/STRU^NI RAD UDK: 616.441-006:616.441-002 DOI:10.2298/ACI1002085F Uticaj limfocitnog tiroiditisa na prognozu diferentovanog tiroidnog karcinoma... A. Filipovi} 1, I. Paunovi} 2, Lj. Vu~kovi} 3 1 Hirur{ka Klinika, Klini~kog Centra Crne Gore, Podgorica 2 Centar za Endokrinu hirurgiju KC Srbije Beograd 3 Institut za patologiju KCCG, Podgorica. rezime Cilj rada: Karcinomi {titaste lijezde su rijetki maligni tumori. Obi~no ih karakteri{e spor rast i klini~ki tok. Limfocitna infiltracija tkiva, uklju- ~uju}i i fagocitozu neoplasti~nih }elija od strane makrofaga, igra zna~ajnu ulogu u spre~avanju razvoja udaljenih metastaza. Cilj rada je utvrditi da li je Hashimotov hroni~ni limfocitni tiroiditis povoljan prognosti~ki faktor diferentovanog tiroidnog karcinoma. Metode. Ispitivanu grupu ~ine svi novootkriveni bolesnici sa diferentovanim tiroidnim karcinomom koji su lije~eni na Hirur{koj Klinici u Podgorici u perodu od 2003. do 2010. godine. Ukupno 125 bolesnika je uklju~eno u ispitivanje, starosti od 11 do 79 godina. Bolesnici su podjeljeni u dvije grupe, sa i bez limfocitne infiltracije. Obje grupe su medjusobno poredjene u odnosu na prognosti~ke faktore. Za identifikaciju T i B limfocita koristimo anti - CD 3 i anti - CD 20 antitijela. Za poredjenje klini~kih i patolo{kih parametara medju grupama koristimo studentski t-test, za poredjenje u~estalosti Hi kvadrat test i Cox-ov regresioni model za vremenski zavisne varijable kao u~estalost recidiva medju grupama razli~itog stadijuma bolesti. Kriva pre ivljavanja (Kaplan-Meier) se koristi za poredjenje vremenski zavisnih varijabli (pre ivlja-vanje, pojava recidiva, smrti). Vrijeme pra-}enja je od 10 do 70 mjeseci u obje grupe ispitanika. Rezultati su slede}i: odsustvo limfocitnih infiltrata je lo{ prognosti~ki faktor kod ispitanika sa invazivnim ekstratiroidnim tumorima (P<0,0001). Takodje, odsustvo limfocitnih infiltrata je lo{ prognosti~ki faktor u odnosu na pojavu limfogenih i hematogenih metastaza. Prisustvo T ili B limfocita i razli~it stepen njihovog prisustva ne predstavlja bitan prognosti~ki faktor (P<0,046). Ispitanici bez limfocitnih infiltrata su zna- ~ajno vi{e zastupljeni u ~etvrtom stadijumu bolesti (P<0,0001). Nema statisti~ki zna~ajne razlike u odnosu na prisustvo T ili B limfocita u tkivu. Hroni~ni limfocitarni tiroiditis, Hashimoto tiroiditis predstavlja povoljan prognosti~ki faktor u na{oj ispitivanoj grupi (P <0,0001 ). Lokalna invazivnost i ekstratiroidno {irenje je zna~ajno manje u grupi bolesnika sa prisutnim Hashimotovim tiroiditisom (P<0,0001). Koriste}i univarijantnu analizu, na{li smo da na pre ivljavanje zna~ajno uti~u starost (P<0,0001), veli~ina tumora (P <0,018), ekstratiroidna invazivnost (P<0,0001), hematogene metastaze (P<0,049). Limfocitni infiltrati su prisutni kod 81% bolesnika u {titnja~i, a nema limfocita u tkivu kod 19% bolesnika. Zaklju~ak. Limfocitni tiroiditis ima povoljan uticaj na tumor varijable, te je povoljan prognosti~ki faktor diferentovanog tiroidnog karcinoma. Ovim istra ivanjem smo pokazali da limfociti u tkivu kao dio imunog odgovora imaju povolj-nog uticaja na veli~inu, invazivnost i ekstratiroidni rast tumora i pojavu hematogenih metastaza. Klju~ne rije~i:limfocitni tiroiditis, tiroidni karcinom, prognosti~ki faktori. UVOD Tiroidni karcinom je rijedak maligni tumor. Poslednjih trideset godina postoji porast incidence ovog karcinoma u svijetu, mada ovaj porast ne prati i pove}anu smrtnost. Iako spada u zlo}udne tumore, desetogodi{nje pre ivljavanje je oko 90%. Jonizuju}e zra~enje primjenjeno u dijagnosti~ke ili terapijske svrhe, te havarije nuklearnih elektrana i nuklearne probe, predstavljaju najva - niji ~inilac u genezi papilarnog karcinoma 1. Limfocitni infiltrati su ~esto prisutni u i oko papilarnog karcinoma tirodeje. Limfocitnu infiltraciju defini{emo kao prisutvo T i B limfocita u tkivu oko tumora i u tumoru. Na osnovu broja i rasporeda limfocita odredjen je nivo prisutnosti limfocita u 4 stepena 2. Postoji nekoliko nau~nih radova objavljenih u stru~nim publikacijama koji istra uju prisustvo limfocitne infiltracije u papilarnom karcinomu 3,4,5. Matsubayashi
86 A. Filipovi} i sar. ACI Vol. LVII i saradnici su ispitivali odnos papilarnog karcinoma i limfocitne infiltracije u odnosu na pojavu recidiva bolesti 6. Makrofage i limfocitni inftltrati su nadjeni u ve}ini malignih tumora uop{te 7. U skladu sa imunim odgovorom organizma na prisustvo tumora, potvrdjen je bolji tok bolesti kada je udru ena sa prisustvom limfocitnih infiltrata u tumoru 8. Papilarni karcinom predstavlja pogodan model za prou~avanje tumor udru enih makrofaga i limfocitnih infiltrata 9. Infiltrati limfocita u tiroidnom karcinomu su uglavnom citotoksi~ne T }elije 10. Antitumorski limfociti mogu lu~iti citokine, interleukin-1 te tako usporavaju rast karcinoma 11. Limfocitna infiltracija predstavlja oblik imune reakcije koji kontroli{e rast tumora i proliferaciju }elija 12. Limfocitna infiltracija, uklju~uju}i i fagocitozu neoplasti~nih }elija od strane makrofaga, igra zna~ajnu ulogu u spre~avanju razvoja udaljenih metastaza kod pacijenata sa papilarnim karcinomom {titnja~e 13. Prognosti~ki faktori predstavljaju specifi~ne karakteristike bolesnika (uzrast i pol), tumora (veli~ina, gradus, multifokalnost, lokalna invazija, limfonodalne metastaze, udaljene metastaze) i terapijskog pristupa (hirurgija, 131J, i dr.). Hirur{ko lije~enje je osnovni vid lije~enja tiroidnog karcinoma. Dopunsko lije~enje podrazumijeva TSH supresivnu terapiju L-tiroksinom i radioablaciju I 131. Iako se debate oko radikalnosti hirur{kog tretmana vode i dalje, totalna tiroidektomija je naj{ire prihva}en tretman u ve}ini centra u svijetu. Cilj rada je utvrditi da li prisustvo limfocitnog tiroiditisa u diferentovanom tiroidnom karcinomu (DTC) predstavlja povoljan prognosti~ki faktor. MATERIJAL I METODE Ovo je retrospektivna studija 125 