Srp Arh Celok Lek. 2009 Sep-Oct;137(9-10):567-574 DOI: 10.2298/SARH0910567D ПРЕГЛЕД ЛИТЕРАТУРЕ / REVIEW ARTICLE 567 Поремећаји хемостазе у ортопедској хирургији: лабораторијска дијагностика Radica Duwić 1, Ivo Elezović 2,3, Zoran Vukašinović 3,4 1 Institut za medicinsku biohemiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija; 2 Institut za hematologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija; 3 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Beograd, Srbija; 4 Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Bawica, Beograd, Srbija KRATAK SADRŽAJ Po re me ća j i ko a g u l a c i j e k r v i r e z ul t a t s u d i s b a l a n s a z i d a k r v n o g s u d a, t r o m b o c i t a, ko a g u l a c i j e i f i b r i n o l i z e. O s i m h i ru r š ko g p o s t u p k a ko j i t r e b a u r a d i t i, v e o m a j e v a ž n a i p r o c e n a s t a w a ko a g u l a c i o n o g i s i s t e m a f i b r i no liz e. Us p e š n a o r t op e d s k a i n t e r v e n c i j a p o d r a z u m e v a o d r ž a v a w e a d e k v a t n e he m o s t a z e b e z i n t e n z i v n o g k r v a r e w a uprkos po vre di broj nih krv nih su do va. Pro me ne he mo sta ze po sle ope ra ci je kao od go vor na ošte će we tki va mo gu da izaz ov u i h i p e r ko a g ul a b i l n o s t a w e u z p o s t o j a w e V i r ho v q e v e ( Vir chow) trijade. Ovaj čla nak raz ma tra spe ci fič ne uzroke ko j i d o v o d e d o k r v a r e w a i t r o m b o e m b o l ij sk i h p o r e m e ća j a ko j i n a s t a j u ko d o r t o p e d sko h i ru r š k i h i n t e r v e n c i j a k a o i wi ho v o l a b or a t o r ij s ko d i j a g n o s t i ko v a w e. Kquč ne re či: o rt o p e d s ke o p e r a c i j e; t r o m b o e m b o l ij sk i p o r e m e ća j i; k r v a r e w e; l a b o r a t o r ij sk a d i j a g n o s t i k a UVOD Kao i sva ka ope ra ci ja, ta ko i or to ped ska mo že da iza zo ve kom pli ka ci je, kao što su kr va re we, duboka venska tromboza, respiratorne, renalne, vaskularne, gastrointestinalne, urinarne, cerebralne, hepatièke i komplikacije operativne rane [1, 2]. Uspešna ortopedska operacija predstavqa, izmeðu ostalog, i adekvatnu funkciju sistema za hemostazu. Hemostaza je proces u kojem postoji udruženo delovawe krvnih æelija (trombocita), krvnog suda, sistema koagulacije i fibrinolitièkog sistema. Pod perioperacionim, odnosno postoperacionim poremeæajem hemostaze razlikujemo one èiji je rezultat krvarewe i one koje za posledicu imaju tromboembolizam. Mehanizam nastanka je pleomorfan i ukquèuje oslobaðawe tkivnog faktora (TF) i serotonina iz ošteæenog tkiva, poveæano stvarawe prokoagulantnih faktora koje je izazvano akutnofaznim odgovorom preko interleukina i smawewem faktora koagulacije usled wihove poveæane potrošwe, gubitka krvi ili hemodilucije [3]. FIZIOLOGIJA HEMOSTAZE U HIRURGIJI I TRAUMI Hemostaza zavisi od uspešnog balansa izmeðu koagulacije, fibrinolize i puta komplementa. Sve ovo je praæeno aktivacijom trombocita, wihovom adhezijom i nastankom ugruška trombocita. Nastanak hemostatskog ugruška na strani ošteæenog krvnog suda je prvi rezultat kontrole krvarewa [3, 4]. Poèetna adhezija trombocita na mestu ošteæewa je pod uticajem nekoliko aktivirajuæih stimulansa. Fon Vilebrandov (von Willebrand) fak tor (vwf), adenozindifosfat (ADP) i ak ti vi ra we trom bo ci ta trom bi nom, pro la zeæi kroz ne ko li ko me ta bo liè kih pu te va, do vo de do rasprostirawa trombocita po ošteæenoj povr ši ni i wi ho ve ad he zi je, lu èe wa i agre ga cije (She ma 1). Koagulantna kaskada Ra ni je se sma tra lo da se si stem he mo sta ze krvi uglavnom sastoji od faktora koagulacije. Danas je poznato da u procesu koagulacije krvi uèestvuju mnoge æelijske i molekularne komponente [5]. Ko a gu lant ni si stem je ukqu èen i u raz lièite odbrambene sisteme, kao što su obnavqawe tkiva, odbrana protiv mikroorganizama, autoimu ni pro ce si i ate ro skle ro za. Glav ne æe lij ske komponente koagulantnog sistema su trombociti, endotelne æelije, monociti i eritrociti. U molekularne komponente ovoga sistema ubrajaju se: faktori koagulacije krvi i wihovi inhibitori, faktori fibrinolize i weni inhibitori, adhezivni proteini (npr. vwf), unutaræelijski proteini, proteini akutne faze, imunoglobulini, jo ni kal ci ju ma, fos fo li pi di, pro sta glandi ni i ne ki ci to ki ni. Od 1992. go di ne kla sièna podela koagulantnog puta na unutrašwi (zapoèet tkivnim faktorom) i spoqašwi (zapoèet kon takt ak ti va ci jom) do pu we na je ulo gom TF. Umesto ranije važeæeg kaskadnog modela danas je prihvaæen tzv. æelijski model hemostaze, u kojem glavnu ulogu imaju trombociti i æelije koje vrše ekspresiju TF [5, 6]. Po ovom modelu (Slika 1) koagulacija poèiwe ka da fak to ri ko a gu la ci je do ðu u kon takt sa TF. Fak tor (F) VI Ia u kon tak tu sa TF na æe li jama ko je ga eks pri mi ra ju ak ti vi ra FIX i FX. FXa u kontaktu s FVa aktivira protrombin, stvaraju-
