi do procesa acetiliziranja ciclooxygenase 1 (COX-1) i time blokira sintezu tromboxana A2 (TxA2) u trombocitima. Sniženjem oslobođene količine TxA2, koji deluje tako što stimuliše druge trombocite, smanjuje se ukupna agregacja trombocita na mestu formiranja tromba. Ova inhibicija COX je stalna, tj. antitrombocitni efekat traje životni vek trombocita, prosečno 7-10 dana. Nekoliko studija pokazuje jasnu korist primene aspirina kod pacijenata sa NSTEMI-AKS, sa preko 50% smanjenja rizika smrti ili infarkta miokarda (3). Koristan efekat se ispoljava već u toku prvog dana lečenja. U četiri randomizovane studije sa aspirinom u odnosu na placebo, sa rasponom doze aspirina od 75 mg do mg dnevno, pokazano je 50% smanjenja smrtnosti u infarktu miokarda (IM), pri čemu nije nađeno da je ovaj efekat aspirina dozno zavistan. U odnosu na terapije (gastrointestinalno krvarenje), dve velike opservacione studije su našle da je stepen krvarenja niži sa nižom dozom aspirina u odnosu na srednju dozu (325 mg dnevno) kod pacijenata koji su primili farmakološku terapiju, kod onih sa perkutanom koronarnom intervencijom (PKI) ili je urađeno aortokoronarno premošćenje (AKP) (4). Nakon inicijalne "loading" doze (doza data odjednom) od 162 do 325 mg, dnevna doza odžavanja od 75 do 81 mg izgleda dovoljna. Neadekvatan terapijski odgovor na aspirin (rezistencija na aspirin) može nastati tokom hronične terapije (5). Male studije su identifikovale 2-8% pacijenata koji imaju ograničene antitrombocitne efekte tokom terapije aspirinom (minimalne promene u stepenu agregacije trombocita na terapiju aspirinom). Ovi pacijenti imaju tendenciju većeg rizika ponavljanih koronarnih događaja (6). Studije su pokazale da je veća količina metabolita tromboksana u urinu, kao mera tromboxan,,break-through,, i aktivacije trombocita, i pored terapije aspirinom, udružena sa većom stopom ponovljenih kardiovaskularnih događaja tokom 5 godina (7). Preliminarne studije su našle da pacijenti sa ograničenim antitrombocitnim odgovorom sa terapijom od 81 mg aspirina dnevno mogu postići kompletniji antitrombocitni odgovor sa dozom od 325 mg (8). Da li je rutinski monitoring antitrombocitnog efekta i podešavanje doze efikasna strategija, nije procenjeno u velikim studijama za kliničku korist. Ima nekoliko apsolutnih kontraindkacija za terapiju aspirinom: alergija na aspirin (naprimer astma), aktivno krvarenje ili poznati poremećaji trombocitne funkcije. Dispepsija ili drugi gastrointestinalni simptomi sa dugotrajnom terapijom aspirinom ne zahtevaju prekid terapije. Kod pacijenata koji imaju alergiju ili koji ne tolerišu aspirin preporučuje se terapija clopidogrel-om. U vodiču za perkutane koronarne intervencije (PKI) (9) preporučuje se terapija aspirinom od 325 mg nakon ugradnje stenta, bazirano pre svega na studijama TAXUS IV i SIRIUS. Nema začajnih studija koje porede niske doze aspirina (75mg do 100 mg) sa većim dozama aspirina (162 mg do 325 mg) kod sub- 136

3 akutnih i kasnih tromboza stenta sa incidencom krvarenja kao inicijalnim kursom terapije nakon ugradnje stenta obloženog lekom (DES) (10, 11). Na bazi randomizovanih kliničkih studija, aspirin u dozi od mg dnevno može se primenjivati najmanje 1 mesec nakon ugradnje stenta od nerđajućeg čelika (BMS), 3 meseca nakon ugradnje stenta obloženog sirolimusom (SES) i 6 meseci nakon ugradnje stenta obloženog paclitaxel-om (PES). Nakon toga dnevna, dugotrajna doza aspirina može biti mg (12). Klopidogrel od 75 mg dnevno se primenjuje najmanje 1 mesec nakon ugradnje BMS (minimum 2 nedelje za pacijente sa značajnim porastom rizika od krvarenja) i 12 meseci nakon ugradnje SES ili PES. Optimalno trajanje terapije klopidogrelom nakon 1 godine nije definisano i zavisi od procene rizik-korist za svakog