bolesnika lije~enih od diferentovang tiroidnog karcinoma (DTC), u periodu od 2003. do 2010. godine u Klini~kom Centru Crne Gore. Svi bolesnici su operisani na Odsjeku Endokrine Hirurgije na Hirur{koj Klinici u Podgorici i to totalnom tiroidektomijom, i disekcijom centralnog odjeljka vrata. Nakon operacije svim bolesnicima je uvedena TSH supresiona terapija L-tiroksinom, i terapija radioaktivnim jodom. Mjerenje nivoa tireoglobulina je kori{}eno kao osjetljivi parametar za pojavu recidiva ili metastaza kod svih operisanih. Postoperativno kod svih operisanih je radjena scintigrafija cijelog tijela radioaktivnim jodom, mjerenje tiroglobulina te Rtg, Eho, CT ili NMR pretrage u cilju otkrivanja metastaza ili recidiva. Ispitivanu grupu ~ine svi novootkriveni bolesnici sa diferentovanim tiroidnim karcinomom, starosti od 11 do 79 godina. Bolesnici su podjeljeni u dvije grupe, sa i bez limfocitne infiltracije. Obje grupe su medjusobno poredjene u odnosu na prognosti~ke faktore. METODE RADA Histolo{ka klasifikacija karcinoma tiroideje je radjena po kriterijumima Svjetske Zdravstvene Organizacije iz 1988. godine. Na Institutu za Patologiju Klini~kog Centra Crne Gore, uzorci dobijeni hirur{kom resekcijom su fiksirani u 10% formalinu, potom ukalupljeni u parafinske blokove iz kojih su dobijeni semiserijski rezovi debljine 3 mikrometra. SLIKA 1. RIJETKI LIMFOCITI U STROMI TUMORA I PSAMOM- SKA TJEL[ACA, GRADUS I SLIKA 2. MANJE GRUPE B LIMFOCITA, GRADUS II TABELA 1 HISTOLO[KI TIP TUMORA Histolo{ki tip tumora U~estalost Papilarni karcinom 95% Folikularni karcinom 4% Hurtle cell karcinom 1% Mikrokarcinom 6% Folikularna, varijanta papilarnog karcinoma 12% Na osnovu hematoksilineozin obrade preparata odabran je po jedan ukalupljeni isje~ak svih obradjenih slu~ajeva, grani~nog dijela nenekroti~nog tumorskog tkiva i tkiva {titaste lijezde. Preparati su bojeni hematoksilinom i eozinom, limfocitna infiltracija evidentirana svjetlosnim mikroskopom i obelje ena kao pozitivna ili negativna. Za identifikaciju T i B limfocita se koriste anti - CD 3 i anti - CD 20 antitijela. Da bi razlikovali limfoci-tni tiroiditis- Ha{imoto, uz prisusvo difuznih limfocitnih infiltrata kod Ha{imotovog tiroiditisa, dijagnoza je posta-vljana i evi-
Br. 2 Uticaj limfocitnog tiroiditisa na prognozu diferentovanog 87 tiroidnog karcinoma SLIKA 3. LIMFOCITNI INFILTRATI GRADUS III Kao pozitivna kontrola kvalitetu imunohistohemijske reakcije za antitjiela CD3 i CD 20 slu io je isje~ak limfnog ~vora sa visokim nivoom pozitivnosti navedenih markera. Za sva antitijela kao negativna kontrola slu ili su uzorci tkiva papilarnog karcinoma {titaste lijezde kod kojih je prilikom tretmana umjesto primarnog antitijela kori{}en pufer TBS. Bolesnici su klasifikovani na osnovu TNM klasifikacije i prognosti~kih skorova u 4 klase. Klasa I- intratiroidna bolest, klasa II- sa pozitivnom limfadenopatijom vrata, klasa III- sa tumorskom invazijom van kapsule tiroideje, i klasa IV- sa udaljenim metastazama. Svi podaci se unose u bazu podataka (Microsoft Excell). Bitni prognosti~ki faktori koji se ispituju su: starost, pol, veli~ina tumora, multicentri~nost, ekstratiroidno {irenje tumora, hirur{ki tretman, disekcije vrata, prisustvo Ha{imotovog tiroiditisa, udru ena oboljenja, recidivi, smrtnost, razli~iti nivoi limfocitnih infiltrata, prisustvo T i B limfocita, lokoregionalne i udaljene metastaze, stepenovanje bolesti, TNM status, rizi~ne grupe, invazivnost, patohistolo{ki tip tumora. Ranije klasifikovani bolesnici u 4 klase se porede u odnosu na prisustvo limfocitne infiltracije u tumoru. Statisti~ka obrada SLIKA 4. GUSTI INFILTRATI LIMFOCITA SA FORMIRANJEM FOLIKULA, GRADUS IV TABELA 2 Stadijum I DISTRIBUCIJA BOLESNIKA PO TNM SADIJUMIMA BOLESTI Stadijum II Stadijum III dentiranjem Hurtleovih }elija te pozitivnim antitiroglobulinskim i antimikrozomalnim antitijelima. Odredjivanje gustine limfocitnog infiltrata u tkivu Stadijum IV 34.3% 45.7% 13.3% 6.7% Na osnovu broja i rasporeda limfocita stepenovan je nivo prisutnosti limfocita u 4 stepena (Li Volsi). Prvi stepen limfocitnog infiltrata predstavlja rijetke limfocite u tkivu, drugi stepen predstavlja limfocite pojedina~no i u grupama, u tre}em stepenu su limfociti u grupama sa rijetkim germinativnim centrima, dok ~etvrti stepen predstavljaju difuzni limfocitni infiltrati u Hashimotovom autoimunom tiroiditisu. Svi bolesnici se kontroli{u na 6 mjeseci. Za poredjenje klini~kih i patolo{kih parametara medju grupama kori{}en je Studentov t-test, za poredjenje u~estalosti Hi kvadrat test i Cox-ov regresioni model za vremenski zavisne varijable kao u~estalost recidiva medju grupama razli~itog stadijuma bolesti. Kriva pre ivljavanja (Kaplan-Meier) se koristi za poredjenje vremenski zavisnih varijabli (pre ivljavanje, pojava recidiva, smrti). Analizirana je baza podataka napravljena u Excell programu. Za dobijanje rezultata kori{}en je statisti~ki paket SPSS 15. REZULTATI U ispitivanoj grupi ima 16,2% mu{karaca i 83,8% ena. Bolesnika nisko rizi~ne grupe (low risk) ima 34%, dok u visokorizi~noj grupi (high risk) ima 66%. Uporedjivali smo karakteristike ispitanika i tumora medju grupama sa i bez limfocitne infiltracije. U ispitivanoj grupi je 81% bolesnika sa prisutnim limfocitnim infiltratima i 19% bez prisutnih limfocitnih infiltrata. Najve}i broj bolesnika je u petoj deceniji starosti. Predominacija enskog pola je u obje grupe. Naj~e{}e se javlja papilarni karcinom, kod 95% ispitanika. Histolo{ki tipovi tumora Papilarni karcinom je prisutan kod 95% bolesnika, folikularni 4%, Hurtle cell karcinom 1%, folikularna varijanta papilarnog karcinoma 12%, mikrokarcinom 6% (tabela 1). DTC je multifokalan kod 10,5%, histolo{ki invazivan tumor 24,8%, limfogene metastaze su prisutne kod 24% bolesnika. Hematogene metastaze su se pojavile kod 7% bolesnika, i to u mozgu dvije, dvije na plu}ima, i dvije na kostima. (Tabela br 2).
88 A. Filipovi} i sar. ACI Vol. LVII Veli~ina tumora Postoji zna~ajna razlika u veli~ini tumora kod bolesnika sa ili bez limfocitnih infiltrata. Kod bolesnika sa limfocitnim infiltratima prosje~na veli~ina tumora je 22 mm, a kod onih bez limfocitnih infiltrata prosje~na veli~ina tumora je 38mm, P<0,004. Odsustvo limfocitnih infiltrata je lo{ prognosti~ki faktor kod ispitanika sa invazivnim ekstratiroidnim tumorima, P<0,0001. Nema zna~ajne razlike u grupi bolesnika sa ili bez limfocitnih infiltrata u odnosu na multifokalnost. Limfocitni infiltrati su ~e{}e prisutni kod papilarnog nego folikulrnog karcinoma, P<0,0001. Invazivnost je zna~ajno ve}a u grupi bez limfocitnih infiltrata. Lokalna invazivnost i ekstratiroidno {irenje je zna~ajno manje u grupi bolesnika sa prisutnim limfocitnim infiltratima, (P<0,0001 ). TABELA 3 STADIJUMI BOLESTI U ODNOSU NA PRISUSTVO ILI ODSUSTVO LIMFOCITNIH INFILTRATA Stadijumi bolesti Bolesnici sa LI Bolesnici bez LI Stage I 43% 10 (50%) NS Stage II 42% 4(20%) <0.0001 Stage III 12% 2(10%) NS Stage IV 3% 4(20%) <0,0001 P Metastaze Bolesnici sa limfocitnim infiltratima su imali ograni~enu bolest, sa manje limfonodalnih i hematogenih metastaza, uporedjuju}i ih sa grupom bez limfocitnih infiltrata (P<0,0001). Grupa sa limfocitnim infiltratima ima ni i stadijum bolesti od grupe bez limfocitnih infiltrata. Zna- ~ajno uti~e na pojavu hematogenih metastaza odsustvo limfocitnih infiltrata (P<0,0001). Prisustvo T ili B limfocita i razli~it stepen njihovog prisustva ne predstavlja bitan prognosti~ki faktor (P<0,046). Nema statisti~ki zna~ajne razlike u odnosu na prisustvo T ili B limfocita u tkivu. Stadijumi bolesti Bolesnici prva dva stadijuma bolesti zajedno imaju zna- ~ajno ve}e prisustvo limfocitnih infiltrata, P<0,0001. Ispitanici bez limfocitnih infiltrata su zna~ajno vi{e zastupljeni u ~etvrtom stadijumu bolesti (P<0,0001) (Tabela br. 3). Uporedjuju}i grupe ispitanika sa i bez limfocitnih infiltrata vidimo da je u grupi sa prisutnim limfocitnim infiltratima najvi{e zastupljen drugi stadijum bolesti (P< 0,0001). Na slede}im slikama pokazujemo patohistolo{- ku sliku razli~itih stepena limfocitne infiltracije u diferentovanom tiroidnom karcinomu. Prvi stepen limfocitne infiltracije predstavljaju rijetki limfociti u stromi tumora (slika 1). Drugi stepen limfocitne infiltracije predstavljaju manje grupe limfocita u i oko tumora (slika 2). Tre}i stepen limfocitne infiltracije patohistoloki je predstavljen sa gustim zbijenim limfocitima u tkivu (slika 3). ^etvrti stepen limfocitne infitracije predstavljaju gusti difuzni infiltrati limfocita (slika 4). GRAFIKON 1. PRE@IVLJAVANJE DTC-A KOD LIMFOCITNOG TI- ROIDITISA. Zna~aj prisustva razli~itog stepena limfocitnog infiltrata Uradili smo analizu varijanse za one varijable koje su kontinuirane kao godine starosti, veli~ina tumora i du ina pra}enja bolesti. Nema zna~ajne razlike u starosnim grupama po pitanju stepena limfocitne infiltracije. Rezultati Hi kvadrat testa ne pokazuju zna~ajne razlike u grupama po polu, starosti manje ili vi{e od 45 godina ili po TNM klasifikaciji sa razli~itim stepenom limfocitne infiltracije. GRAFIKON 2. PRE@IVLJAVANJE PO STADIJUMIMA BOLESTI
Br. 2 Uticaj limfocitnog tiroiditisa na prognozu diferentovanog 89 tiroidnog karcinoma TABELA 4 KLINI^KE KARAKTERISTIKE ISPITANIKA U ODNOSU NA LIMFOCITNU INFILTRACIJU LI prisutna (81%) LI odsutna (19%) P Starost od 11-79 (49) od 20 do 70 (45) NS (0,08) Pol M:F 1:7 1:4 <0.0001 Veli~ina tumora od 2mm do 140mm (25mm) od 3mm do 110 mm (30mm) NS (0.38) Lgl met 22(20.7%) 5(25%) NS Multifokalnost 9(10.5%) 2(10%) NS Invazivnost 18(21%) 8(40%) P<0.0001 Papilarni (klasi~na forma) 87% 14(75%) NS (0.003) Folikularni 0% 20% P,0.0001 Folikulrna varijanta papilarnog 14% 5(25%) NS Hem. met 7,7% 2(10%) NS [to se ti~e udru enih oboljenja, Hashimoto tiroiditis je zna~ajno zastupljen u grupi ~etiri limfocitarne infiltracije, P<0,0001. Hashimotov thiroiditis ima uticaj na manje invazivan rast tumora, P<0,014. U grupi bolesnika sa Hashimotovim tiroiditisom nisu radjene pro{irene tiroidektomije, Hi kvadrat 1,471, P<0,916. T limfociti su prisutni kod 78%, a B limfociti 66% bolesnika i uvjek se javljaju zajedno u tkivu. Hroni~ni limfocitarni tiroiditis predstavlja povoljan prognosti~ki faktor u na{oj ispitivanoj grupi, (P<0,0001 ) Recidivi U ispitivanoj grupi bolesnika recidiv u obliku limfogene ili hematogene metstatske bolesti se javio u 14% slu~ajeva. Recidiv se javio kod 8% ispitanika u grupi sa prisutnim limfocitnim infiltratima i to u vidu limfogenih metastaza, u periodu od 12 do 60 mjeseci od otkrivanja bolesti, naj~e{}e u periodu od 46 mjeseci. U grupi bolesnika bez prisutnih limfocitnih infiltrata, svi recidivi su hematogene metastaze. Hematogene metastaze su se javile kod 6% bolesnika i to kod 2% na plu}ima 2% na mozgu i 2% na rebrima. Smrtnost Karcinom specifi~nu smrtnost u ispitivanoj grupi u periodu pra}enja od godinu dana do {est godina pra}enja nije bilo. Kod 3 (3,2%) bolesnika je smtrni ishod nastupila kao rezultat udru enih kardiovaskularnih bolesti. Nema zna- ~aja prisustvo limfocitnih infiltrata na pojavu recidiva, kao ni na smrtni ishod. Na tabeli broj 4. uporedjujemo klini~ke osobine pacijenta i karakteristike tumora medju grupama sa ili bez limfocitne infiltracije, u odnosu na prognosti~ke faktore. Komparacija je uradjena kori{}enjem Hi kvadrat testa za ptnm stejd ing, i Fi{erovim testom za ostale varijable. NS je ozna~eno kao nesignifikantno. Pre ivljavanje. Petogodi{nje pre ivljavanje u cijeloj ispitivanoj grupi sa diferentovanim tiroidnim karcinomom je 97,3 %. Pacijenti sa udaljenim metastazama imaju slabije pre ivljavanje. Prisustvo limfogenih metastaza ne uti~e na pre ivljavanje, ali uti~e na pojavu recidiva. Prisustvo limfocitnih infiltrata i njihov razli~it stepen ne uti~e na pre ivljavanje, kako po polu tako ni po starosti. Na pre ivljavanje povoljno uti~e enski pol i starost do 45 godina. [to se ti~e veli~ine tumora, veli~ina tumora povoljno uti~e na pre ivljavanje samo u ~etvrtoj grupi to jest kod bolesnika sa Hashimotovim tiroiditisom, P<0,044, kao i kod bolesnika sa T1 i T2 tumorima. Na slabije pre ivljavanje zna~ajno uti~e invazivnost i ekstratiroidni rast tumora, prisustvo hematogenih metastaza, i veli~ina tumora preko 3 cm, (P<0,0001). Takodje papilarni tip karcinoma ima bolju prognozu od ostalih patohistolo{kih formi. Grafikon 1. pokazuje da kod bolesnika sa limfocitnim tiroiditisom bolje pre ivljavanje u odnosu na grupu bez limfoctinog tiroiditisa, P<0,0001. Vrijeme pojave recidiva u vidu limfogenih metastaza kod ispitanika sa razli~itim stadijumom bolesti je pokazalo da u prvom i drugom stadijumu bolesti nema smrtnosti u periodu pra}enja, dok se recidivi u vidu limfogenih metastaza javljaju u tre}em i pogotovu ~etvrtom stadijumu bolesti nakon 40 mjeseci pra}enja, P<0,0001. Lo{ije pre- ivljavanje u tre}em i ~etvrtom stadijumu. DISKUSIJA U~estalost karcinoma titaste lijezde se pove}ava u svijetu 14, {to je i na{a studija pokazala. Iako diferentovani tiroidni karcinom ima povoljnu prognozu, zna~ajno je da u vrijeme dijagnoze identifikujemo one bolesnike koji imaju visok rizik od progresije bolesti i karcinom specifi~ne
90 A. Filipovi} i sar. ACI Vol. LVII TABELA 5 smrtnosti 15. Takodje, klasifikacija bolesnika po prognosti~kim faktorima poma e u komparaciji rezultata lije~enja 16. Ken-Chuan Loh i saradnici su potvrdili povoljniju prognozu bolesti i manji procenat recidiva kod bolesnika sa limfocitnim tiroiditisom (Hashimoto) u odnosu na grupu bez limfocitnog tiroiditisa 17. U izvje{taju o 1533 bolesnika sa petnaestogodi{njim pra}enjem, Kashima i saradnici objavljuju manju kancer specifi~nu smtnost i bolje pre ivljavanje u grupi bolesnika sa Hashimotovim tiroiditisom 18. Medjutim, druga velika serija Ott-a i saradnika, uz petogodi{nje pra}enje, objavljuje da nema razlike u pre- ivljavanju kod grupe bolesnika sa tiroidnim karcinomom i Ha{imotovim tiroiditisom u odnosu na grupu bolesnika sa solitarnim afunkcionalnim nodusom 19. Infiltrati limfocita u tiroidnom karcinomu su uglavnom citotoksi~ne T }elije 20. Starost Starost kao nezavisni prognosti~ki faktor predstavlja naj~e{}e ponavljani i najzna~ajniji prognosti~ki faktor karcinoma {titaste lijezde. Ve}ina bolesnika su stariji od 45 godina i ~ine dvije tre}ine ispitanika ili 64,2%. Najmladji bolesnik je imao 11 godina a najstariji 79 godina. Starija ivotna dob kao lo{ prognosti~ki faktor je opisana i ranije (Shaha, 2007). Koriste}i univarijantnu analizu 234 bolesnika, Belantone i autori su objavili da na pre ivljavanje zna~ajno uti~u starost (P=0,0001), veli~ina tumora (P=0,018), ekstratiroidna invazija (P=0,000001), limfogene metasteze (P=0,03), i udaljene metastaze (P=0,0149) 21. Studija Mazzaferija i Klosa potvrdjuje da je glavni faktor koji uti~e na prognozu bolesti upravo starost 22, a to potvrdjuje i na{a studija. Pol LIMFOCITNI INFILTRATI U RAZLI^ITIM STADIJUMIMA BOLESTI, RECIDIVI, METASTAZE LI prisutna LI odsutna Stage I 43% 10(50%) NS Stage II 42% 4(20%) P<0,0001 Stage III 12% 2(10%) NS Stage IV 3% 4(20%) P<0,0001 Recidivi 8% 6% NS Lgl metastaze 8% 0 P<0,0001 Hem. metastaze 0 6% P<0,0001 Mu{ki pol predstavlja lo{ prognosti~ki faktor. U na{oj studiji DTC se javlja kod enskog pola u 83,8%. Karcinom se naj~e{}e javio kod ena u petoj deceniji starosti. P Kod mu{karaca se ~e{}e javlja u {estoj deceniji ivota. U grupama sa prisutnom ili odsutnom limfocitnom infiltracijom rezultati po starosti i polu ukazuju da je enski pol dominantnan u obje grupe, s tim {to je u grupi sa limfocitnom infiltratima zna~ajno vi{e zastupljen enski pol. Pol predstavlja nezavisan prognosti~ki faktor 23, a takodje kontraverzni rezultati su objavljeni 24. Mu{ki pol, starost preko 60 godina, tumori preko 4 cm veli~ine, slabije diferentovane patohistolo{ke forme tumora, te prisustvo hematogenih metastaza u multivarijantnoj analizi predstavljaju zna~ajne faktore lo{e prognoze za smrtnost diferentovanog tiroidnog karcinoma, Bellantone i autori 25. Sli~ni rezultati su dobijeni i u na{oj studiji. Mu{ki pol, prema studiji Cunninghama i autora ima lo{iju prognozu diferentovanog tiroidnog karcinoma (P=0,003), ali ne uti~e na pojavu recidiva 26. I na{a studija potvrdjuje da je mu{ki pol lo{ faktor prognoze. Metastaze Limfogene metastaze predstavljaju faktor rizika za pojavu recidiva, i naj~e{}e su kod papilarne forme DTC-a. U na{oj studiji cervikalne limfogene metastaze su potvrdjene kod 25,7% bolesnika, a hematogene metastaze ima 8% bolesnika, {to korelira sa rezultatuma drugih autora 27. U~estalost pojave recidiva u vidu limfogenih metastaza (III nivo) evidentirana je kod 16% bolesnika, {to takodje odgovara rezultatima sli~nih studija 28. Sli~ne rezultate nalazimo u velikim studijama Gillilanda i autora, gdje uz udru enost limfogenih