568 СРПСКИ АРХИВ ЗА ЦЕЛОКУПНО ЛЕКАРСТВО Оштећење крвног суда Blood vessel damage Ослобађање ткивног фактора Tissue factor release Активација фактора коагулације Activation of coagulation factors Адхезија тромбоцита Platelets adhesion Стварање тромбина Thrombin formation Активација тромбоцита Platelets activation Стварање тромбоцитног угрушка Platelets clot formation Активација фибринолизе Fibrionolysis activation Настанак фибринског угрушка Fibrin clot formation Лизирање угрушка Clot lysis Схема 1. Процес хемостазе кључни моменти Scheme 1. Haemostasis process key moments æi male kolièine trombina. Ovo je faza inicijacije. Ovaj trombin aktivira trombocite, oslobaða FVIII iz kompleksa sa vwf i ak ti vi ra ga istovremeno kao i FXI. Ovo je faza amplifikacije. FIXa, formiran pod dej stvom TF-FVI Ia kom plek sa ili FXIa, stva ra kompleks sa FVIIIa na ak ti vi ra nim trom bo ci ti ma i velike kolièine trombina, koje na mestu povrede nadmašuju inhibitorne mehanizme. Ovo je faza propagacije. Na taj naèin koagulacija se aktivira samo na mestu povrede, dok van tog mesta inhibitorni mehani zmi (an ti trom bin, si stem pro te i na C) spre èa vaju diseminovano aktivirawe koagulacije i stvarawe mi kro trom bo ze. Me ha ni zam dej stva u sta wi ma s pri mar no oèu vanim he mo stat skim me ha ni zmi ma, od no sno ka da ne ma uro ðe nih ne do sta ta ka fak to ra ko a gu la ci je, ta ko ðe se zasniva na pojaèanom uèinku stvarawa FIXa i FXa na aktiviranim trombocitima, dok ovaj posledwi sa FVa iz protrombina stvara trombin, koji zatim prevodi fibrinogen u fibrin. Stvoreni trombin dovodi do daqeg aktivirawa trombocita, stvarawa nerastvorqivog fibrina (usled aktivacije FXIII, ko ji sta- Слика 1. Важећи модел коагулације крви и фибринолизе Figure 1. Valid model of blood coagulation and fibrinolysis 1 и 2 иницијација; 3 амплификација; 4 стабилизација 1 and 2 initiation; 3 amplification; 4 stabilization
SERBIAN ARCHIVES OF MEDICINE 569 bilizuje fibrin), što predstavqa fazu stabilizacije i, konaèno, smawuje ranu fibrinolizu usled aktiva ci je trom bi nom ak ti vi ra nog in hi bi to ra fi brinolize (TAFI) [6]. Inhibitor puta tkivnog faktora (TFIP) stva ra se u æelijama endotela, a cirkuliše u plazmi vezan za lipoproteine male gustine (LDL) ili za he pa rin-sul fat na endotelnim æelijama. TFIP vr ši kon tro lu ko a gulacije krvi jer stvara kvaternerno jediwewe sa FXa, TF i FVII. To dovodi do brze i efikasne inhibicije de la pu ta in hi bi ci je ko a gu la ci je ko ji se ra ni je nazivao spoqašwi put koagulacije [6]. Inhibitori koagulacije su proteini koji inaktiviraju odreðene faktore koagulacije, èime štite organizam od tromboze. To su: antitrombin, sistem proteina C i heparin kofaktor II. Fibrinolitièki sistem ima ulogu u razgradwi fibrina, èime uspostavqa protok krvi. Plazminogen je protein plazme s visokim afinitetom prema fibrinu i za fi brin se ve zu je veæ to kom stva ra wa ugru ška. Proces poèiwe pretvarawem plazminogena u plazmin pomoæu tkivnog aktivatora plazminogena (tpa), ko jem se, ra di po sti za wa rav no te že u fi zi o lo škim uslovima, suprotstavqa inhibitor 1 aktivatora plazminogena (PAI-1). Kod izostanka fibrina tpa je ne e fikasan kao aktivator plazminogena, ali veoma brzo aktivira plazminogen vezan za fibrin. tpa iz endotela oslo bo ðen u ne po sred noj bli zi ni po vre de po spe šuje fi bri no li zu. Ak ti van pla zmin de lu je na fi brin i raz la že ga na ras tvor qi ve de lo ve ko ji su po zna ti kao proizvodi degradacije fibrina (FDP) i D-dimer. Fibrinoliza je regulisan proces, da bi se spreèili wena prerana ili prekomerna aktivnost i razlagawe fi bri no ge na, što bi po sle diè no do ve lo do kr va rewa. Glav ni in hi bi tor slo bod nog pla zmi na je α2-antiplazmin, koji sa plazminom gradi neaktivan kompleks. Inhibitori aktivatora plazminogena (PAI) su veoma znaèajni za regulaciju fibrinolize, pri èemu je PAI-1 najvažniji inhibitor tpa [6]. ORTOPEDSKE OPERACIJE I PROMENA KOAGULACIJE KRVI Or to ped ska ope ra ci ja je èe sto uzroè nik dis ba lan sa pomenutog hemostaznog sistema, što može uzrokovati krvarewe ili trombozu [7]. Patogeneza koagulopatije je veoma komplikovana. Jasan uzroènik je teško defi ni sa ti, a sma tra se i da za vi si od ne ko li ko faktora: masivnosti same hirurške intervencije, ošteæe wa tki va, he mo ra giè nog šo ka, anok si je, koji ak tiviraju koagulantni sistem, pri èemu se istovremeno aktivira i fibrinolitièki sistem. Pored hirurške intervencije, poremeæaj sistema hemostaze nastaje i usled imobilnosti, infekcije, primene lekova [8, 9]. S druge strane, postoje i mnogi perioperacioni faktori koji ometaju funkcionisawe koagulantnog sistema, a to su: hipotermija, metabolièka acidoza, primena teè no sti za na dok na du vo lu me na. Na su prot to me, hiperkoagulantno stawe je takoðe zastupqeno tokom Табела 1. Те с т о в и ко а г у л а ц и ј е и и н д и к а ц и ј а з а њ и хо в у п р и м е н у у о рт оп е д с кој х и ру р г и ј и Table 1. Coagulation tests and indications for their usage in orthopaedic surgery Индикације Indications Пре мале операције Before minor surgery Пре велике операције Before major surgery Тромбофилија, тромбоза Thrombophilia, thrombosis ДИК и хиперфибринолиза DIC and hyperfibrinolysis Провера оралне антикоагулантне терапије Oral anticoagulation therapy monitoring Провера хепаринске терапије Heparin therapy monitoring Провера хепарина мале молекулске масе LMW heparin control Тестови Tests PT, aptt, тромбоцити, време крварења PT, aptt, platelets, bleeding time PT, aptt, TT, фибриноген и FDP, D-димер PT, aptt, TT, fibrinogen and FDP, D-dimer TT, антитромбин, протеин C, протеин S, R-APC, D-димер TT, antithrombin, protein C, protein S, R-APC, D-dimer PT, TT, фибриноген и FDP, D-димер PT, TT, fibrinogen and FDP, D-dimer PT, INR PT, INR aptt aptt anti-xa anti Xa i posle operacije, a posledica je oslobaðawa TF, èime se po kre æe ko a gu lant ni si stem, a me wa se i funkci ja fi bri no li tiè kog si ste ma. Mno gi uro ðe ni ili ste èe ni fak to ri do vo de do na stan ka hi per ko a gu labil nog sta wa [10]. Kako bi se ortopedska intervencija uspešno izvela, veoma je važno blagovremeno prepoznavawe poremeæaja sistema hemostaze. Neki klinièki znaci mogu da ukažu na poremeæaje sistema hemostaze: petehije, poveæano perioperaciono krvarewe, epistaksa, metroragija, lokalni hematomi, gastrointestinalno krvarewe, hematurija. Gušewe, bol u grudima, ubrzano disawe, ubrzani rad srca, iskašqavawe krvi, bol u nozi, edemi iznad i ispod kolena su takoðe neki od znakova hiperkoagulabilnog stawa [11, 12, 13]. Laboratorijsko ispitivawe pre operacije, koje ukquèuje odreðivawe pro trom bin skog vre me na (PT), ak ti vi ra nog trom boplastinskog vremena (aptt), broj trom bo ci ta i vre me krvarewa, kao i široku lepezu biohemijskih testova (Tabela 1), danas se smatra rutinskim [11]. KRVAREWE U POSTOPERACIONOM PERIODU He mo sta za, ko ju èi ne trom bo ci ti i ko a gu la ci ja krvi, va žan je od bram be ni si stem pro tiv kr va re wa. Uspešno voðena ortopedska intervencija s uspostavqawem hemostaze (šav, termokauter, fibrinski lepak) uz pri me nu me to da za èu va we kr vi i od go va ra juæim zbriwavawem koagulacije krvi smawuje nepotreban gubitak krvi i primenu transfuzije [14]. Poremeæaji jednog faktora koagulacije ili više wih mogu izazvati krvarewe udruženo s hipokoagulabilnošæu, od no sno hi per fi bri no li zom [15]. Ste èe ni koa gu lo pat ski sin dro mi na sta ju za jed niè kim de lo va-
570 СРПСКИ АРХИВ ЗА ЦЕЛОКУПНО ЛЕКАРСТВО wem više faktora. Intenzivno krvarewe dovodi do hipovolemije, hemodinamske nestabilnosti, anemije i sma we wa pro to ka kr vi u tki va, što po ve æa va stopu morbiditeta i mortaliteta nakon hirurškog leèe wa [14, 15, 16]. Po tro šna ko a gu lo pa ti ja na sta je usled pre ko merne potrošwe trombocita i faktora koagulacije zbog krvarewa, hemodilucije i koagulacije tokom operacije. Odlikuje je pojaèana fibrinoliza praæena produženim PT i aptt. Broj trombocita i nivo fibrinogena se znaèajno smawuju, dok se, nasuprot tome, vredno sti FDP i D-di me ra po ve æa va ju. Ta kav pro ces ne predstavqa diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIK), veæ je reè o hipokoagulabilnom stawu [9, 11], koje se naziva koagulopatija izazvana traumom. Diluciona koagulopatija nastaje kao posledica velikog gubitka krvi i odgovarajuæe nadoknade cirkulacionog volumena kristaloidnim i koloidnim rastvo ri ma. Uz to, ne ki ko lo id ni ras tvo ri ugro ža va ju koagulaciju i inhibiraju funkciju trombocita [16]. Anemija dovodi do inhibicije adhezije trombocita i produžava vreme krvarewa [16]. Hiperfibrinoliza nastaje odmah posle teške traume, odnosno sa zapoèiwawem hirurškog postupka, i odr ža va se to kom pr va 24 èa sa. Raz log za we no ne prepoznavawe je neblagovremena primena odgovarajuæih laboratorijskih testova [16]. Hipotermija produžava PT i aptt. Bo le snik u hipotermiji ima koagulopatiju zato što su mu funkcije trombocita i faktora koagulacije ugrožene. Naime, svi faktori koagulacije su serin-proteaze i wiho vo funk ci o ni sa we je ote ža no is pod tem pe ra tu re od 37 C, što ima za posledicu usporenu koagulaciju. Hi po ter mi ja ugro ža va i stva ra we trom bi na i krvnog ugruška, a istovremeno poveæava lizirawe ugruška, èi me do vo di do ko a gu lo pa ti je i ne kon tro li sanog krvarewa [16]. Aci do za na sta je zbog hi po per fu zi je i in ten zivnog anaerobnog metabolizma. Smawewe ph vrednosti krvi smawuje aktivnost protrombinskog kompleksa, a sliè no dej stvo ima i na funk ci ju trom bo ci ta [17]. Ma siv na tran sfu zi ja do vo di do hi po kal ce mi je, di lu ci je fak to ra ko a gu la ci je, sla bqe wa funk ci je trom bo ci ta i sma we wa ph vred no sti kr vi. Tran sfuzija deplazmatisanih eritrocita ne sadrži trombocite i faktore koagulacije, tako da vrlo brzo izaziva trombocitopeniju i smawewe nivoa faktora koagulacije [14, 15, 16]. Na sistem hemostaze znaèajan uticaj imaju i lekovi. Naime, neki lekovi, a pre svega oni koji sadrže acetil sa li cil nu ki se li nu, in hi bi ra ju funk ci ju trombocita. Oboqewa jetre, ošteæewe bubrega, disprotei ne mi ja i cir ku li šu æi in hi bi to ri mo gu bi ti razlog kr va re wa po sle ope ra ci je [17]. Ne a de kvat na ishrana i dugotrajna primena antibiotika pre hirurškog leèewa mogu da izazovu krvarewa usled nedostatka vitamina K. Ovo ima za posledicu smawenu sintezu faktora koagulacije koji zavise od ovog vitamina (FVII, FIX, FX i FII). Brojni poremeæaji hemostaze se javqaju kod osoba s obolelom jetrom. Oni se odnose na izmewenu primarnu hemostazu (stvarawe trombocitnog ugruška) i sekundarnu hemostazu (stvarawe fibrinskog ugruška). Sto ga su sma we ni ni vo fak to ra ko a gu la ci je kr vi i kvan ti ta tiv ne i kva li ta tiv ne pro me ne trom bo cita dva glavna razloga krvarewa kod osoba s oboqewem je tre. Sma we na sin te za uro ðe nih in hi bi to ra ko a gulacije (npr. antitrombina) kod ovih bolesnika uslovqava pojavu tromboze. Zastupqena je i hiperfibrinoliza, bilo usled oslobaðawa tpa ili nedostatka wenih inhibitora, što dodatno predstavqa uzrok krvarewa kod ovih bolesnika posle hirurškog leèewa [5]. Ošte æe we tki va, hi pok si ja i aci do za, kao pra teæe po ja ve pe ri o pe ra ci o nog, od no sno po sto pe ra ci o- nog to ka, uz po gor ša we funk ci o ni sa wa je tre do datno pogoršavaju krvarewe [16, 17]. DIK je steèeni sindrom koji se odlikuje neogranièenom intravaskularnom aktivacijom koagulacije koja je izazvana raznim uzroènicima. Pokretaèki mehanizam uglavnom nastaje zbog oslobaðawa TF, delovawa endotoksina ili poveæane ekspresije TF na po vr šini monocita i endotelnih æelija pod dejstvom faktora tumora nekroze (TNF) ili interleukina 1 (IL-1), uz istovremeno smawewe antitrombotièke zaštite. Posle rane trombotiène faze slede faza potrošne koagulopatije i sekundarna fibrinoliza, što doprinosi nastanku krvarewa razlièite jaèine [18]. Oboqewe takoðe odlikuju stvarawe malih trombova i pojava em bo li ja u mi kro cir ku la ci ji sko ro svih or ga na. Kako je klinièka slika prilièno dramatièna, zahteva brzo postavqawe dijagnoze na osnovu jednostavnih, br zih i spe ci fiè nih la bo ra to rij skih te sto va. Odreðivawe koncentracije FDP da je zna èaj nu in for maciju o intenzitetu fibrinolize i fibrinogenolize. Me ðu tim, da nas se sve vi še ko ri sti ni vo D-di me ra kao test u dijagnostikovawu DIK. PT je produženo u umerenom i teškom DIK. PT je od ko ri sti za pro ce nu smawewa koagulacionih faktora i u praæewu uèinka primewene terapije. Vrednosti aptt su ta ko ðe produžene. Kod DIK postoji znaèajno smawewe nivoa fibrinogena, veæine faktora koagulacije (FVII, FX, FV i FII), bro ja trom bo ci ta, kao i pri rod nih in hi bi tora koagulacije krvi antitrombina i proteina C. Takoðe, snižene su vrednosti plazminogena i α2-antiplazmina, što upuæuje na prisustvo hiperfibrinolize. Fibrinopeptid A, fibrin monomer, protrombin frag ment F 1+2 i kompleks trombin antitrombin su senzitivni i specifièni pokazateqi aktivacije koagulacije i povišeni su kod DIK [18]. Od uro ðe nih po re me æa ja, ko ji su èe sti uzroè ni ci kr va re wa pri li kom ope ra ci je, tre ba po me nu ti Fon Vi le bran do vo obo qe we, ko je iza zi va sma we nu ad heren ci ju, od no sno agre ga ci ju trom bo ci ta i he mo filija (hemofilija A = FVI II:C deficijencija, hemofili ja B = FIX deficijencija). Lokalno zapaqewe i lokalna hiperfibrinoliza su neki od uzroènika krvarewa (Tabela 2).