individualnog pacijenta. Faktori koji doprinose kasnoj trombozi stenta jesu stentiranje malih krvnih sudova, višesegmentne lezije, dugi stentovi, stentovi koji se preklapaju, ostijalne ili bifurkacione lezije, prethodna brahiterapija, suboptimalni rezultati ugradnje stenta, niska ejekciona frakcija, godine starosti, dijabetes mellitus, bubrežna insuficijencija, akutni koronarni sindrom (AKS) i prevremeni prekid antitrombocitne terapije (12, 13). Procenu rizika od dugotrajne dvojne antitrombocitne terapije (DAT) treba uraditi pre ugradnje intrakoronarnog stenta, posebno kod pacijenata sa stentovima obloženim lekovima. Smatra se da se smanjenje incidence komplikacija krvarenja udruženo sa DAT postiže nižom dozom aspirina kao dugotrajne terapije ( mg dnevno) (13). KLOPIDOGREL Klopidogrel je tienopiridinski derivat koji inhibiše agregaciju trombocita, produžava vreme krvarenja, i smanjuje viskoznost krvi inhibicijom delovanja adenozin difosfata (ADP) na receptore trombocita (14). Antiagregacioni efekat se postiže inhibicijom vezivanja ADPa za njihove receptore na trombocitima, posebno P2Y12 komponentu ADP receptora. Blokada ovih receptora ne inhibiše samo aktivaciju trombocita uzrokovanu ADPom i posledično agregaciju već izgleda da smanjuje aktivaciju trombocita inhibicijom drugih stimulusa (von Wilebrandov faktor-vwf). Komponenta receptora P2Y12 doprinosi ukupnom ubrzanju aktivacije trombocita, tako da inhibicija ovih receptora ima širi efekat u smanjenju aktivnosti trombocita u odnosu na inhibiciju agregacije izazvanu ADP om. Klopidogrelom se izbegavaju hematološke komplikacije udružene sa tiklopidinom, prvim lekom u ovoj klasi i u kliničkim studijama se ne povećava incidenca neutropenije ili trombotične trombocitopenične purpure u odnosu na samo terapiju aspirinom (15). U CURE studiji ispitivan je efekat dodatka klopidogrela aspirinu kod pacijenata sa NSTEMI-AKS (aspirin 325 mg do 75 mg), nefrakcioniranom ili NMH, ili drugoj standardnoj terapiji i randomizovani su u grupe sa 300 mg clopidogrela, a zatim 75 mg. Kombinacija aspirina i klopidogrela je 20% smanjila KV smrtnost, 137

4 IM ili CVI u odnosu na terapiju samo aspirinom, kako u grupi nisko, tako i u grupi visokorizičnih pacijenata sa NSTEMI-AKS. Korist je viđena već u prva 24 časa i nastavlja se kroz studiju tokom jedne godine terapije (16). Primena klopidogrela pre PKI je smanjila nove kardijalne događaje za 31% tokom 30 dana i 1 godine. Pretretman klopidogrelom u metaanalizi tri studije pokazao je visoko značajno smanjenje KV događaja ili IM (29%) nakon perkutane intervencije u odnosu na one bez terapije pre intervencije. Značajna korist klopidogrela je dokazana sa ili bez dodatka terapije inhibitorima GP IIb-IIIa receptora. Ovo ima klasu preporuka I, nivo dokaza A u 2005 ACC/AHA/SCAI, PCI vodič za pretretman klopidogrelom (9). Ova preporuka ilustruje korist započinjanja terapije klopidogreom što je moguće pre, pri prijemu bolesnika sa NSTEMI-AKS, posebno pre planirane kateterizacije i moguće PKI. Dodat aspirinu, klopidogrel je efikasan u prevenciji nastanka tromboze stenta. Pacijenti koji su primali klopidogrel tokom 5 dana pre hirurške intervencije imali su značajno viši rizik krvarenja. Prema preporukama ACC/AHA, davanje klopidogrela treba prekinuti najmanje 5 dana pre kardiohirurgije, ukoliko je to moguće. Prema ovim preporukama, preovladavaju dve strategije za početak terapije klopidogrelom: 1- započeti terapiju klopidogrelom u vreme prijema ili 2- odložiti lečenje klopidogrelom dok se ne uradi koronarografija a zatim dati lek "na stolu" ukoliko se PKI izvodi (ili ubrzo posle toga, ukoliko se ne odlučujemo za revaskularizaciju). Strategija ranog uključenja klopidogrela u terapiju pruža korist: 1. smanjivanja ranih ishemičnih događaja; 