metastaza sa recidivom objavljuju i ve}u tumor specifi~nu smrtnost 29. Prognosti~ki zna~aj prisustva limfogenih metstaza jo{ uvijek ostaje kontraverzan. Prisustvo hematogenih metastaza, u studijama Noguchi-a i autora predstavlja lo{ prognosti~ki faktor 30. U studiji Mazzaferija i Kloosa 2001. je utvrdjeno da bilaterlne jugularne metastaze i medijastinalne metastaze predstavljaju lo{ prognosti~ki znak i uti~u na pojavu recidiva i pre ivljavanje 31. U na{oj studiji prisustvo limfogenih metastaza ne uti~e na pre ivljavanje, dok prisustvo hematogenih metastaza zna~ajno pove}ava smrtnost u ispitivanoj grupi bolesnika. Invazivnost i ektratiroidna propagacija Na{a studija je pokazala da tumori koji pokazuju invazivan infiltrativan rast u odnosu na zdravo tiroidno tkivo, kao i u odnosu na kapsulu lijezde te pretiroidne mi{i}e, limfne i krvne sudove ili du{nik predstavljaju lo{ prognosti~ki faktor. U na{oj seriji od 125 bolesnika, 26 bolesnika je imalo infiltrativne tumore. U najve}em broju, kod 14 bolesnika se radi o infiltraciji kapsule lijezde, infitracija pretiroidnih mi{i}a je potvrdjena kod 7 bolesnika a kod jedne bolesnice infitracija svih slojeva ispred lijezde ~ak i ko e. Kod tri bolesnika smo imali tumor je infiltrovao jugularnu venu. Svakako da tumori koji infiltriraju jugularnu venu, karotidnu arteriju i traheju ili jednjak predstavljaju agresivne tumore {to je poseban hirur{ki problem zbog neophodnosti obezbjedjenja adekvatne radikalnosti hirur{kog tretmana. Kod jednog bolesnika je uradjena resekcija traheje zbog infiltartivnog papilarnog karcinoma pre~nika 110 mm koji je infiltrovao prednji zid traheje.
Br. 2 Uticaj limfocitnog tiroiditisa na prognozu diferentovanog 91 tiroidnog karcinoma Uradjena je resekcija cijele cirkumferencije traheje {irine 1 cm sa terminoterminalnom anastomozom, te fiksacijom vrata u fleksiji i 48 satnom postoperativnom trahealnom intubacijom. Mazzaferri i Jhiang. 1994. objavljuju da kod 1355 bolesnika u grupi bez hematogenih metastaza, kancer specifi~na smrtnost je zna~ajno zavisna od starosti preko 40 godina, tumora veli~ine preko 1,5 cm, kod invazivnih tumora te prisutnim limfogenim metastazama. U na{oj studiji smrtnost je zna~ajno ve}a u grupi bolesnika sa invazivnim ekstratiroidnim tumorima, {to odgovara rezultatima drugih autora 32. Patohistolo{ki tip tumora Crna Gora predstavlja dio endemskog strumogenog podru~ja Balkana. Odavno je poznato strumogeno podru~je centralne Crne Gore, u op{tinama Bijelo Polje, Berane i Pljevlja. Takodje primorske op{tine su dio strumogenog endemskog regiona {ireg Mediterana. Poznato je da u podru~jima endemske strume postoji ve}a u~estalost pojave folikularnih karcinoma 33. Ova na{a studija nije potvrdila ovakve literaturne podatke jer se folikularni karcinm javio kod 5% bolesnika. Nasuprot rijetkim histolo{kim formama, klasi~na forma papilarnog karcinoma predstavlja povoljan prognosti~ki faktor. U na{oj grupi papilarni karcinom se javio kod 95% bolesnika, i predstavlja povoljan faktor prognoze. Rijetke forme papilarnog karcinoma su evidentirane kod 12% bolesnika, i to kao folikularna varijanta papilarnog karcinoma. S druge strane u grupi bolesnika bez limfocitnih infiltrata pove}ana je u~estalost folikularnih karcinoma, dok se klasi~na forma papilarnog karcinoma javlja sa jednakom u~estalo{}u u obje grupe ispitanika. Shaha 2008. godine objavljuje zadnju TNM klasifikaciju karcinoma {titaste lijezde i potvrdjuje da su klini~ki stadijumi bolesti za procjenu faktora rizika korisniji od patohistolo{kog grupisanja bolesnika, zbog toga {to patohistolo{ki stadijumi precjenjuju biolo{ke karakteristi-ke mnogih N1b tumora 34. U na{oj ispitivanoj grupi folikularni karcom predstavlja lo{ faktor prognoze, {to navo-de i drugi autori 35. Postoji zna~ajna veza izmedju histolo-{kog tipa tumora i rizi~nih grupa (P<0,05), jer su folikularni karcinomi ~e{}i u visokorizi~noj grupi bolesnika 36. Studija Hundahl-a i autora pokazuje da je pre ivljavanje zavisno u odnosu na histolo{ki tip tumora, s tim da je manje pre ivljavanje u grupi bolesnika sa folikularnim karcinomom, {to je u korelaciji sa na{im rezultatima. Multifokalnost Multifokalnost predstavlja lo{ prognosti~ki znak za pojavu recidiva. U na{em ispitivanju nema zna~ajne razlike u multifokalnosti medju grupama sa i bez limfocitnih infiltrata. S obzirom da je kod svih ispitanika uradjena totalna tiroidektomija, multifokalnost kao faktor lo{e prognoze je sveden na minimum. Time se i potvrdjuje stav da je totalna tiroidektomija operacija izbora za DTC. Takodje, u na{oj studiji multifokalnost tumora nije uticala na pre ivljavanje. Multifokalnost se pokazala kao lo{ prognosti~ki faktor u smislu pojave limfogenih metastaza (Mazzaferi and Jhiang 1994) a u slu~aju manje radikalnih operacija, karcinom u zaostalom re nju je nadjen kod 50% bolesnika 37. Iako se smatra da je multifokalnost rezultat intraglandularnog limfogenog metastaziranja karcinoma, studija sa 17 bolesnika kod kojih 15 imaju razli~it RET/PTC gensku ekspresiju u odnosu na primarni tumor 38, sugeri{e da se tumor u drugom re nju javlja neovisno. To obja{- njava za{to u kontralateralnom re nju se recidiv javlja godinama nakon lobektomije, {to je u skladu sa rezultatima drugih autora 39. Veli~ina tumora U na{oj studiji tumori T1 i T2 predstavljaju dobar prognosti~ki faktor, dok ve}i tumori sa ekstratiroidnim {irenjem predstavljaju lo{ prognosti~ki znak. Veli~ina tumora govori o uznapredovalosti procesa i o njegovom biolo{- kom pona{anju {to zna~ajno odredjuje prognozu. Takodje, veliki ekstratiroidni tumori su va an hirur{ki problem zbog kompleksnosti radikalnog hirur{kog lije~enja, potrebe za resekcijama okolnih organa i ve}om incidencom postoperativnih komplikacija. Rano otkrivanje malignih bolesti daje bolje rezultate lije~enja i omogu}ava da se mali tumori dobro i uspjeno lije~e. Svakako da upotreba visokorezolutivnih ultrazvu~nih aparata omogu}ava pronala enje ranih karcinoma. U na{oj studiji veli~ina primarnog karcinoma u {titnja~i se kretala od 2 mm do 140 mm, prosje~no 25mm. Ve~ina studija koje prou~avaju zna~aj veli~ine primarnog karcinoma {titnja~e govore da su tumori T1, veli~ine do 10mm povoljan prognosti~ki fa-ktor, {to se pokazalo i u na{oj studiji. TNM stepenovanje U na{oj studiji u ~etvrtom stadijumu bolesti zna~ajno je vi{e bolesnika bez prisutnih limfocita u tkivu tiroidnog karcinoma, te odsustvo limfocitnih infiltrata predstavlja lo{ prognosti~ki faktor. Klini~ki stadijum bolesti je bio korisniji od TNM patolo{kog stepenovanja bolesti kao prediktor prognoze, u studiji 1740 bolesnika sa papilarnim karcinomom (Ito i autori 2007). TNM sistem poma e u objavljivanju i poredjenju rezultata razli~itih autora (Shaha 2008). Kancer specifi~no pre ivljavanje je zna~ajno manje u grupi T4a i T4b kod tumora sa ekstratiroidnom invazijum 40. Najve}i broj dana{njih karcinoma je prvog i drugog stadijuma bolesti, a o~ekivati je da je broj visokorizi~nih bolesnika manji, {to se u cjelini uklapa u rezultate dobijene na{om studijom. Limfocitna infiltracija. U na{oj studiji odsustvo limfocitnih infiltrata predstavlja lo{ prognosti~ki faktor za pojavu hematogenih metastaza kao i za pojavu recidiva. Prisustvo limfocitnih infiltrata je najvi{e zastupljeno kod bolesnika sa tumorom veli~ine 20mm. Hroni~ni limfocitarni tiroiditis predstavlja povoljan prognosti~ki faktor u na{oj ispitivanoj grupi (P <0,0001), a lokalna invazivnost i ekstratiroidno {irenje je zna~ajno manja u grupi bolesnika sa prisutnim limfocitnim tiroiditisom, (P<0,0001), {to je u skladu sa objavlje-
92 A. Filipovi} i sar. ACI Vol. LVII nim rezultatima Loh-a i autora. Takodje imamo zna~ajno manje pre ivljavanje u grupi bolesnika koji nemaju limfocitne infiltrate 41. Etiolo{ki odnos izmedju tiroidnog karcinoma i limfocitne infiltracije i dalje ostaje kamen spoticanja, jer nije jasno da li je limfocitni tiroiditis indukovan neoplazmom ili je prisustvo limfocitarnog tiroiditisa indukovalo neoplasti~ni proces 42. Nespecifi~ni limfocitarni infiltrati su ~esto vidjeni u karcinomu {titaste lijezde. Druga serija ispitanika je pokazala da pacijenti sa hroni~nim tiroiditisom imaju ni i TNM stepen bolesti u trenutku dijagnoze 43. Pokazano je da su naj~e{}e prisutni citotoksi~ni T limfociti, te mogu lu~iti interleukin 1 koji inhibi{e rast tumora. Tokom 11 godina pra}enja Kimura i autori objavljuju manju u~estalost recidiva i karcinom specifi~ne smrtnosti u grupi bolesnika sa prisutnim limfocitarnim tiroiditisom 44. U studiji 1533 bolesnika, Kashima i autori. su objavili 5% kancer specifi~nu smrtnost i 85% desetogodi{nji period bez relapsa u grupi pacijenata bez limfocitnog tiroiditisa. U desetogodi{njem pra}enju bolesnika sa papilarnim karcinomom, Matsubayashi i autori nalaze zna~ajno manju incidencu recidiva u grupi bolesnika sa prisutnim limfocitnim infiltratima, uporedjuju}i sa grupom bez limfocinih infiltrata. Druga studija, Otta i autora potvrdjuje da nema recidiva ili smrtnog ishoda tokom petogodi{njeg pra}enja kod bolesnka sa tiroidnim karcinomom i limfocitarnim tiroiditisom. Recidivi U na{em istra ivanju u grupi bolesnika bez limfocitnih infiltrata zna~ajno je ve}a u~estalost recidivne bolesti u vidu hematogenih metastaza. U grupi sa prisutnim limfocitnim infiltratima recidivi su isklju~ivo limfogene metastaze. S obzirom da limfogene metastaze ne uti~u na pre- ivljavanje, a hematogene zna~ajno smanjuju pre ivljavanje, mo emo re}i da odsustvo limfocitnih infiltrata predstavlja lo{ prognosti~ki faktor za karcinom specifi~no pre ivljavanje. Prognosti~ki zna~aj prisustva limfogenih metstaza jo{ uvijek ostaje kontraverzan. Prisustvo hematogenih metastaza predstavlja lo{ prognosti~ki faktor 45. Druge studije govore da cervikalne metastaze nalaze u 50-80% slu~ajeva papilarnog karcinoma, naj~e{}e u centralnom odjeljku vrata, (VI nivo), potom srednje jugularne lijezde (III nivo), supraklavikularne (IV nivo), i subdigastri~ne (I nivo) 46. U studiji Mazzaferija i Kloosa 2001, je utvrdjeno da bilaterlne jugularne metastaze i medijastinalne metastaze predstavljaju lo{ prognosti~ki znak i uti~u na pojavu recidiva i pre ivljavanje. ZAKLJU^AK U na{oj studiji starija ivotna dob preko 45 godina starosti, bolesnici mu{kog pola, bolesnici sa tumorom veli- ~ine preko 30 mm, sa ekstratiroidnim tumorima i bolesnici bez limfocitnih infiltrata predstavljaju lo{ prognosti~ki faktor. Tre}i i ~etvrti stadijum bolesti te pojava hematogenih metastaza predstavlja lo{ prognosti~ki faktor. Prisustvo limfocitnog tiroiditisa zna~ajno uti~e na tumor varijable: veli~inu tumora, lokalnu invazivnost, pojavu limfogenih i hematogenih metastaza, te predstvlja povoljan prognosti~ki faktor. SUMMARY INFLUENCE OF LYMPHOCITIC THYROIDITIS ON PROGNOSTIC OUTCOME DIFFERENTIATED THY- ROID CARCINOMA Backgraund/aim. Thyroid carcinoma is rare malignant tumors. They are typically presented with slow progression and clinical course. Lymphocytic infiltration, including fagocytosis of neoplastic cells by macrophage plays an important role in preventing development of distant metastases. This paper sets the following objectives: Establish whether presence or absence of Hashimoto thyroiditis in differentiated thyroid carcinoma (DTC) is a favourable prognostic factor. Methods. The group under examination here are all newly diagnosed patients with differentiated thyroid carcinoma surgically treated at the Surgery Clinic in Podgorica from 2003. to 2010. A total of 125 patients, aged 11 to 79, were included in this rese-arch. The patients were divided in two groups, those with and those without lymphocytic infiltration. Both groups were mutually compared for their prognostic factors. For the identification of T and B lymphocytes, anti-cd 3 and anti-cd 20 antibodies were used. Student t-test was used for comparison of clinical and pathological parameters among groups, Hi square test for comparison of frequen-cy, and Coxs regression model for time dependant varia-bles as frequency of recurrence among groups with various stages of disease. Survival curve (Kaplan-Meier) is used for comparison of time dependant variables (survi-val, recurrence, death). The follow-up time ranges from 10 to 70 months in both groups of patients. Results are as follows: presence of lymphocytic infiltration in thyroid tissue in patients with differentiated thyroid carcinoma is significant prognostic factor (P<0.0001). But, absence of lymphocytic infiltration is a poor prognostic factor in patients with invasive extra thyroid tumours (P<0.0001). Also, absence of lymphocytic infiltration is a poor prognostic factor for development of lymphogenic and hematogenic metastases. The presence of T or B lymphocytes and varying degree of their presence is not a significant prognostic factor (P<0.0046). Patients without lymphocytic infiltration are significantly more numerous in the fourth stage of disease (P<0.0001). There is no statistically significant difference in terms of the presence of T or B lymphocytes in the tissue. Chronic lymphocytic thyroidis hahshimoto is a favourable prognostic factor in our examined group (P<0.0001). Local invasiveness and extrathyroid expansion is significantly smaller in the group of patients with the presence of lymphocytic infiltration (P<0.0001). By means of univariate analysis, we found that factors with a significant impact on survival rate include age (P<0.0001), size of tumour (P<0.018), extrathyroid invasiveness (P<0.0001), hematogenic metastases (P<0.049). Lymphocytic infiltration is
Br. 2 Uticaj limfocitnog tiroiditisa na prognozu diferentovanog 93 tiroidnog karcinoma present in 81% of patients in their thyroid gland, and in 19% patients there are no lymphocytes in tissue. Limphocitic infiltration has a favourable influence on tumor variables. Conclusion.This research has shown that lymphocytes in tissue as part of Hashimoto thzroiditis have an effect on certain prognostic factors of differentiated thyroid carcinoma as size, smaller invasiveness and extrathyroid tumour growth and incidence of hematogenic metastases. Kye words: Lymphocitic thyroiditis, thyroid cancer, prognostic factors. BIBLIOGRAFIJA 1. Schneider AB. Radiation-induced thyroid tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1990;19:495. 2. Li Volsi VA. The patology of autoimune thyroid disease.: 2004. Thyroid. 4:333-339. 3. Liu LH, Bakhos R, Wojcik EM. 2001. Concomitant pappilary thyroid carcinoma and Hashimoto thyroiditis. Semin Diagn Patol 18:99-103. 4. Rosai J. 2001. Papillary carcinoma. Monogrf. Patolog. 35: 138-146. 5. MazzaferrvEL, MassoII N 2002 Mengement of papilary and follicular thyroid cancer: new paradigms using recombinant human thyrotropin. Endocrine-Related Cancer 9: 227-247. 6. Matsubayashi S, Kawai K, Matsumoto Y, et al. 1995 The corelation between papillary thyroid carcinoma and lymphocytic infiltration in the thyroid gland. JClin Endocrinol Metab. 80: 3421-3424. 7. Undenvood JC E. 1974 Lymphoreticular infiltration in human tumors, prognostic and biological implications: a review. Br J Cancer. 30: 538-548. 8. Boyd CK, BakerJR. 1996 The imunology ofthyroid cancer. Endocrinol Metab Ciin Nlorth Am. 25: 159-179. 9. Loh KC,Greenspan FS, Dong F, Miller RT, Yeo Pb 1998 Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the Prognostic Outcome of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma. Journal of CImical Endocrinology and Metabolism. 84:1-9. 10. Bagnasco M, Venuti D, Paolieri F, Torre G, Ferini S,Canonica GW. 1989 Phenotypic and functional analysis at the clonal level of infiltrating T lymphocytes in papilary carcinoma ofthe tyroid: prevalence ofcitotoxyc T cells with natural killer-like or lymphokine-activated killer activity. J CHn Endocrinol Metab. 69:832-836. 11. Kimura H, Yamashita S, Namba H, et al 1992 Interleukin-1 inhibits human thyroid carcinoma cell growth. JClin Endocrinol Metab. 75:592-602. 12. Belfiore A, Fiumara A, Russo, G, Salomone E, Santonocito G, Ippolito 0 Vigneri R, Gangemi P. 1997 In situ Evidence of neoplastic cell phagocytosis by macrofages in papillary thyroid cancer. Joumal ofclinical Endocrinology and Metabolism 82:1615-1620. 13. Van Savell H Jr, Hughes SM, Bower C, Parham DM. 2004 Limphocytic infiltration in pediatric thyroid carcinomas. Pediatr Dev Pathol. Sept-Oct, 7(5):487-92. 14. Paunovi} I, Krgovi} K, Todorovi} M.: Karcinom tiroideje u solitarnom i dominantnom nodusu. Acta Chirurgica Iugoslavica 1998(suppl 1): 267. 15. Shaha AR. A new TNM clafficitationof thzroid cancer. 2008. Thyroid, 31(5): 879-87. 16. Ito Y, Miyauchi A.: Risk factors contributing to a poor prognosis of papillary thyroid carcinoma: validity of UICC/AJCC TNM classification and stage grouping. Worlg J Surg, 2007; 31 (4):838-48. 17. Loh KC,Greenspan FS, Dong F, Miller RT, Yeo Pb 1998 Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the Prognostic Outcome of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma. Journal of CImical Endocrinology and Metabolism. 84:1-9. 18. Kashima K, Yokoyama S, Noguchi S, et al. 1998 Hronic thyroiditis as favorable prognostic factor in papillary thyroid carcinoma. Thyroid, 8:197-202. 19. Ott RA, Calandra DB, McCall AR, Shah KH, Lawraice AM, Paloyan E. 1985 The incidence of hyroid carcinoma in patients with Hashimoto thyroiditis and solitary cold nodules. Surgery. 98:1202-1206. 20. Belfiore A, Fiumara A, Russo, G, Salomone E, Santonocito G, Ippolito 0 Vigneri R, Gangemi P. 1997 In situ Evidence of neoplastic cell phagocytosis by macrofages in papillary thyroid cancer. Joumal ofclinical Endocrinology and Metabolism 82:1615-1620. 21. Bellantone R, Lombardi CP, Boscerini M, Ferrante A, Raffaeli M, Rubino F, Bossola M, Crucitti F.: prognostic factors in differentiated thyroid carcinoma : a multivariate analysis of 234 conecutive patients. J Surg Oncol 1998;68(4):237-41. 22. Mazzaferi EL, Kloss RT. Clinical review 128: Current propositions to primary therapy for pappilar and follicular thyroid cancer. J Clin End Met.2000. :24:287-293. 23. Rigway EC.: Clinical review 30: clinicians evaluation of solitary thyroid nodule. J Clin Endocrin and Metab 1992; 74 231-235. 24. Schlumberger M, Paccini P.: Differentiated thyroid carcinoma. Thyroid tumor 1999.edn, pp 85-105. 25. Bellantone R, Lombardi CP, Boscerini M, Ferrante A, Raffaeli M, Rubino F, Bossola M, Crucitti F.: prognostic factors in differentiated thyroid carcinoma : a multivariate analysis of 234 conecutive patients. J Surg Oncol 1998;68(4):237-41. 26. Cunningham MP, Dupa RB, Recant W, Chmiel JS, Sylvester JA, Fremgen A.: Survival discrimitans for differentiated thyroid cancer. Am J Surg 1990; 160 344-347. 27. Jukkola A, Bioglu R, Ebeling T,Samela P, Blanco Guillermo.: prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications. Endocrine-Related Cancer 2004; 11(3) 571-579. 28. Noguchi S, Murakami N. The value of lymph-node dissectionin patients with differentiated thyroid cancer. Surgical Clinics of North America 1987; 67:251. 29. Mazzaferi EL. An overvew of the management of papilar and follicular thyroid cancer. Thyroid. 1999. 9(9):421-7. 30. Mazzaferi EL. Long term outcome of patient with papilary and follicular thyroid cancer: efect of therapy. Endocr Pract. 2000. 6(6): 469-76. 31. Mazzafery EL. Menagment of Low risk differentiated thyroid cancer. Endocr Pract. 2007. 13(5):4987-512.
94 A. Filipovi} i sar. ACI Vol. LVII 33. Ito Y, Miyauchi A.: Risk factors contributing to a poor prognosis of papillary thyroid carcinoma: validity of UICC/AJCC TNM classification and stage grouping. Worlg J Surg, 2007; 31 (4):838-48. 34. Shaha AR. A new TNM clafficitationof thzroid cancer. 2008. Thyroid, 31(5): 879-87. 35. Pasieka J L. The Surgeon as a prognostic factor in endocrine surgical diseases, Surgical techniques and outcomes, Surg Oncol Clin North Am 2000;9:13-20. 36. Sugg J, Mirrale P.: The role of gene expresion on prognosis of pappilary thyroid cancer. Cancer, 2000. 11(5): 67-69. 37. Tarafder Kh, Rahman SH, Hossain MA, Alaudin M, Islam MA, Hadi IA.: Mymensingh Med J, 2007. 16(2): 46.52. 38. Bierley JD, Panzarella T, Tsang RW, Gospodarowicz MK, O Sullivan B.: A comparation of different staging sistems predictibility of patient outcome. Cancer 1997. 79 2414-2423. 39. Shaha AR.: TNM classification of thyroid carcinoma, World J Surg 2007; 31(5):879-40. Kashima K, Yokoyama S, Noguchi S, et al. 1998 Hronic thyroiditis as favorable prognostic factor in papillary thyroid carcinoma. Thyroid, 8:197-202. 41. Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR.: Prognostic factors for thyroid carcinoma. Populationbased study of 15 698 cases from Surveillance, Epidemiology and End results ( SEER) program 1973-1991. Cancer 1997; 79 564-573. 42. Tsang RW, Bierly JD, Simpson WJ, Pancarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB.: The effects of surgery, radioiodine, and external radiation therapy on the clinical outcome of patients with differentiated thyroid carcinoma. Cancer 1998; 82(2):375-88. 43. Jukkola A, Bioglu R, Ebeling T,Samela P, Blanco Guillermo.: prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications. Endocrine-Related Cancer 2004; 11(3) 571-579. 44. Mazzaferri E.L, Jhiang S.M.: Long-Terem Impact of Initial Surgical and Medical Therapy on Papillary and Follicular Thyroid Cancer. The American Journal of Medecine 1994; 97: 418-428. 45. Noguchi S, Murakami N. The value of lymph-node dissectionin patients with differentiated thyroid cancer. Surgical Clinics of North America 1987; 67:251-61 46. Mirallie A, Schlumberger M, Pacini F. Differentiated thyroid carcinomas. Prognostic factors. In: Thyroid tumors. Editions Nucleon, Paris, 1999. p. 85-105.