SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Partusisten 0,5 mg/10 ml koncentrat za otopinu za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTIVNI SASTAV 10 ml kon

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Partusisten 0,5 mg/10 ml koncentrat za otopinu za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTIVNI SASTAV 10 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 0.5 mg fenoterolbromida. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari: vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Koncentrat za otopinu za infuziju 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Za kratkoročno zbrinjavanje nekompliciranog prijevremenog poroda Za zaustavljanje prijevremenog poroda između 22. i 37. tjedna gestacije u pacijentica u kojih ne postoje medicinske ili opstetričke kontraindikacije za tokolitičku terapiju. Vanjsko okretanje ploda u stav glavicom Za relaksaciju uterusa, kod vanjskog okretanja fetusa iz položaja na zadak. 4.2. Doziranje i način primjene Kratkoročno zbrinjavanje nekompliciranog prijevremenog poroda Liječenje Partusistenom smiju započeti samo opstetričari/liječnici s iskustvom u primjeni tokolitičkih lijekova. Liječenje treba provoditi u ustanovama koje su adekvatno opremljene za provođenje stalnog nadzora nad zdravstvenim statusom majke i ploda. Partusisten treba primijeniti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze prijevremenog poroda i nakon procjene bolesnice radi isključivanja svih kontraindikacija za primjenu fenoterolbromida (vidjeti dio 4.4.). Procjena mora uključivati odgovarajuću procjenu kardiovaskularnog statusa bolesnice, uz nadzor kardiorespiratorne funkcije i EKG nadzor tijekom cijelog liječenja (vidjeti dio 4.4.). Trajanje liječenja Liječenje ne smije trajati dulje od 48 sati jer podaci pokazuju da je glavni učinak tokolitičke terapije odgađanje poroda do najviše 48 sati; u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima nije primijećen statistički značajan učinak na perinatalnu smrtnost ni pobol. Ovakvo kratkoročno odgađanje poroda može se iskoristiti za provedbu drugih mjera za koje se zna da pridonose perinatalnom zdravlju. 1

Trajanje tokolitičkog liječenja zasniva se na aktualnom riziku za trudnoću (prema izglednosti ponovne pojave trudova i statusu cerviksa), te o stupnju i težini nuspojava (npr. ubrzane srčane frekvencije), trajanje liječenja mora biti najkraće moguće. Općenito, nakon zaustavljanja trudova, brzina infuzije se postupno snižava, a primjena Partusistena se prekida čim prestanu kontrakcije uterusa. Doziranje Doza Partusistena se mora prilagoditi individualnim potrebama, uzimajući u obzir i djelotvornost i podnošljivost. U svim slučajevima potrebno je primijeniti minimalnu dozu nužnu za sprječavanje kontrakcija maternice. Liječenje Partusistenom obično započinje trajnom intravenskom infuzijom. Optimalna doza nalazi se u rasponu od 0.5 3.0 µg fenoterolbromida/min. Za pripremanje otopine za infuziju potrebno je dodati sadržaj dvije ampule od 10 ml (od kojih svaka sadrži 0,5 mg fenoterolbromida) u 230 ml infuzijske tekućine. 1 ml pripremljene otopine (= 20 kapi) sadrži 4 µg fenoterolbromida. U slučaju kada ne postoji infuzijska pumpa, odnosno kako bi se smanjila mogućnost variranja doze, koncentracija djelatne tvari u otopini može se raspoloviti, tj. može se dodati sadržaj jedne ampule od 10 ml u 240 ml nosive otopine. 1 ml otopine spremne za primjenu (=20 kapi) sadrži 2 µg fenoterolbromida. Međutim, dvostruko smanjenje koncentracije koje se dobije na ovaj način povećava rizik od preopterećenja tekućinom. Kod uporabe infuzijske pumpe, odnosno infuzijskog pribora, doziranje Partusistena (brzine infuzije potrebne za postizanje određenih doza) slijedi kako je određeno: Doza fenoterolbromida Brzina infuzije kod Sadržaj 2 ampule Partusistena u 250 ml otopine za infuziju Sadržaj 1 ampule Partusistena u 250 ml otopine za infuziju 0.5 µg /min 7-8 ml/h 2-3 kapi/min 15 ml/h 5 kapi/min 1.0 µg /min 15 ml/h 5 kapi/min 30 ml/h 10 kapi/min 2.0 µg /min 30 ml/h 10 kapi/min 60 ml/h 20 kapi/min 3.0 µg /min 45 ml/h 15 kapi/min 90 ml/h 30 kapi/min Isključivo kod primjene injekcijske pumpe, doziranje Partusistena slijedi kako je prikazano: Doza fenoterolbromida Brzina infuzije kod Sadržaj 1 ampule Partusistena + 40 ml nosive otopine Sadržaj 4 ampule Partusistena + 10 ml nosive otopine (samo elektronskom injekcijskom pumpom) 0.5 µg /min 3 ml/h 0.75 ml/h 1.0 µg /min 6 ml/h 1.5 ml/h 2