2. obezbeđuje korist pretretmana PKI, ali sa cenom 3.5% apsolutnog povećanja krvarenja u oko 10% pacijenata koji su podvrgnuti AKPu. Interesantno je da pacijenti sa AKP takođe imaju korist sa 3.5% apsolutnog smanjenja KV smrtnosti, IM ili CVI u odnosu na pacijente koji su pre operacije primali samo aspirin (17). Podaci studije pokazuju da za svakih 1000 pacijenata sa NSTE-AKS, rano lečenje klopidogrelom prevenira dodatnih smrti, IM ili CVIa u odnosu na odloženu primenu klopidogrela, ali može biti udruženo sa posledicom jednog velikog krvarenja (18). Mada postoji rizik krvarenja, ukupni korist-rizik odnos ukazuje na ispravnost strategije ranog početka terapije klopidogrelom. Kod bolesnika sa NSTEMI-AKS, inicijalna doza klopidogrela bi trebalo da bude 300 mg (kod pacijenata sa preko 80 kg težine mg klopidogrela), a zatim 75 mg dnevno. Započinjanjem terapije sa samo 75 mg dnevno postići će se ciljna inhibicija trombocita nakon 3-5 dana, dok kod primene "loading" doze od 300 mg efikasna inhibicija trombocita će se postići unutar 4-6 sati (19). Primenom 600 mg loading doze postiže se željena inhibicija trombocita za 2 sata. Nekoliko studija sa PKI su koristile tu dozu, uključujući jedno direktno poređenje 300 mg sa 600 mg (20). U toj studiji sa 254 pacijenata koji su podvrgnuti PKI, primena klopidogrela 4 do 8 sati pre procedure, i to u loading dozi od 600 mg, dovela je do značajnog smanjenja stope velikih KV događaja. 138

5 Nekoliko istraživanja je ispitivalo efikasnost različitih doza klopidogrela pre ili tokom PKI. Dozama klopidogrela od 600 i 900 mg pre PKI postiže se veći stepen inhibicije trombocita u odnosu na dozu od 300 mg, i to sa manjom varijabilnošću antitrombocitnog odgovora među pacijentima. Manje pacijenata će pokazati "rezistenciju" ili neće terapijski odgovoriti na klopidogrel nakon doze od 600 mg. Izgleda da nema značajnog dodatnog efekta doze od 900 mg u odnosu na 600 mg klopidogrela. Doza od 600 mg klopidogrela, kako izgleda, postiže maksimalnu inhibiciju mnogo brže nego doza od 300 mg. Klinički ishod tokom 30 dana primarno smanjuje nastanak IM ukoliko je 2 sata pre PKI primenjen klopidogrel u dozi od 600 mg. Studija OASIS-7 je upoređivala 600 mg klopidogrela u odnosu na 300 mg i pokazaće nove dokaze oko strategije optimalnog lečenja. Danas nema dileme da pre PKI treba dati pacijentu dozu od 600 mg klopidogrela, jedino nema preciznog dogovora oko vremena primene leka da bi se postigao željeni terapijski efekat. Studija CREDO je pokazala da je sa dozom od 300 mg klopidogrela potrebno minimalno 6 sati da se postigne efekat inhibicije trombocita. Dozom od 600 mg dovoljno je 2 sata, mada se maksimalna inhibicja trombocita ne postiže u roku od 3-4 sata. Dugotrajna terapija klopidogrelom (75 mg dnevno) ne postiže adekvatnu inhibiciju aktivnosti trombocita tokom PKI i treba dodati, pre procedure, dozu od 300 mg. Kod pacijenata koji su primili fibrinolitik, doza veća od 300 mg nije studirana (21). Kao i sa aspirinom, osobe bez odgovora ili sa neadekvatnim odgovorom na klopidogrel su opisane u nekoliko studija (22). Nekoliko malih studija je pronašlo da osobe sa niskim odgovorom imaju veću stopu ponavljanih kardijalnih događaja. Neke grupe su testirale strategiju provere odgovora trombocita korišćenjem trombocitne agregometrije ili "bedside" testova, i dokazale da je potrebno povećanje doze klopidogrela kod osoba bez ili sa smanjenim odgovorom. Ovaj pristup je sugerisan u ACC/AHA/SCAI PKI vodiču iz za visokorizične procedure (9) i provocirao je razvoj novih lekova koji blokiraju P2Y12 receptor u ovoj klasi, kako bi se postigao veći stepen inhibicije trombocita. Balans efikasnosti i sigurnosti većeg stepena inhibicije novim lekovima biće procenjen u prospektivnim studijama. INHIBITORI