SERBIAN ARCHIVES OF MEDICINE 571 Табела 2. Стечени узрочници крваре ња у ортопедској хирур гији Table 2. Acquired haemorrhage causes in orthopaedic surgery Дилуција и губитак крви Dilution and blood loss Смањена синтеза услед Synthesis reduction as a result of Повећана потрошња услед Increased consumption as a result of Изазвани лековима Drug induced Хипотермија Hypothermia Васкуларни поремећаји Vascular disorders оштећења јетре liver damage недостатка витамина К vitamin K deficiency великих рана major wound presence дисеминоване интраваскуларне коагулације disseminated intravascular coagulation хиперфибринолизе hyperfibrinolysis имуне тромбоцитопеније immune thrombocytopenia VENSKI TROMBOEMBOLIZAM U ORTOPEDSKOJ HIRURGIJI Антикоагуланси (хепарин, кумарол и др.) Anticoagulants (heparin, cumarol, and etc.) Тромбоцитопенија изазвана хепарином Heparin-induced thrombocytopenia Нестероидни антиинфламаторни лекови Non-steroidal anti-inflammatory drugs Отворени крвни суд Open blood vessel Локално запаљење Local inflammation Метаболички поремећаји (дијабетес мелитус, атеросклероза, уремија) Metabolic disorder (diabetes mellitus, atherosclerosis, uraemia) Povreda tkiva izazvana ortopedskom hirurškom procedurom podstièe trombocite da oslobaðaju ADP, koji olakšava wihovu agregaciju, te na taj naèin zapoèi wu pro ces he mo sta ze. Pe ri o pe ra ci o na, od no sno po sto pe ra ci o na hi per ko a gu la bil nost na sta je usled osloboðenog TF, koji izaziva hiperaktivnost faktora ko a gu la ci je, a kraj wi is hod je po ve æa no stva ra we trombina. Istovremeno se javqa smawewe prirodnih inhibitora koagulacije (usled proteolitièke dekarboksilacije proteina C i proteina S, wihove poveæane potrošwe, i to uglavnom proteina C, smawewa slobodnog proteina S i dr.), kao i sma we we funk ci je fibrinolitièkog sistema (usled poveæawa nivoa PAI-1). Ven ski trom bo em bo li zam pra ti hi rur ške in tervencije, posebno ortopedske, a incidencija za nastanak je u ra spo nu od 45% do 70%. Kod orto ped ske in ter vencije postoje svi elementi Virhovqeve (Virchow) trija de (ven ska sta za, hi per ko a gu la bil nost i ošte æe we endotelijuma) i predstavqaju rizik za nastanak venske tr om bo ze. Po zna to je da po sto je raz li èi te ortopedskohirurške intervencije, kao i grupe bolesnika sa znaèajno veæim rizikom za nastanak tromboze vena [19]. Po èet na la bo ra to rij ska di jag no sti ka ukquèuje: a) odreðivawe kompletne krvne slike uz moguænost ot kri va wa po li ci te mi je, esen ci jal ne tr om bocitemije i hiperviskoziteta, što se potvrðuje poveæanim hematokritom, poveæanim brojem trombocita ili eritrocitozom; b) odreðivawe PT; v) odreðivawe aptt, èije produžewe može da ukaže na postojawe lupus antikoagulantnih antitela ili nedostatak FXII; i g) odreðivawe trombinskog vremena, èije skraæewe, odnosno produžewe ukazuje na disfibrinogenemiju. Da bi se spreèio nastanak tromboembolijskih peri o pe ra ci o nih, od no sno po sto pe ra ci o nih kom plika ci ja, po treb no je pro ce ni ti ste pen ri zi ka za wihov na sta nak (Ta be la 3) [21]. Ortopedska operacija izaziva reakciju akutne faze kao odgovor na povredu, odnosno zapaqewe [21]. Fiziološki, reakcija akutne faze ima ulogu u ozdravqewu ošteæenog tkiva u traumi (operaciji). S druge strane, po ve æa we ni voa fi bri no ge na po ve æa va vi sko zitet krvi, èime se poveæava rizik od razvoja tromboze. Ta ko ðe, u sklo pu re ak ci je akut ne fa ze be le ži se i poveæawe koncentracije FVIII, ko ji pre la zi u pro koagulantni FVIIIa, ko ji in vi vo pokazuje kompeticiju sa FVa za ve zi va we za kom pleks aktiviranog proteina C (APC) i proteina S. Posledica ove kompeticije je nasta nak ste èe ne re zi sten ci je na ak ti vi ra ni pro tein C (APC-R), èi me se sma wu je an ti trom bin ski po tencijal proteina C [21, 22]. Po sto ja we uro ðe nih i steèenih tromboembolijskih poremeæaja poveæava rizik za nastanak tromboze vena u ortopedskoj hirurgiji. An ti trom bin pri pa da gru pi pri rod nih in hi bitora koagulacije krvi. On inhibira trombin, FXa i Tабела 3. Фак то ри ри зи ка од го вор ни за на ста нак тром бо зе Table 3. Risk factors for the onset of thrombosis Клинички фактори ризика Clinical risk factors Лекови Medication Урођене тромбофилије Congenital thrombophilias Стечене тромбофилије Acquired thrombophilias Историја тромбоемболизма (лична и породична) History of thromboembolism (personal and family) Старост преко 40 година Age over 40 years Гојазност Obesity Продужена имобилизација Prolonged immobilization Дехидратација Dehydration Обољења јетре и срца Liver and heart diseases Нефротски синдром Nephrotic syndrome Шок Shock Трудноћа и пуерперијум Pregnancy and puerperium Преломи карлице, бутне кости, потколенице Fractures of pelvis, femur, lower leg Орални контрацептиви Oral contraceptives Хормонска супституциона терапија Hormonal replacement therapy Недостаци антитромбина, протеина C, протеина S Deficiency of antithrombin, protein C, protein S R-APC Хиперхомоцистеинемија Hyperhomocystinaemia Протромбин 20210 Prothrombin 20210 Фактор V Лајден Factor V Leiden Антикардиолипинска антитела Anticardiolipin antibodies Лупус антикоагуланс Lupus anticoagulant β2gp-1 Повећање фактора VIII Factor VIII increase