2.0 µg /min 12 ml/h 3.0 ml/h 3.0 µg /min 18 ml/h 4.5 ml/h Dnevna doza kod liječenja infuzijom iznosi 0.72 4.32 mg fenoterolbromida. Posebne mjere opreza za infuziju: Doza se mora pojedinačno titrirati s obzirom na supresiju kontrakcija, ubrzanje pulsa i promjene krvnog tlaka, koji predstavljaju ograničavajuće faktore. Navedene parametre treba pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Maksimalni srčani ritam majke ne smije biti veći od 120 otkucaja u minuti. Podnošljivost je poboljšana kada se liječenje započinje niskim dozama koje se postupno povisuju. Zbog kardiovaskularnih učinaka Partusistena, preporučuje se terapiju provesti tako da se bolesnica nalazi u bočnom položaju. Preporučuje se upotreba infuzijskih ili injekcijskih pumpi. Potrebno je pažljivo praćenje održavanja brzine infuzije! Partusisten se mora primjenjivati isključivo u razrijeđenom obliku. Prikladne nosive otopine: Ispitivana je kompatibilnost sljedećih tipova nosivih otopina te su se pokazale prikladnima kao otapala odnosno za pripremanje otopine za infuziju : 5% glukozna otopina, fiziološka otopina soli, Ringer otopina, Ringer-Laktat otopina, 5% ksilitolna otopina, 10% ksilitolna otopina. Potrebno je ograničiti primjenu otopina za infuziju koje sadrže natrijev klorid, posebno kod dugotrajnog liječenja infuzijom, kako bi se smanjio unos prekomjernih količina natrija u organizam. Neprikladne nosive otopine: Sljedeće ispitane otopine su uzrokovale osjetljivost i nisu se pokazale prikladnima pa se stoga ne smiju primjenjivati: Plasmasteril, Sterfundin, Tutofusin B. Za ostale otopine nije bila ispitivana kompatibilnost s Partusisten koncentratom za otopinu za infuziju pa ih se stoga ne smije koristiti. Otopina za infuziju spremna za primjenu mora se pripraviti neposredno prije uporabe. Ako je moguće, pripremljena otopina za infuziju primjenjuje se u roku 8 sati, prvenstveno radi izbjegavanja problema s mikrobiološkom kontaminacijom. Ukoliko se smatra da je potrebna samo niska doza Partusistena, preporučuje se pripremiti samo onoliko otopine za infuziju koliko se može primijeniti u roku 8 sati. 3

4.3. Kontraindikacije Partusisten je kontraindiciran u sljedećim slučajevima: bilo koje stanje u gestacijskoj dobi < 22 tjedna kao tokolitički lijek u pacijentica s postojećom ishemijskom bolesti srca ili u pacijentica u kojih postoje značajni faktori rizika za ishemijsku bolest srca prijeteći pobačaj tijekom 1. i 2. tromjesečja bilo koje stanje majke ili ploda kod kojega je produljenje trudnoće rizično, poput teške toksemije, intrauterine infekcije, vaginalnog krvarenja kao posljedice predležeće posteljice (placenta praevia), eklampsije ili teške preeklampsije, odvajanja posteljice ili kompresije pupkovine intrauterina smrt ploda, poznata smrtonosna prirođena ili smrtonosna kromosomska malformacija poznata preosjetljivost na beta-simpatomimetike ili neki od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 kod srčanih bolesti, osobito srčanih aritmija, miokarditisa, bolesti mitralnog zaliska i kao i kod Wolff-Parkinson-White (WPW) sindroma, sindrom kompresije vene kave teški hipertireoidizm feokromocitom korioamnionitis psihoza hipokalemija teške bolesti jetre i bubrega sva postojeća zdravstvena stanja kod kojih bi primjena beta-mimetika imala štetan učinak, npr. plućna hipertenzija i srčani poremećaji poput hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije ili bilo koje vrste opstrukcije izlaznog trakta lijeve klijetke, npr. stenoze aorte. Partusisten se ne smije primjenjivati kod trudnica sa sljedećim stanjima, osim iznimno u slučajevima kada očekivani korisni učinci jasno nadilaze rizike primjene lijeka: insuficijencija posteljice umjereno teška preeklampsija atonija crijeva hipoproteinemija slabo kontrolirani dijabetes hipertenzija hipotenzija mišićna distrofija smanjena funkcija zgrušavanja krvi. 4

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Tokoliza Odluku o započinjanju liječenja Partusistenom treba donijeti tek nakon što se pažljivo razmotre rizici i koristi liječenja. Liječenje se smije provoditi samo u ustanovama koje su adekvatno opremljene za provođenje kontinuiranog nadzora nad zdravstvenim statusom majke i ploda. Tokoliza beta-agonistima ne preporučuje se nakon puknuća membrana ili dilatacije cerviksa više od 4 cm. Partusisten se u tokolizi mora primjenjivati uz oprez, a cijelo vrijeme trajanja liječenja treba nadzirati kardiorespiratornu funkciju i EKG (vidjeti dio 4.2). Sljedeći se parametri moraju stalno nadzirati u majke, a kada je moguće/potrebno i u ploda: krvni tlak i brzina otkucaja srca EKG ravnoteža elektrolita i tekućine zbog mogućeg nastanka plućnog edema razine glukoze i laktata osobito u bolesnica sa šećernom bolesti razine kalija beta-agonisti se povezuju sa smanjenjem koncentracije kalija u serumu, što povećava rizik od aritmija (vidjeti dio 4.5.) Liječenje treba prekinuti ako se pojave znakovi ishemije miokarda (poput bolova u prsištu ili promjena na EKG-u) (vidjeti dio 4.3). Kardiovaskularni rizični faktori Partusisten se ne smije koristiti kao tokolitički lijek u bolesnica sa značajnim faktorima rizika za srčanu bolest ili sumnjom na bilo kakvu postojeću srčanu bolest (npr. tahiaritmije, zatajenje srca ili bolesti srčanih zalistaka; vidjeti dio 4.3.). U slučaju prijevremenog poroda u bolesnice s poznatom ili suspektnom srčanom bolešću, liječnik s iskustvom na području kardiologije mora prije infuzije lijeka Partisusten ocijeniti prikladnost liječenja. QTc intervali Kao i s drugim beta-simpatomimeticima zabilježeno je produljenje QTc intervala uz fenoterolbromid. Klinički značaj tog nalaza je nepoznat. Bolesnice s kongenitalnim dugim QTsindromom ili drugim predispozicijskim čimbenicima za produljenje QT-intervala kao i bolesnice koje primaju dodatne lijekove koji produljuju QT-interval (npr. antiaritmici skupine Ia i III prema klasifikaciji Vaughan Williams, neuroleptici, makrolidni antibiotici, antihistamini, 5- HT3 antagonisti, te triciklički i tetraciklički antidepresivi) smiju primiti Partusisten samo ukoliko liječnik smatra da očekivana korist nadilazi rizik za majku i/ili dijete (vidjeti dio 4.5.). Tijekom liječenja Partusistenom moraju se pratiti u redovitim intervalima puls i tlak kod majke te srčani ritam kod fetusa. (vidjeti ispod Krvni tlak i brzina otkucaja srca). Plućni edem Budući da su tijekom ili nakon liječenja prijevremenog poroda beta-agonistima prijavljeni plućni edem i ishemija miokarda u majke, posebnu pažnju treba obratiti na ravnotežu tekućina i kardiorespiratornu funkciju. U bolesnica s predisponirajućim faktorima, uključujući višeplodnu 5

trudnoću, hipervolemiju, infekciju u majke i preeklampsiju, može biti povećan rizik od razvoja plućnog edema. Primjenom lijeka pumpom sa štrcaljkom umjesto intravenskom infuzijom ograničit će se rizik od hipervolemije. Ako se pojave znakovi plućnog edema (npr. kašalj i dispneja) ili infarkta miokarda, treba razmotriti prekid liječenja (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.). Tijekom tokolitičkog liječenja Partusistenom, dnevni unos tekućine ne smije prelaziti 2000 ml, a nužno je kontrolirati ravnotežu tekućine i unos soli. Ovo je osobito važno za bolesnice koje istodobno boluju od bolesti koje pospješuju izraženo zadržavanje tekućine (kao što su preeklampsija i bubrežna bolest). Što se tiče visoko rizičnih bolesnica, žene s preeklampsijom zahtijevaju osobito detaljno praćenje i, ako se njihovo stanje pogorša, liječenje Partusistenom mora se prekinuti. (vidjeti dio 4.3) Krvni tlak i brzina otkucaja srca Infuziju beta-agonista obično prati povećanje brzine otkucaja srca majke od 20 do 50 otkucaja po minuti. Treba nadzirati brzinu pulsa majke, a potrebu za kontroliranjem navedenih povećanja smanjenjem doze ili prekidom primjene lijeka treba individualno procijeniti od slučaja do slučaja. U načelu, brzina pulsa majke ne bi smjela premašiti stabilnu brzinu od 120 otkucaja po minuti. Tijekom infuzije može doći do blagog pada krvnog tlaka majke; veći je učinak na dijastolički nego na sistolički tlak. Pad dijastoličkog tlaka obično se kreće unutar raspona od 10 do 20 mmhg. Učinak infuzije na brzinu otkucaja srca ploda manje je izražen, ali može doći do povećanja od najviše 20 otkucaja po minuti. Kako bi se smanjio rizik od hipotenzije povezane s tokolitičkom terapijom, treba poduzeti posebne mjere opreza i namjestiti bolesnicu na lijevi ili desni bok za vrijeme trajanja infuzije, kako bi se izbjegla kompresija šuplje vene. Šećerna bolest Primjena beta-agonista povezana je s povećanjem razine glukoze u krvi. Stoga treba nadzirati razine glukoze i laktata u krvi u majki sa šećernom bolešću te prilagoditi liječenje šećerne bolesti u skladu s potrebama majke sa šećernom bolešću za vrijeme tokolize (vidjeti dio 4.5.). Hipertireoza U pacijentica s tireotoksikozom, Partusisten se smije primijeniti samo uz oprez nakon pažljive procjene koristi i rizika liječenja. (vidjeti dio 4.3) Dodatne mjere opreza pri upotrebi U slučajevima kronične insuficijencije posteljice, osobito gdje je unutrašnji razvoj u maternici usporen, liječenje tokoliticima smije se nastaviti samo dok ne postane izvjesno da se može poroditi novorođenče sposobno za život, s obzirom da insuficijencija posteljice predstavlja rizik za fetus koji se povećava s trajanjem trudnoće. Ako do porođaja dođe ubrzo nakon završetka liječenja Partusistenom, potrebno je paziti na znakove hipoglikemije i acidoze u novorođenčeta zbog mogućeg prelaska laktata, ketonskih kiselina, itd. kroz posteljicu. 6

Smanjenje gastrointestinalne pokretljivosti i smanjenje tonusa donjeg ezofagealnog sfinktera u trudnoći mogu biti potencirani farmakološkim djelovanjem Partusistena. Ukoliko dođe do egzacerbacije urinarne retencije povezane s trudnoćom, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere kao što je smještanje bolesnice na bok ili položaj koljeno-lakat kako bi se urinarni tok održao što slobodnijim. Potreban je oprez kako bi se osiguralo redovno pražnjenje crijeva tijekom liječenja Partusistenom. Potreba za preventivnim liječenjem respiratornog distres sindroma mora se procijeniti prije prekidanja liječenja tokoliticima. Simptomi prethodno postojeće mišićne distrofije mogu postati izraženiji tijekom liječenja Partusistenom. U takvim slučajevima preporučuje se primjena fenitoina. Primjena Partusistena može dovesti do pozitivnih rezultata u testovima doping-kontrole 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Halogenirani anestetici Zbog dodatnog antihipertenzivnog učinka povećava se inercija maternice, uz rizik od krvarenja; osim toga, kod interakcije s halogeniranim anesteticima prijavljeni su ozbiljni ventrikularni poremećaji srčanog ritma izazvani povećanom srčanom reaktivnošću. Kad god je to moguće, liječenje treba prekinuti najmanje 6 sati prije planirane anestezije halogeniranim anesteticima. Ostali anestetici i analgetici Znakovi i simptomi teškog šoka, zbog povećane periferne vazodilatacije, mogu se potaknuti istodobnom primjenom Partusistena s anesteticima i analgeticima koji se primjenjuju u općoj anesteziji, kao što je fentanil, te lokalnim anesteticima koji se primjenjuju u regionalnoj anesteziji. Anestetici koji imaju negativno inotropno djelovanje moraju se primjenjivati s oprezom, s obzirom da povećavaju rizik od nastanka plućnog edema. Kortikosteroidi Sistemski kortikosteroidi često se primjenjuju tijekom prijevremenog poroda kako bi se u ploda potaknuo razvoj pluća. U žena koje su istodobno primale beta-agoniste i kortikosteroide prijavljen je plućni edem. Poznato je da kortikosteroidi povećavaju razinu glukoze u krvi i mogu smanjiti razinu kalija u serumu, pa njihovu istodobnu primjenu treba provoditi uz oprez i kontinuirano praćenje bolesnice zbog povećanog rizika od hiperglikemije i hipokalijemije (vidjeti dio 4.4.). Antidijabetici Primjena beta-agonista povezana je s povećanjem razina glukoze u krvi, što se može protumačiti i slabljenjem učinaka antidijabetičke terapije; stoga može biti potrebno prilagođavanje pojedinačne antidijabetičke terapije (vidjeti dio 4.4.). 7

Lijekovi koji smanjuju razinu kalija Zbog hipokalijemijskog učinka beta-agonista, istodobna primjena lijekova koji smanjuju razinu kalija u serumu i za koje se zna da povećavaju rizik od hipokalijemije, poput diuretika, digoksina, metilksantina i kortikosteroida, mora se provoditi uz oprez nakon pažljive ocjene koristi i rizika, a posebno treba pripaziti na povećan rizik od srčanih aritmija koje nastaju kao posljedica hipokalijemije (vidjeti dio 4.4.). Ostale interakcije S obzirom da plućni edem može biti izazvan prekomjernim unosom tekućine tijekom liječenja Partusistenom, potrebno je unositi tekućinu što je manje moguće, ograničiti unos soli te izbjegavati uporabu inhibitora sinteze prostaglandina, koji imaju povoljno djelovanje na zadržavanje tekućine. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijekova sa simpatomimetičkim djelovanjem kao što su pojedini lijekovi protiv kardiovaskularnih bolesti i antiastmatici s obzirom da oni mogu pojačati učinke Partusistena na srce te dovesti do znakova i simptoma predoziranja. Sličan učinak na kardiovaskularni sustav može se dobiti prilikom istodobne primjene Partusistena s inhibitorima monoaminooksidaze ili tricikličkim antidepresivima Novije ocjene rizika i koristi na osnovi sadašnjih znanstvenih spoznaja ukazuju da kombinacija Partusistena s verapamilom, koja je bila uobičajena nije racionalna te više ne smije biti dio trenutne kliničke prakse. U svrhu sprječavanja prekomjernog unosa kalcija, dihidrotahisterol i pripravci koji sadrže kalcij ili vitamin D ne smiju se primjenjivati istodobno s Partusistenom. Potreban je oprez u istodobnoj primjeni Partusistena s lijekovima za koje se zna da produljuju QT-interval (kao što su antiaritmici skupina Ia i III prema klasifikaciji Vaughan Williams, neuroleptici, makrolidni antibiotici, antihistamini, 5-HT3 antagonisti, i triciklički te tetraciklički antidepresivi) (vidjeti dio 4.4.). Sustavno apsorbirani antikolinergici mogu pojačati učinak Partusistena. Kardioselektivni beta-blokatori ne poništavaju učinak Partusistena na glatki mišić (npr. na miometrij, ali mogu smanjiti kardiološki učinak lijeka. Neselektivni beta-blokatori poništavaju sve učinke Partusistena, uključujući opuštajući učinak na glatki mišić. Ovo se mora imati u vidu, osobito kada se beta-blokatori primjenjuju u liječenju teškog predoziranja. 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća: Partusisten koncentrat za otopinu za infuziju namijenjen zaustavljanje prijevremenog poroda između 22. i 37. tjedna gestacije u bolesnica u kojih ne postoje medicinske ili opstetričke kontraindikacije za tokolitičku terapiju. Također je odobren za relaksaciju uterusa kod postupaka vanjskog okretanja fetusa u stav glavicom. Detalji ispitivanja reproduktivne toksičnosti izvođenih na životinjama nalaze se u dijelu 5.3. 8

Dojenje: Neklinička ispitivanja su pokazala da se fenoterol izlučuje u majčinom mlijeku. Stoga se primjena Partusisten koncentrata za otopinu za infuziju tijekom dojenja preporučuje isključivo nakon pažljive ocjene omjera rizika i koristi. Plodnost: Ispitivanja na životinjama ne ukazuju, izravno ili neizravno, na štetne učinke u smislu plodnosti. Nisu dostupni podaci za ljude. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Nisu izvođena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, bolesnike je potrebno upozoriti na mogućnost nuspojava kao što su anksioznost, nemir, psihološke promjene i omaglica tijekom liječenja Partusistenom. Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili strojevima. Ako bolesnici imaju neku od prethodno navedenih nuspojava, moraju izbjegavati potencijalno rizične aktivnosti kao što je upravljanje vozilima ili strojevima. 4.8. Nuspojave Nuspojave su navedene na temelju učestalosti u sljedeće kategorije: Vrlo često 1/10 Često 1/100 do < 1/10 Manje često 1/1 000 do < 1/100 Rijetko 1/10 000 do <1/1 000 Vrlo rijetko < 1/10 000) Nije poznato (Učestalost nije moguće utvrditi iz dostupnih podataka) Najčešće nuspojave lijeka Partusisten povezane su s betamimetičkim farmakološkim djelovanjem, a mogu se ograničiti ili izbjeći pažljivim nadziranjem hemodinamičkih parametara, poput krvnog tlaka i brzine otkucaja srca te odgovarajućim prilagođavanjem doze. Nuspojave se obično povlače nakon prekida terapije. Sve nuspojave koje se odnose na fetus ili novorođenče su specifično naznačene kao takve. Poremećaji metabolizma i prehrane Nepoznata učestalost: hiperglikemija; neonatalna hipoglikemija; smanjena podnošljivost glukoze novorođenčeta; metabolička acidoza i kod majke i novorođenčeta; hipokalemija Psihijatrijski poremećaji Često: anksioznost; nemir Nepoznata učestalost: psihološke promjene; uzbuđenje Poremećaji živčanog sustava Često: omaglica; tremor Manje često: glavobolja Srčani poremećaji Vrlo često: palpitacije; tahikardija, povećanje srčane frekvencije fetusa. 9

Manje često: angina pektoris; aritmije Nepoznata učestalost: promjene u EKG-u (kao što je depresija ST segmenta i zaravnjenje T-vala); ishemija miokarda; povećana srčana frekvencija fetusa; plućni edem majke koji, u određenim okolnostima, može biti opasan po život (vidjeti dio 4.4. ) Krvožilni poremećaji Manje često: povišenje sistoličkog krvnog tlaka Nepoznata učestalost: sniženje dijastoličkog krvnog tlaka Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko: dispneja Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: mučnina Često: povraćanje Nepoznata učestalost: smanjena gastrointestinalna pokretljivost; dispepsija Poremećaji jetre i žuči Nepoznata učestalost: povišenje vrijednosti transaminaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: hiperhidroza Nepoznata učestalost: alergijske reakcije; (alergijske) reakcije na koži (kao što su osip, pruritus i urtikarija) Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog tkiva i kostiju Nepoznata učestalost: rabdomioliza, slabost mišića, mišićni spazmi; mijalgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznata učestalost: smanjena diureza; urinarna retencija; smanjena pokretljivost gornjeg dijela mokraćnog sustava Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Nepoznata učestalost: placentarna insuficijencija (pogoršanje prethodno postojeće insuficijencije posteljice) Učinci terapijske skupine Sljedeće reakcije prijavljene su kod primjene kratkodjelujućih beta-agonista u opstetričkim indikacijama te se smatraju učincima terapijske skupine (vidjeti dio 4.4) Srčani poremećaji Vrlo često: tahikardija Često: palpitacije, pad dijastoličkog tlaka Rijetko: srčane aritmije, npr. fibrilacija atrija, ishemija miokarda (vidjeti dio 4.4) Poremećaji metabolizma i prehrane Često: hipokalijemija 10

Rijetko: hiperglikemija Krvožilni poremećaji Često: hipotenzija (vidjeti dio 4.4) Rijetko: periferna vazodilatacija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često: plućni edem Prijavljivanje sumnji na nuspojavu: Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka na: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju Roberta Frangeša Mihanovića 9 10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr e-mail: nuspojave@halmed.hr 4.9. Predoziranje a) Simptomi Očekivani simptomi predoziranja su jednaki simptomima pretjeranog unosa ß 2 -adrenergika,tj. svi simptomi navedeni u dijelu 4.8. (Nuspojave). Također se mogu pojaviti napadi vrućine, hipertenzija, hipotenzija koja može dovesti do šoka te povećanje tlaka pulsa. Bolesnice je potrebno pomno pratiti radi kliničkih znakova nastanka plućnog edema (kašalj, pojačana dispneja, cijanoza itd.) b) Liječenje Liječenje predoziranja ß-adrenergičkim agonistima prvenstveno je simptomatsko. Učinci fenoterola mogu doći u interakciju s ß-blokatorima, ali potrebno je uzeti u obzir rizik od teškog bronhospazma kod astmatičara, a doza ß-blokatora i tim slučajevima mora se titrirati s oprezom. Ovo se odnosi i na kardioselektivne i neselektivne lijekove. Ako je potrebno održavati maternicu u opuštenom stanju, preporučuje se primjena beta1 selektivnog kardiovaskularnog lijeka (tj. ß 1 blokator) (vidi dio 4.5). Teški slučajevi mogu zahtijevati intenzivnu medicinsku skrb. 11

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: ß 2 -selektivni simpatomimetik/tokolitik ATC oznaka: G02 CA03. Fenoterol je ß 2 -selektivni simpatomimetik s izravnim djelovanjem. Stimulacija ß 1 receptora javlja se samo pri relativno visokim dozama. Lijek ima opuštajući učinak na glatki mišić. Fenoterol uzrokuje opuštanje maternice kao rezultat velike gustoće ß 2 receptora u miometriju koja je izraženija tijekom trudnoće, te je poželjna za svrhu sprječavanja trudova (tokolizu). Opuštanje glatkih mišića ovisno je o dozi, te se smatra da se potiče putem učinaka na sustav adenilat ciklaze. Vezanje ß-simpatomimetika na njegove receptore - posredstvom proteina koji se veže na gvanozin- vodi do aktivacije adenilat ciklaze, koja katalizira stvaranje camp-a. Povišene vrijednosti intracelularnog camp-a aktiviraju protein kinazu A, koja izaziva fosforilaciju s posljedičnim opuštanjem glatkog mišića. Kada se Partusisten primjenjuje intravenskim putem u ljudi, nastup tokolitičkog učinka javlja se u roku nekoliko minuta. Maksimalan učinak se dobiva nakon oko 10 minuta. Fenoterol ima sljedeće učinke - na srce (izravne i/ili refleksne pozitivne kronotropne i inotropne učinke); - na poprečnoprugaste mišiće (tremor); - na metabolizam lipida i šećera (lipoliza, glikogenoliza i hiperglikemija); - na vrijednosti kalija u serumu (prolazna početna povezana hipokalemija koja nastaje zbog kretanja kalija iz ekstracelularne u intracelularnu tekućinu). 5.2. Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Za trudnice su vrijednosti fenoterola u plazmi, pri stanju ravnoteže, postignute uz intravensku infuziju pri brzini od 2 µg/min, varirale od 674 do 1 192 pg/ml. Distribucija Vezanje fenoterola na proteine plazme je između 40 i 55%. Eliminacija lijeka iz plazme nakon intravenske infuzije može se opisati prema modelu s tri odjeljka, s poluvremenom: t ά =0,42 min, t ß =14,3 min i t γ =3,2 sata. Relativno kratko poluvrijeme eliminacije omogućuje postizanje dobre kontrole nad intravenskim infuzijskim liječenjem Partusistenom. Nakon intravenske primjene Partusistena pri brzini doze od 2 µg/min u ovom modelu s tri odjeljka, volumen distribucije fenoterola u stanju ravnoteže kod muških dobrovoljaca iznosi 189 l. Metabolizam U ljudi, fenoterol se ekstenzivno metabolizira glukorinidacijom i sulfatnom konjugacijom. Eliminacija Prosječni ukupni klirens fenoterola kod trudnica nakon intravenske primjene je 1,8-2,0 ml/min. Ova vrijednost je također otkrivena za netrudnice i muške dobrovoljce. 12

Bubrežni klirens fenoterola (0.27 L/min)je određivan na muškim dobrovoljcima te odgovara oko 15% prosječnog ukupnog klirensa sistemski raspoložive doze. Uzimajući u obzir frakciju lijeka koji se veže na proteine plazme, to ukazuje da se fenoterol eliminira putem tubularne sekrecije kao i putem glomerularne filtracije. Nakon intravenske primjene, ukupna radioaktivnost izlučena u urinu bila je oko 65% doze nakon 48 sati, dok je ukupna radioaktivnost izlučena stolicom nakon istog vremena bila 14,8 sati. NBudući da nemetabolizirani fenoterol može proći u posteljicu, fetus može pokazati simpatomimetičke učinke. Eliminacija fenoterola odgađa se kasnije kod prijevremeno rođene djece u usporedbi s odraslim osobama. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene LD 50 vrijednosti pri oralnoj primjeni varirale su između 1600 i 7400 mg/kg kod odraslih miševa, štakora i kunića, te između 150 i 433 mg/kg kod pasa. LD 50 vrijednosti pri intravenskoj primjeni bile su između 30 i 81 mg/kg za miševe, štakore, kuniće i pse. Izvedena su toksikološka ispitivanja s višestrukim dozama fenoterolbromida na miševima, štakorima i psima tijekom razdoblja od do 78 tjedana, uz upotrebu raznih načina primjene (oralno, supkutano, intravenski, intraperitonealno i inhalacijski). U sažetom obliku, ova ispitivanja pokazala su rezultate za relevantne vrste koji su bili tipični za rezultate koji se obično primjećuju uz beta-simpatomimetike (kao što je deplecija glikogena u jetri i skeletnom mišićju, smanjenje vrijednosti kalija u serumu i tahikardija). Hipertrofija miokarda i/ili lezija miokarda primijećene su na miševima, štakorima i kunićima nakon raznih načina primjene pri dozama od >1 mg/kg/dan, te na psima (koji su najosjetljivija vrsta na beta-simpatomimetike) pri inhalacijskim dozama od > 0,019 mg/kg/dan. U toksikološkim ispitivanjima reprodukcije, oralne doze od do 40 mg/kg/dan nisu imale učinke na plodnost mužjaka i ženki štakora. Oralne doze do 25 mg/kg/dan na kunićima i do 38,5 mg/kg/dan na miševima nisu imale embriotoksične ili teratogene učinke. Kod štakora, tokolitički učinci primijećeni su pri oralnim dozama od 3,5 mg/kg/dan, a malo povećana fetalna i neonatalna smrtnost pojavila se pri dozama od 25 mg/kg/dan i više. Povišena stopa malformacija primijećena je pri vrlo visokim dozama (300 mg/kg/dan oralno i 20 mg/kg/dan intravenski). Fenoterolbromid nije pokazao mutageno djelovanje niti in vitro ni in vivo. Ispitivanja kancerogenosti izvedena su na miševima u trajanju dulje od 18 mjeseci (oralna primjena) i dulje od 24 mjeseca na štakorima (oralna i inhalacijska primjena). Nakon oralne primjene 25 mg/kg/dan zabilježen je porast incidencije leiomioma maternice s varijabilnim mitotičkim djelovanjem na miševima i porast incidencije leiomioma mezovarija na štakorima. Ovi nalazi su poznati učinci koji se pripisuju lokalnom djelovanju beta-simpatomimetika na stanice glatkog mišića maternice kod ispitivanih vrsta te nisu značajni za ljude na osnovi trenutnog istraživanja. Sve druge otkrivene neoplazije smatrane su tipičnim oblicima koji se spontano javljaju u sojevima ispitivanih životinja te nije bilo biološki značajnog povećanja u njihovoj incidenciji do kojeg je došlo zbog primjene fenoterola. 13

Fenoterolromid je dobro podnošen u lokalnim ispitivanjima podnošljivosti koja su izvođena uz razne načine primjene (intravenski, intraarterijski, dermalno i okularno). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Kloridna kiselina, voda za injekcije. 6.2. Inkompatibilnosti Inkompatibilnost je otkrivena za sljedeće otopine te se s njima lijek ne smije miješati: Plasmasteril, Sterfundin, Tutofusin B. (također vidjeti dio 4.2.) Lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima, osim onima navedenima u dijelu 6.6. 6.3. Rok valjanosti 3 godine (36 mjeseci) Ako je moguće, pripremljena infuzijska otopina se primjenjuje u roku 8 sati, prvenstveno radi izbjegavanja problema s mikrobiološkom kontaminacijom (vidjeti također 4.2.). 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Za ovaj lijek ne postoje posebni uvjeti za čuvanje. 6.5. Vrsta i sadržaj spremnika 10 ml koncentrata za otopinu za infuziju u staklenoj ampuli, 5 ampula u kutiji ili 25 (5x5) ampula s po 10 ml koncentrata za otopinu za infuziju u staklenoj ampuli 6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Sljedeći tipovi otopine za infuziju su ispitani i mogu se koristiti za razrjeđivanje, odnosno pripravljanje otopine za infuziju spremne za primjenu: 5% glukozna otopina, fiziološka otopina soli, Ringer otopina, Ringer-Laktat otopina, 5% ksilitolna otopina, 10% ksilitolna otopina. Otopinu za infuziju spremnu za primjenu valja pripremiti neposredno prije uporabe. Pojedinosti za pripremanje infuzijske otopine spremne za primjenu vidjeti u dijelu 4.2. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Radnička 40-5 10 000 Zagreb Republika Hrvatska 14

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/13-02/176 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 17.09.2008./05.06.2013. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Ožujak, 2014. 15