GP IIb IIIa RECEPTORA Inhibitori GP II b IIIa receptora blokiraju završni zajednički put agregacije trombocita, odnosno vezivanje trombocita preko fibrinogena. Ovi lekovi inhibišu agregaciju trombocita uzrokovanu svim tipovima stimulusa (trombin, ADP, kolagen, serotonin i drugi). Danas je dokazana korist tri preparata. Prvi je abciximab (koji predstavlja monoklonalno antitelo, nespecifični blokator sa tesnim vezivanjem za receptore i sporom reverzibilnošću trombocitne aktivnosti nakon prekida primene). Drugi je eptifibatid (ciklični peptid koji selektivno inibiše GP IIb IIIa receptore, ima kratak 139

6 poluživot te se trombocitna funkcija obnavlja za 2-4 časa nakon prestanka terapije), a treći tirofiban (mali, nepetidni antagonist sa kratkim delovanjem). U metaanalizi studija koje su primenjivale GP IIb IIIa inhibitore (6 studija, bolesnika) pokazalo se da su oni redukovali (uz terapiju heparinom) za 38% smrtnost u grupi visoko rizičnih bolesnika sa NSTEMI-AKS. Najveći procenat smanjenja smrtnosti je bio u prvih 5 dana od nastanka AKS, dok od petog do 30 dana od akutne faze nije bilo dodatnog povoljnog efekta. Grupu visoko rizičnih bolesnika, pre svega, predstavljaju oni sa pozitivnim troponinom, koji zahtevaju rani invazivni pristup. Značajno visok rizik imaju bolesnici sa EKG promenama i pozitivnim troponinom. Kod bolesnika sa dijabetesom i NSTEMI-AKS dokazano je 26% veće smanjenje smrtnosti primenom GP IIb IIIa inhibitora u odnosu na smanjenje smrtnosti kod bolesnika bez dijabetesa. Lečenje bolesnika inhibitorima GP receptora, koji su podvrgnuti PKI, treba da započne što ranije nakon kliničke prezentacije sa NSTEMI-AKS. Postoji 42% relativnog smanjenja rizika infarkta miokarda i urgentne revaskularizacije za prvih 30 dana. Rezultati studija favorizuju upotrebu abiciximaba ili akcelerirane doze eptifibatida, ukoliko je odlučeno da se odmah radi PKI. Za bolesnike koji će prvih 48 sati biti medikamentno tretrani, preporučuje se tirofiban ili eptifibatid. Za bolesnike sa rano konzervativnom strategijom, benefit terapije GP II b IIIa inhibitorima je manje izražen. U meta analizi konzervativno tretiranih bolesnika sa NSTEMI-AKS, lečenje GP IIb IIIa inhibitorima je udruženo sa smanjenjem relativnog rizika incidence smrti i IM za 9% tokom 30 dana. Za bolesnike sa konzerativnim pristupom infuzija eptifibatidom i tirofibanom se može nastaviti kao kontinuirana infuzija, ukoliko se ishemija ponavlja i troponin jeste pozitivan. (TIMI risk scor preko 4) (23). USTO IV studija je pokazala, na bolesnika konzervativno lečenih, koji su primali abciximab (bolus sa infuzijom tokom 24 do 48 sati) u odnosu na placebo, da nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu, odnosno učestalosti smrtnosti ili IM tokom 30 dana. Sumnja se da postoji paradoksalni proinflamatorni efekat neadekvatno postignute blokade GP receptora koja je moguća kod niskorizičnih bolesika. Nove studije ukazuju na to da dodavanje GP II b IIIa inhibitora dvojnoj antiagregacionoj terapiji pre PKI za AKS bez ST elevacije rezultuje boljim ishodom (24). Zaključak Nakon postavljanja dijagnoze AKS bez perzistentne elevacije ST segmenta, neophodna je primena aspirina (100mg ukoliko je pacijent bio na hroničnoj terapiji aspirinom, odnosno 325 mg ukoliko nije uzimao aspirin), plus 300 mg klopidogrela (kod osoba težih od 80 kg 450 mg), heparin i inhibitora protonske pumpe, u cilju zaštite želudačne sluzokože. Nakon toga je potrebno izvršiti procenu rizika akutne tromboze i novog koronarnog događaja. Pozitivan troponin i/ili perzistentne EKG promene, dijabetes, svrstavaju bolesnika u visokorizične, te je 140