572 СРПСКИ АРХИВ ЗА ЦЕЛОКУПНО ЛЕКАРСТВО druge aktivirane faktore koagulacije (FIXa, FXa, FXIa, FXI Ia, ka li krein). Kon cen tra ci ja kom plek sa trombin-antitrombin (TAT) zavisi od stvarawa trombina, pa se koristi kao pokazateq hiperkoagulabilnog sta wa. Ak tiv nost trom bi na se zna èaj no po ve æa va u interakciji sa glikozaminoglikanima, heparin-sulfatom i heparinom. U odsustvu heparina inhibicija trom bi na pod dej stvom an ti trom bi na je re la tivno spora. U reakciji heparin antitrombin nastala kon for ma ci o na pro me na na re ak ci o noj stra ni anti trom bi na ubr za va inak ti va ci ju trom bi na do èeti ri hi qa de pu ta. Ne do sta tak an ti trom bi na mo že biti uroðen ili steèen. Steèena smawena aktivnost an ti trom bi na se ja vqa kod obo qe wa je tre ka da iz o- staje wegova sinteza, kod nefrotskog sindroma kada je poveæan wegov gubitak urinom, kod primene oralnih kontraceptivnih sredstava i hormonske supstitucione terapije usled istovremenog poveæawa prokoagulantnih faktora (FV, FVII, FX, FXII) i sma we wa inhibitora koagulacije (proteina C, proteina S, antitrombina) [10, 22]. Protein C se aktivira trombinom u prisustvu jona kalcijuma. Reakciju znaèajno ubrzava trombomodulin, integralni membranski glikoprotein na površini endotelnih æelija. Trombomodulin stvara kompleks s trombinom, èime trombin gubi svoju prokoagulantnu, a stièe antikoagulantnu funkciju. Kompleks trom bin trom bo mo du lin ka ta li zu je re ak ci ju ak tivacije proteina C u kojoj dolazi do proteolize proenzima i odvajawa aktivacionog peptida. Aktivaciju stimuliše endotelni receptor proteina C (EPCR), ko ji slu ži kao me sto ve zi va wa pro en zi ma pro te i na C. APC se oslo ba ða iz kom plek sa sa EP CR i u pri sustvu proteina S zavisnog od vitamina K hidrolizuje FVa i FVIIIa, vezane za membranske fosfolipide. Na ovaj naèin inhibira se aktivnost kquènih kompleksa koagulacije u kojima oni uèestvuju kao kofaktori, dok trom bin ak ti va ci jom pro te i na C ko èi sop stveno stvarawe (Slika 2). Kod oso ba s mu ta ci jom FV (factor V Leiden) po stoji re zi sten ci ja na in hi bi ci ju pro te i nom C. APC-R Слика 2. Активација протеина C Figure 2. Protein C activation PC протеин C; APC активирани протеин C; EPCR ендотелни рецептор протеина C PC protein C; APC activited protein C; EPCR endothelial protein C receptor može biti uroðena ili steèena. Izvesna patofiziološka stawa organizma imaju uticaja na funkcionisawe sistema proteina C. Reakcije akutne faze i zapa qe wa po ve za ne su s osla bqe nom funk ci jom si stema proteina C. Takoðe, primena oralnih kontraceptiv nih le ko va i hor mon ske sup sti tu ci o ne te ra pi je može biti razlog steèene APC-R. Nedostatak proteina S mo že ta ko ðe da bu de uro ðen i ste èen. Nor malno, oko 60% pro te i na S je ve za no za C4b-vezujuæi protein (C4b-BP). Tokom reakcije akutne faze poveæava se ni vo C4b-BP, što se od ra ža va na sma we we slo bodnog nivoa proteina S. Na taj na èin se ob ja šwa va smawewe nivoa ovoga proteina tokom operacije [10, 23]. Lu pus an ti ko a gu lant na an ti te la (LA) su ste èe ni uzroènici nastanka venskog tromboembolizma. Uèinak LA se sastoji od wegove interferencije sa sistemom pro te i na C. Ste èe no sma we we ovo ga si ste ma je najverovatnije izazvano vezivawem LA za kom plek se fosfolipida i proteina. Ovo vezivawe remeti aktivaciju sistema proteina C trombomodulin trombin kompleksom i u kompeticiji je sa kompleksom APC i pro te i na S u stva ra wu pro ko a gu lant nih po vr ši na ko je su neo p hod ne za inak ti va ci ju pro ko a gu lant nih kompleksa [1, 2]. LA takoðe smawuje nivo proteina C, proteina S i trombomodulina, jer smawuju wihovu ekspresiju na površini endotelnih æelija [10, 23]. Neka kli niè ka is tra ži va wa uka zu ju na ste èe nu dis funkciju trombomodulina kod bolesnika sa LA. U faktore rizika za nastanak tromboza ubrajaju se i sta ri ji uz rast, go ja znost i tra u ma, po seb no pre lomi dowih ekstremiteta i kuka. Primena oralnih kontraceptivnih lekova i hormonske supstitucione terapije takoðe predstavqa rizik za nastanak tromboze vena [25, 26]. Kod mnogih bolesnika zastupqeno je više faktora rizika, tako da je efekat kumulativan [27, 28, 29]. Na na sta nak du bo ke ven ske trom bo ze (DVT) utièu vrsta hirurške procedure, tehnika izvoðewa i weno trajawe, imobilizacija nakon operacije i vrsta primewene anestezije [30]. Dijagnoza DVT i embolije pluæa postavqena samo na osnovu klinièkih znakova je prilièno nesigurna, a pri me na ra znih me to da, u ko je se ubra ja i pul mo nalna angiografija, zlatni standard u dijagnostikovawu po me nu tih obo qe wa, isu vi še je in va ziv na. Zbog toga ne tre ba da èu di pred log Ro u bo ta ma (Rowbotham) i sa rad ni ka da se za is kqu èe we DVT i em bo li je plu æa (negativni prediktor) koristi odreðivawe D-dimera. Naime, D-di mer je naj ma wi FDP i pred sta vqa specifièni proizvod degradacije fibrina. Od 1972. godi ne D-di mer je pri hva æen kao po ka za teq trom bo ze, a wegova koncentracija je poveæana kod DVT i embolije pluæa i do stotinu puta. On je nespecifièan pokazateq tromboze, jer se wegove pozitivne vrednosti javqaju i kod povreda, malignih stawa, upala, bolesti jetre i bubrega, posle hirurških zahvata, trombolitièke terapije i sepse. Otuda se odreðivawe D-dimera ko ri sti za is kqu èe we po sto ja wa trom bo em bo lijskih po re me æa ja, èi me se iz be ga va ne po treb no iz laga we bo le sni ka in va ziv nim te sto vi ma i an ti ko a gulantnoj terapiji.
SERBIAN ARCHIVES OF MEDICINE 573 ZAKQUČAK Ortopedske hirurške intervencije su èesto praæene komplikacijama sistema hemostaze koje se ispoqavaju kr va re wem ili trom bo zom. Da bi se iz be gao po sledièni znaèajni stepen morbiditeta i mortaliteta, potrebno je blagovremeno dijagnostikovawe poremeæaja sistema hemostaze. Mnogi laboratorijski testovi se koriste u dijagnostikovawu tih poremeæaja i praæewu uèinka leèewa. Prepoznavawe faktora rizika kod bolesnika èini osnovu za primenu odgovarajuæe profilakse. Naime, neophodno je prihvatiti èiwenicu da ortopedskohirurška procedura dovodi do poremeæaja hemostaze i prepoznati bolesnike kod kojih postoji rizik od nastanka poremeæaja sistema hemostaze. Prepoznavawe se vrši pažqivom obradom liène i porodiène istorije bolesnika, te klinièkim i labo ra to rij skim is pi ti va wem, èak i on da ka da su nalazi osnovnih (skrining) laboratorijskih testova u granicama referentnog opsega. Uz uvažavawe svih faktora koji su moguæi uzroènici nastanka poremeæaja hemostaze u ortopedskoj hirurgi ji, auto ri smatraju da je pre i po sle ope ra ci je va žno izvesti odgovarajuæu laboratorijsku dijagnostiku radi smawewa hospitalizacije, odlagawa rehabilitacije i smawewa morbiditeta i mortaliteta bolesnika. LITERATURA 1. Dunjić R. Dijagnostika u ortopediji. In: Vukašinović Z, et al. Opšta ortopedija. Beograd: Institit za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica ; 2002. p.63-84. 2. Baščarević Z, Dunjić R. Dijagnoza u dečjoj ortopediji. In: Vukašinović Z, et al. Dečja ortopedija. Beograd: Institit za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica ; 1999. p.19-35. 3. Bombeli T, Spahn DR. Updates in perioperative coagulation: physiology and management of thromboembolism and haemorrhage. Br J Anaesth. 2004; 93(2):275-87. 4. Dahlback B. Blood coagulation. Lancet. 2000; 355:1627-32. 5. Hoffman M. Remodeling the coagulation cascade. J Thromb Thrombolisis. 2003; 16:17-20. 6. Ivanović JZ. Molekularne osnove koagulacije krvi. In: Dopsaj V, Ivanović Z, Marisavljević D, Mitić G, Terzić B, Matić G. Antikoagulantna terapija. Beograd: DTA Trade; 2005. p.9-33. 7. Mahdy AM, Webster N. Perioperative systemic haemostatic agents. Br J Anaesth. 2004; 93(6):842-58. 8. Dunjić R. Značaj proteina akutne faze za rano otkrivanje i praćenje toka infekcija posle velikih ortopedskih intervencija [magistarska teza]. Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 1995. 9. Dunjić R, Stevanović HL. Dijagnostički značaj C-reaktivnog proteina i brzine sedimentacije eritrocita posle hirurških intervencija. Acta Orthop Iugosl. 1997; 28:113-6. 10. Dunjić R. Urođeni nedostatak prirodnih inhibitora koagulacije krvi udruženi sa ponovljenim gubicima trudnoće [doktorska teza]. Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2000. 11. Dunjić R, Vukašinović Z. Laboratorijska dijagnostika u ortopedskoj hirurgiji. Srp Arh Celok Lek. 2009; 137(3-4):199-204. 12. Koh MB, Hunt JB. The management of perioperative bleeding. Blood Reviews. 2003; 17:179-85. 13. McKenna R. Abnormal coagulation in postoperative period contributing to excessive bleeding. Med Clin North Am. 2001; 85(5):1277-310. 14. Spahn RD, Rossaint R. Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth. 2005; 95(2):130-9. 15. Barak M, Rudin M, Vofsi O. Fluid administration during abdominal surgery influences on coagulation in the postoperative period. Curr Surg. 2004; 61:459-62. 16. Francis CW, Kaplan KL. Haematologic problems in the surgical patients: bleeding and thrombosis. In: HoffmanR, Benz EJ, Shatti SJ, Furie B, Cohen HJ, editors. Haematology basic principles and practice. London: Churchill Livingstone; 2000. p.2381-91. 17. Martinovitz U, Kenet G, Segal E, Anderson E, Wheeler HB, Oster G. Recombinant activated factor VII for adjunctive hemorrhage control in trauma. J Trauma. 2001; 51(3):431-9. 18. Elezović I. Diseminovana intravaskularna koagulacija u novom milenijumu. Bilt Hematol. 2005; 33(1-2):25-9. 19. William HG, Karen IC, Richard MJ, Chen E, Szalai JP. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med. 1994; 331:1601-6. 20. Cofrancesco E, CortellaroM, CorradiA. Coagulation activation markers in the prediction of venous thrombosis after elective hip surgery. Thromb Haemost. 1997; 77:267-9. 21. Dunjić R, Stevanović LH, Vukašinović Z, Slavković S, Stevanović M. Značaj C-reaktivnog proteina u otkrivanju infekcija. Deč Pulm. 1998; 6:1-2. 22. Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107(Suppl I):9-16. 23. Dunjić R, Vukašinović Z, Stevanović HL, Slavković S, Čobeljić G, Nedeljković J. Value of C-reactive protein in detecting infections after orthopaedic surgery. Orthop Trauma. 1998; 34:73-6. 24. Dahlback B, Villoutreeix BO. The anticoagulant protein C pathway. FEBS Letters. 2005; 579:3310-6. 25. Tasic L, Dunjic R, Vasiljevic M, Lekić D, Perišić Z, Djinić M. Effects of continuous combined HRT and tibolon on hemostasis parameters in postmenopausal women. Reprint Human Reproduction, 12 th World Congress, Venice, 2005; p.687-690. 26. Planes A, Vochelle N. Risk of deep vein thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip raplacement; double-blind randomized comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet. 1996; 348:224-8. 27. Blanchard J, Meuwly J, Leeyvraz PF. Prevention of deep-vein thrombosis after total knee replacement. J Bone Joint Surg. 1999; 81(4):654-8. 28. Caprini JA, Motykie GD. Matching risk with treatment strategies in deep vein thrombosis. Blood Coagul Fibrinol. 1999; 10(Suppl):S37-43. 29. Clifford WC. Evidence-based guidelines for venous thromboembolism prophylaxis in orthopedic surgery. Orthopedics. 2007; 30:129-43. 30. White RH, RomanoPS, Zhou H. Incidence and time course of thromboembolic outcome foollowing total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med. 1998; 158:1525-31.
574 СРПСКИ АРХИВ ЗА ЦЕЛОКУПНО ЛЕКАРСТВО Haemostatic Disorders in Orthopaedic Surgery: Laboratory Diagnosis Radica Dunjić 1, Ivo Elezović 2,3, Zoran Vukašinović 3,4 1 Institute of Biochemistry, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia; 2 Institute of Haematology, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia; 3 School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia; 4 Institute of Orthopaedic Surgery Banjica, Belgrade, Serbia SUMMARY Coagulative disorders may result from a breakdown in the balance between coagulation and fibrinolysis. It is important to assess relative physiological states of coagulation and fibrinolysis related to operation. An ideal outcome in orthopaedic surgical procedures is the achievement of adequate haemostasis without excessive bleeding despite transection of numerous blood vessels, a necessary part of any surgical procedure. Meticulous attention to secure intraoperative haemostasis is a surgeon s responsibility. The postoperative haemostatic response to injury must also lead to a hypercoagulable state and thrombosis because it is also accompanied by stasis and vessel injury, fulfilling Virchow s triad. For discussion of prophylaxis and treatment of venous thromboembolic disease and orthopaedic surgical bleeding, the reader is referred to other articles. This paper discusses selected conditions leading to postoperative bleeding and thrombosis after orthopaedic surgery as well as laboratory diagnosis. Key words: orthopaedic surgery; thromboembolic disease; surgical bleeding; laboratory diagnosis Radica DUNJIĆ Institut za medicinsku biohemiju, Klinički centar Srbije, Višegradska 26, 11000 Beograd, Srbija Tel.: +381 (0)11 3585 681; Email: nikoladunjic@eunet.rs