7 potrebno dodati treći antitrombocitni lek: inhibitor GP receptora i bolesnika regrutovati za rani invazivni pristup (PKI). Pre PKI, dodati još 300 mg klopidogrela (ukupno 600 mg). Literatura 1. Patrono C, Bachmann F, Wallentin L. Expert consensus on the use of antiplatelet agent. EHJ 2004; 25: Bassand JP, Hamm C at all. ESC gudlines on the diagnosis and treatment of non-st segment elevation acute coronary syndromes. EHJ 2007; 28 (13): The RISC Group: Risk of myocardial infarction and death and death during treatment with low-dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancete 1990; 336: Peters RJ, Mehta SR, Fox KA. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:observations from the clopidogrel in unstable angina to prevent reccurent events (CURE) study. Circulation 2003; 108: Gum PA, Kottke-Marchsnt K, Welsh PA: A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. JACC 2003; 41: Gum PA, Kottke-Marchsnt K, Poggio ED. Profile and prevalence of aspirin resistane in patients with cardiovascular disease. AJC 2001; 88: Frelinger AL, Furman MI, Linden MD. Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosin diphosphate-dependent but cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2-independent pathway: A 700-patient study of aspirin resistance t. Circulation 2006; 113: Mirkhel A, Peyster E, Sundeen J. Frequency of aspirin resistence in a community hospital. AJC 2006; 98: Smith SC Jr., Feldman TE, Hirshfeld JW Jr., et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006; 47: e Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Berger PB, Mahaffey KW, Meier SJ, et al. Safety and efficacy of only 2 weeks of ticlopidine therapy in patients at increased risk of coronary stent thrombosis: results from the Antiplatelet Therapy alone versus Lovenox plus Antiplatelet therapy in patients at increased risk of Stent Thrombosis (ATLAST) trial. Am Heart J 2002; 143: Spencer B. King at all Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation 2008; 117; Michael P, Peterson E, Wang Li, Magid D, Fihn S, Larsen G, Jesse R, Rumsfeld J. Incidence of Death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299(5): ) 14. Storey F, May A, Heptinstall S. Potentiation of platelet aggregation by heparin in human whole blood is attenuated by P2Y12 and P2Y1 antagonists but not aspirin. Thromb Res 2005; 115:

8 15. Steinhubel SR, Berger PB, Mann JT. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI- CURE study. Lancet 2001; 358: Fox KA, Mehta SR, Peters R. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-st elevation acute coronary syndrome: The Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent ischemic events (CURE) Trial. Circulation 2004; 110: Cannon CP: What is the optimal timing of clopidogrel in acute coronary syndromes. Crit Path Cardiol 2005; 4: Montalescot G, Sideris G, Meuleman C. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-st segment elevation acute coronary syndromes: The ALBION (Assesment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and ongoing necrosis trial. JACC 2006; 48: Patti G, Colonna G, Pasceri V. Randomized trial of hifh loading dose of clopidogrel fo reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: Results from the ARMYDA -2 study. Circulation 2005; 111: Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation 2005; 111: Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KM. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment aggregation in patients undergoing coroary stenting. JACC 2005; 45: Gluckman Ty. Sachdec M, Blumenthal R. A simplified approach o the manaement of non/st segment elevaion acute coronary syndromes. JAMA 2005; 293: Hoekstra J. Roe M, Gibler B. CRUSADE invesigators. Early glycoprotein IIb-IIIb inhibitor use for non-st segment elevation acute coronay syndrome: Patien selection and associated treatment patterns. AJM 2005; 12: