Ministarstvo zdravlja Republike Srbije Republička stručna komisija za izradu i implementaciju vodiča u kliničkoj praksi REUMATODN ARTRTS Nacionalni vodič za lekare u primarnoj zdravstvenoj zaštiti Projekat izrade Vodiča za kliničku praksu Finansira Evropska unija i rukovodi Evropska agencija za rekonstrukciju
Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi Ministarstvo zdravlja Republike Srbije Srpsko lekarsko dru{tvo REUMATODN ARTRTS Nacionalni vodi~ za lekare u primarnoj zdravstvenoj za{titi Novembar, 2005. Projekat izrade Vodi~a za klini~ku praksu Finansira Evropska unija i rukovodi Evropska agencija za rekonstrukciju
REUMATODN ARTRTS Nacionalni vodi~ za lekare u primarnoj zdravstvenoj za{titi Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi Ministarstvo zdravlja Republike Srbije Srpsko lekarsko dru{tvo zdava~: Srpsko lekarsko dru{tvo - SLD Za izdava~a: prof. dr Vojkan Stani}, predsednik SLD-a Tehni~ka priprema: rown Agents [tampa: Valjevo print Tira`: 3000, izdanje opyright Srpsko lekarsko dru{tvo SN 86-85313-35-X P - Katalogizacija u publikaciji Narodna biblioteka Srbije, eograd 616.72-002.77 (083.1) REUMATODN ARTRTS / (priredila Radna grupa za izradu vodi~a, rukovodilac Nemanja Damjanov). - 1. izd. - eograd: Srpsko lekarsko dru{tvo, 2005 (Valjevo: Valjevo print). - V, 33 str.; tabele; 21 cm. - (Nacionalni vodi~ za lekare u primarnoj zdravstvenoj za{titi / Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi) Tira` 3000. - ibliografija: str. 27-31. SN 86-85313-35-X a) REUMATODN ARTRTS - Uputstva OSS. SR-D 127179532 (ii)
UVODNA RE^ Medicina koja se zasniva na dokazima je ona koja koristi najbolje dokaze koji su nam na raspolaganju, u zdravstvenoj za{titi celokupnog stanovni{tva ili pojedinih njegovih grupa. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije je, u `elji da stvori jedan moderan sistem zdravstvene za{tite u kome bi pacijenti bili le~eni na jednak i za sada najbolji dokazani na~in, pokrenulo pisanje vodi~a sa ciljem da standardizuje dijagnosti~ko-terapijske procedure. Tim povodom je imenovana Republi~ka stru~na komisija za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi (RSK). U njenom sastavu su profesori Medicinskog i Farmaceutskog fakulteta, predstavnici zdravstvenih ustanova (domova zdravlja, bolnica i klini~kih centara), medicinskih udru`enja i drugih institucija sistema zdravstvene za{tite u Srbiji. Da bi definisala na~in svog rada ova komisija je izradila dokument - Poslovnik o radu RSK. Teme vodi~a su birane u skladu sa rezultatima studije Optere}enje bolestima u Srbiji" i iz oblasti u kojima postoje velike varijacije u le~enju, a sve u cilju smanjenja stope morbiditeta i mortaliteta. Rukovodioci radnih grupa za izradu vodi~a su eksperti za odre enu oblast, poznati {iroj stru~noj javnosti i predlo`eni od strane RSK. Oni su bili u obavezi da formiraju multidisciplinarni tim. Svaki vodi~ je u svojoj radnoj verziji bio testiran u domovima zdravlja, a zatim u zavr{noj formi prezentovan ispred odgovaraju}e sekcije Srpskog lekarskog dru{tva ili nacionalnog udru`enja, koji su zatim dali svoje stru~no mi{ljenje u pismenoj formi. Tek nakon ovoga RSK je bila u mogu}nosti da ozvani~i Nacionalni vodi~. Za tehni~ku pomo} u realizaciji ovog projekta, Evropska unija je preko Evropske agencije za rekonstrukciju, anga`ovala rown Agents. @elim da se zahvalim svima koji su u~estvovali u ovom procesu, na entuzijazmu i velikom trudu, i da sve korisnike ohrabrim u primeni vodi~a. eograd, novembar 2005. Predsednik RSK za izradu i implementaciju vodi~a u klini~koj praksi Prof. dr Vera Popovi} Profesor Medicinskog fakulteta Univerziteta u eogradu (iii)
Radna grupa za izradu vodi~a Rukovodilac: Prof. dr Nemanja Damjanov specijalista interne medicine - reumatolog, nstitut za reumatologiju, eograd e-mail: nemanjad@net.yu Sekretar: Asist. dr Goran Radunovi} specijalista interne medicine - reumatolog, nstitut za reumatologiju, eograd e-mail: radun@drenik.net ^lanovi: Prof. dr Du{an Stefanovi} specijalista interne medicine, Klinika za reumatologiju i klini~ku imunologiju, Vojnomedicinska akademija, eograd e-mail: dustefan@eunet.yu Asist. dr Jovan Nedovi} specijalista interne medicine, nstitut za prevenciju, le~enje i rehabilitaciju reumatskih i kardiovaskularnih bolesti, Ni{ka anja Dr sc. med. Slobodan rankovi} specijalista fizikalne medicine i rehabilitacije, nau~ni saradnik nstitut za reumatologiju, eograd (iv)
KLASFKAJA PREPORUKA Ovaj vodi~ je zasnovan na dokazima sa ciljem da pomogne lekarima u dono{enju odluke o odgovaraju}oj zdravstvenoj za{titi. Svaka preporuka, data u vodi~u, stepenovana je rimskim brojevima (, a, b, ) u zavisnosti od toga koji nivo dokaza je poslu`io za klasifikaciju. Nivo dokaza A Dokazi iz meta analiza multicentri~nih, dobro dizajniranih kontrolisanih studija. Randomizirane studije sa niskim la`no pozitivnim i niskim la`no negativnim gre{kama (visoka pouzdanost studija) Dokazi iz najmanje jedne, dobro dizajnirane eksperimentalne studije. Randomizirane studije sa visoko la`no pozitivnim i/ili negativnim gre{kama (niska pouzdanost studije) Konsenzus eksperata Stepen preporuke Postoje dokazi da je odre ena procedura ili terapija upotrebljiva ili korisna Stanja gde su mi{ljenja i dokazi suprotstavljeni a Procena stavova/dokaza je u korist upotrebljivosti Primenljivost je manje dokumentovana na osnovu dokaza b Stanja za koje postoje dokazi ili generalno slaganje da procedura nije primenljiva i u nekim slu~ajevima mo`e biti {tetna Preporuka zasnovana na klini~kom iskustvu grupe koja je sa~inila vodi~ (v)
(vi)
SADR@AJ. REUMATODN ARTRTS - OSNOVN PODA 1. DJAGNOZA RANOG REUMATODNOG ARTRTSA 4. GLAVNA PRAVLA LE^ENJA REUMATODNOG ARTRTSA 5 V. LEKOV KOJ SE KORSTE U REUMATODNOM ARTRTSU 7 V. ULOGA GRUPE STRU^NJAKA Z RAZL^TH OLAST 22 V. FZJATRJSKO LE^ENJE REUMATODNOG ARTRTSA 22 Literatura 27 (vii)
. REUMATODN ARTRTS - OSNOVN PODA A [ta je reumatoidni artritis? (1-2) Reumatoidni artritis (RA) je hroni~na upala zglobova, nepoznatog uzroka, promenjivog toka i trajanja, od koje boluje oko 0,5% ljudi. ^e{}a je kod `ena nego kod mu{karaca. spoljava se bolom, otokom, uko~eno{}u i postepenim o{te}enjem funkcije zglobova. Kod ve}ine bolesnika, RA je te{ka bolest, tokom koje napreduje o{te}enje zglobova, slabi ili se gubi sposobnost za rad i samozbrinjavanje. To vodi ka socijalnoj i finansijskoj zavisnosti bolesnika od drugih osoba i skra}enju `ivotnog veka. RA je zna~ajno optere}enje za zajednicu zbog velikih neposrednih tro{kova le~enja hroni~ne bolesti i jo{ ve}ih posrednih tro{kova zbog gubitka sposobnosti bolesnika za rad i samozbrinjavanje. (3-4)
Za{to je reumatoidni artritis opasna bolest? (3-4) Kod 50% bolesnika se na magnetnoj rezonanciji vide erozije ve} nakon 4 meseca bolesti, a kod 70-90% bolesnika su vidljive erozije na radiografijama malih zglobova dve godine od po~etka bolesti. Tokom 10 godina bolesti, kod 15-20% bolesnika se ugrade totalne endoproteze velikih zglobova. Tokom 10 godina bolesti, 50% bolesnika potpuno izgubi sposobnost za rad, a prose~na radna sposobnost svih bolesnika je svedena na polovinu uobi~ajene. Oko 50% bolesnika je depresivno i ~e{}e se razvode u odnosu na zdrave osobe. Kod bolesnika sa RA je pove}ana smrtnost prose~no 1,3 puta, a kod obolelih `ena 1,4 puta. Tokom 10 godina bolesti relativni rizik za pojavu kardiovaskularnih bolesti je 2-3 puta ve}i kod obolelih od RA u odnosu na zdrave istog pola i `ivotnog doba. olesnici sa RA prose~no kra}e `ive za 3-7 godina u odnosu na zdrave. (2)
[ta ukazuje na lo{ ishod reumatoidnog artritisa (5) vanzglobne pojave (reumatoidni ~vori}i, upala delova oka, vaskulitis, o{te}enje plu}a, bubrega, srca, nervnog sistema), `enski pol, lo{ polo`aj u dru{tvu, siroma{tvo i nisko obrazovanje, starija `ivotna dob u po~etku bolesti, brzo o{te}enje funkcije zglobova (HAQ >1 godinu dana od po~etka bolesti), upala vi{e zglobova istovremeno (malih i velikih, a posebno > od 12), rana pojava erozija na radiografijama zglobova (unutar 1-2 godine), visoka koncentracija reumatoidnog faktora (RF) i antitela prema cikli~nom citrulinisanom polipeptidu (P), stalno povi{eni pokazatelji akutne faze zapaljenja (SE, RP...). (3)
. DJAGNOZA RANOG REUMATODNOG ARTRTSA Zna~aj dijagnoze ranog reumatoidnog artitisa (6) Reumatoidni artritis je neophodno dijagnostikovati i zaustaviti aktivnost bolesti pre razvoja erozija. Erozije se kod 50% bolesnika otkriju ve} posle 4 meseca trajanja bolesti, znak su zna~ajnog o{te}enja zgloba i ukazuju na mogu}nost brzog i nepopravljivog gubitka funkcije zgloba. Kako otkriti rani rematoidni artritis? (7) Dijagnoza ranog RA se postavlja na osnovu anamneze i klini~kog pregleda. Sumnju na RA pobu uju slede}i klini~ki nalazi: - dugotrajan no}ni i jutarnji bol u zglobovima i jutarnja uko~enost zglobova koja traje du`e od pola sata; - osetljivost zgloba na dodir, klini~ki znaci upale zglobova (otok, povi{ena temperatura i ograni~ena pokretljivost zgloba); - simetri~no zahvatanje metakarpofalangealnih (MP), proksimalnih interfalangealnih (PP) zglobova i ru~ja; - smanjenje tegoba u toku primene nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAL). Klini~ka dijagnoza upale zglobova (sinovitisa) je najva`niji pojedina~ni dijagnosti~ki test. Laboratorijski testovi (pre svega nalaz reumatoidnog faktora - RF, u krvi) i metode slikanja (pre svega nalaz erozija) ne poma`u zna~ajno, jer njihov nalaz samo potvr uje dijagnozu, a ako ih nema to ne isklju~uje postojanje bolesti. Pri sumnji na RA, neophodna je konsultacija reumatologa. (4)
. GLAVNA PRAVLA LE^ENJA REUMATODNOG ARTRTSA iljevi le~enja (8 ) : uklanjanje simptoma i znakova bolesti (uvo enje bolesti u trajnu remisiju), o~uvanje normalne i popravljanje o{te}ene funkcije, spre~avanje i popravljanje o{te}enja i deformacija, obuka bolesnika, o~uvanje i popravljanje kvaliteta `ivota. Uspe{no le~enje = rano i dovoljno jako le~enje (9) Za uspe{no le~enje bolesnika sa RA naj~e{}e je neophodna saradnja lekara op{te prakse, reumatologa, medicinskog tehni~ara, fizijatra, fizioterapeuta i radnog terapeuta, farmaceuta, dijeteti~ara i socijalnog radnika. Sve bolesnike sa upalom zglobova treba uputiti reumatologu radi postavljanja dijagnoze i le~enja. Le~enje RA treba zapo~eti odmah po postavljanju dijagnoze, a treba ga sprovoditi dok je to neophodno (naj~e{}e do`ivotno). RA se le~i lekovima i drugim sredstvima i postupcima (obuka bolesnika, socijalni rad, fizijatrijsko i hirur{ko le~enje). Lekovi koji se naj~e{}e koriste su: analgetici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAL), lekovi koji mogu da menjaju tok bolesti (LMT) i biolo{ki lekovi. (5)
Ako se dijagnostikuje RA, neophodno je {to pre primeniti lekove koji mogu da menjaju tok bolesti. Obuka omogu}uje bolesniku da razume prirodu sopstvene bolesti i da nau~i kako da se bori sa njenim posledicama. Fizijatrijsko le~enje ima za cilj pove}anje i odr`avanje obima pokreta, mi{i}ne snage, umanjenje bola i spre~avanje i le~enje deformacija. Radna terapija poma`e pacijentu da nau~i da upotrebljava zglobove i tetive bez nepotrebnog optere}enja, da smanji optere}enje istih primenom odgovaraju}ih ortoza i da omogu}i bolesniku normalne dnevne aktivnosti prilago avaju}i okolinu bolesnika kori{}enjem razli~itih pomagala. Hirur{ko le~enje obuhvata niz operativnih postupaka, uklju~uju}i i ugradnju endoproteza. (6)
V. LEKOV KOJ SE KORSTE U REUMATODNOM ARTRTSU Analgetici (10) Klasi~ni analgetici (paracetamol) su efikasni u otklanjanju bolova u RA. Analgetici se mogu koristiti kao dodatak NSAL i LMT, radi dodatnog smanjivanja bolova, ali oni ne uti~u na tok bolesti i treba ih koristiti oprezno jer mogu da o{tete bubrege i jetru. Gastri~na podno{ljivost paracetamola je zna~ajno bolja, te se preporu~uje kao zamena u slu~aju nepodno{ljivosti NSAL. Preporu~uje se redovna primena 1000 mg paracetamola (2 tablete od 500 mg) na 6 sati. A Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAL) (11) NSAL su efikasni u smanjenju bola i zapaljenja. (12) Postoje ~vrsti dokazi da su razli~iti NSAL podjednako efikasni. (12) (7)
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAL) su lekovi razli~ite hemijske gra e i farmakokinetike, koji smanjuju aktivnost enzima ciklooksigenaza (OX), ~ime smanjuju stvaranje prostaglandina, koji u~estvuju u nastajanju i odr`avanju zapaljenja. Velike su razlike u podno{ljivosti razli~itih NSAL izme u pojedinih bolesnika. Preporu~uje se davanje jednog NSAL, a ne vi{e njih istovremeno. Davanje vi{e NSAL istovremeno zna~ajno pove}ava rizik od ne`eljenih pojava (pre svega o{te}enja digestivnog sistema i krvavljenja), a ne pove}ava zna~ajno efikasnost. Naj~e{}e ne`eljene pojave u toku upotrebe NSAL su gastrointestinalne (dispepsija, gastri~ne i duodenalne ulceracije i erozije, krvavljenja, anemija), o{te}enje kardiovaskularnog sistema, bubrega (hipertenzija, hiperkalemija, slabost bubrega), a re e, jetre, ko`e i drugih organa i sistema. Da bi se spre~ile i proredile ne`eljene pojave u toku upotrebe NSAL, treba koristiti najmanje efikasne doze, izbegavati primenu kod starijih ili u kombinaciji sa kortikosteroidima i antikoagulansima, i za{tititi digestivni sistem inhibitorima protonske pumpe. Poznata su dva oblika OX (OX1-enzim aktivan u ve}ini organa i tkiva u toku fiziolo{kih procesa; i OX2-enzim koji se u ve}ini organa i tkiva aktivira samo u toku zapaljenja, ali je u nekim organima i tkivima on aktivan i u fiziolo{kim procesima). NSAL koji vi{e smanjuju aktivnost OX-2, a ne remete bitno aktivnost OX-1, re e izazivaju ne`eljene pojave na gastrointestinalnom sistemu, posebno kod starijih bolesnika. (8)
Skora{nja ispitivanja su pokazala da je pri upotrebi visoko selektivnih OX-2 inhibitora (koksibi) ~e{}a pojava infarkta srca i mo`danih udara, ponekad i te{kih ospi po ko`i, zbog ~ega se preporu~uju NSAL sa umerenom OX-2 selektivno{}u (meloksikam, nimesulid). Lekovi koji menjaju tok bolesti (LMT) (13) Mogu da uspore napredovanje o{te}enja (radiolo{ki vidljivih) zglobova, sa~uvaju funkciju zgloba, odr`e radnu sposobnost bolesnika, poprave kvalitet `ivota i smanje ukupne tro{kove le~enja. (14) Lekovi koji modifikuju bolest su metotreksat, sulfasalazin, hidroksihlorohin, hlorohin, D- penicilamin, soli zlata, azatioprin, ciklosporin, leflunomid. Deluju kao imunomodulatorni lekovi, razli~ite hemijske strukture, farmakodinamskih i farmakokinetskih osobina. Efikasnost im je sli~na, a s obzirom na manju toksi~nost izbor prve linije su metotreksat, sulfasalazin, hlorohin i hidroksihlorohin. (15) Svi ovi lekovi imaju odlo`en efekat, ispoljavaju dejstvo posle 2-3 meseca primene. Toksi~nost i/ili nepodno{ljivost se ispoljavaju u 30% bolesnika posle jedne godine primene. Njihova primena zato zahteva redovno pra}enje, pre svega krvne slike, funkcije jetre i bubrega. (16) Njihovo propisivanje i pra}enje efikasnosti i podno{ljivosti, odnosno ne`eljenih dejstava, su isklju~ivo u nadle`nosti reumatologa. (16) (9)
(10) Osnovna pravila primene metotreksata (17) Me u LMT, metotreksat je lek izbora za RA. Parenteralna (subkutano primenjena) doza koja je maksimalno efikasna je 20-25 mg/nedeljno. Kada se primenjuje oralnim putem, individualne varijacije apsorpcije su 20-95%, prose~no 80%. Po~etna peroralna doza koja se preporu~uje je 15 mg/nedeljno uz postepeno pove}anje. Obavezno je redovno kontrolisanje krvne slike i funkcije jetre. Ukoliko se ne postigne remisija tokom dva meseca primene doze od 25 mg/nedeljno metotreksata treba razmisliti o istovremenom davanju vi{e LMT. stovremeno davanje vi{e lekova koji menjaju tok bolesti (18) Rano le~enje mo`e se sprovoditi jednim LMT (monoterapija) ili istovremenim davanjem vi{e ovih lekova. Metotreksat, kao monoterapija, je lek izbora i pokazuje najve}u efikasnost i najbolju podno{ljivost. Posle 5 godina le~enja jednim lekom, oko 60% bolesnika nastavlja takvo le~enje sa dobrim efektom. Le~enje jednim lekom ~esto nije dovoljno uspe{no jer: ireverzibilne erozije zglobova se na radiografijama vide u 30% bolesnika posle jedne godine le~enja monoterapijom, a u 70% posle dve godine. remisija se odr`ava u samo 2% bolesnika posle tri godine monoterapije, a razli~it stepen invaliditeta se ispoljava u 50% bolesnika posle pet godina.
zostanak efekata tj. remisije i posle primene maksimalne doze prvog leka u monoterapiji zahteva davanje dva ili tri LMT istovremeno (na primer - metotreksat + sulfasalazin i/ili hlorohin). skustva su pokazala da je bolje u po~etku le~enja odmah dati istovremeno vi{e LMT, u odnosu na jedan LMT, pod uslovom da udru`eno davanje ne pove}ava toksi~nost (ORA, FN-RAo studije). Kod nedovoljnog uspeha le~enja, predla`e se primena biolo{kih lekova. Udru`eno davanje LMT sa biolo{kim lekovima mo`e se razmatrati i kao po~etno le~enje, posebno kod bolesnika sa pokazateljima lo{e prognoze (30 i 40% bolesnika). Kombinovana terapija smanjuje za 35% radiografske promene posle pet godina le~enja u odnosu na monoterapiju. Uobi~ajena kombinacija klasi~nih LMT je metotreksat do 25 mg/nedeljno, sulfasalazin do 3 g/d i hidroksihlorohin 250 mg/d. Alternative su ciklosporin 2-5 mg/kg TT/d i leflunomid 20 mg/d. (11)
A A iolo{ki lekovi u le~enju reumatoidnog artritisa Najzna~ajniji biolo{ki lekovi koji se upotrebljavaju za le~enje RA su humanizovani proteinski molekuli namenjeni neutralizaciji proinflamatornih citokina, u prvom redu faktora tumorske nekroze (TNF) i u manjoj meri interleukina-1 (L-1). U svakodnevnoj praksi za sada se upotrebljavaju 2 leka sa anti-tnf aktivno{}u: 1. nfliksimab - predstavlja himerizovano monoklonsko antitelo koje vezuje humani TNF i na taj na~in ga neutrali{e. Upotrebljava se u vidu intravenskih injekcija prema slede}em protokolu: odmah, nakon 2 i 6 nedelja i potom svakih 8 nedelja. Preporu~ena jednokratna doza infliksimaba je 3 mg/kgtt. S obzirom da se na ovo monoklonsko antitelo javlja imunolo{ki odgovor u vidu pojave neutrali{u}ih antitela, obavezno se upotrebljava istovremeno sa metotreksatom u preporu~enim dozama za le~enje RA. 2. Etanercept - predstavlja rekombinantni humanizovani protein namenjen kompetitivnom vezivanju za TNF receptor, koji se mo`e davati istovremeno sa metotreksatom ili kao monoterapija. Upotrebljava se u vidu potko`nih injekcija od 25 mg 2 puta nedeljno. Etanercept i infliksimab su efikasni u le~enju RA, {to se ogleda u smanjenju simptoma, kao i radiolo{ke progresije bolesti. U jednom jedinom randomizovanom uporednom kontrolisanom ispitivanju etanercept je pokazao sli~nu efikasnost kao metotreksat u smanjivanju aktivnosti RA. a a (12)
A Le~enje etanerceptom i infliksimabom u kombinaciji sa metotreksatom zna~ajno smanjuje broj erozivnih promena i radiolo{ku progresiju bolesti u pore enju sa izolovanom primenom metotreksata. Optimalna efikasnost infliksimaba posti`e se pri primeni doze od 10 mg/kgtt, dok je preporu~ena doza 3 mg/kgtt. Optimalna i preporu~ena doza etanercepta su identi~ne i iznose 25 mg 2 puta nedeljno. (19) Posmarketin{ka ispitivanja ukazuju da su te{ka ne`eljena dejstva infliksimaba i etanercepta retka, ali se kod primene infliksimaba zna~ajno ~e{}e javljaju tuberkuloza (dokumentovano je par stotina slu~ajeva {irom sveta) i lupus izazvan lekovima (kod 16% le~enih pojavljuju se antidnk antitela), dok se kod primene etanercepta mogu javiti razli~ite (7, 20) citopenije. laga ne`eljena dejstva le~enja uglavnom se odnose na pove}anje u~estalosti infekcija gornjih respiratornih puteva, pojave glavobolje, dijareje. ^este su i alergijske reakcije, naro~ito na mestu primene etanercepta u vidu ekvivalenata Arthusove reakcije, ili urtikarije i bronhospazma nakon (18, 19, 20) primene infliksimaba. U~estalost karcinoma i limfoproliferativnih bolesti kod primene inhibitora TNF nije zna~ajno ve}a nego kod populacije bolesnika sa RA (kod kojih postoji ve}a incidencija nego u op{toj (18,19, 20) populaciji). a (13)
Jedini registrovani L-1 antagonist je anakinra, rekombinantni humani antagonist receptora za L-1 (L-1-RA). On se upotrebljava u vidu potko`nih injekcija svakodnevno u jednokratnoj dozi od 100 mg. Registrovan je za istovremenu primenu sa metotreksatom kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom koji nisu zadovoljavaju}e reagovali na monoterapiju metotreksatom. (21) U nekoliko kontrolisanih randomizovanih studija, kombinacija anakinre i metotreksata pokazala je statisti~ki zna~ajno bolje efekte od monoterapije metotreksatom. Rezultati se zasnivaju na {estomese~nom pra}enju, dok za sada nema objavljenih dugoro~nih kontrolisanih ispitivanja. Do sada nije bilo direktnih pore enja anakinre sa anti-tnf molekulima u le~enju RA, ali nekoliko indirektnih analiza ukazuje da je anakinra mo`da manje efikasna, {to je zasnovano na zapa`anju procentualno manjeg smanjenja aktivnosti RA. Zbog toga je mogu}e mesto ovog biolo{kog leka rezervisano za bolesnike koji nisu povoljno reagovali na anti-tnf agense, iako za ovo tvr enje za sada ne postoje nikakvi dokazi. (21) a Osnovna pravila propisivanja biolo{kih lekova bolesnicima sa reumatoidnim artritisom Upotreba etanercepta i infliksimaba (poslednjeg samo u kombinaciji sa metotreksatom) preporu~uje se kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom kod kojih je bolest i dalje klini~ki aktivna i pored primene najmanje 15 mg metotreksata jedanput nedeljno i poku{aja le~enja sa jo{ 2 LMT tokom najmanje 3 meseca. (14)
iolo{ke lekove mo`e propisati jedino internista reumatolog sa odgovaraju}im iskustvom u njihovoj primeni. stovremena primena razli~itih biolo{kih lekova za sada se ne preporu~uje, jer ne postoje dokazi o njenoj opravdanosti. Terapija odr`avanja kod bolesnika sa povoljnim efektom treba da se obavlja sa najmanjom dozom dovoljnom za kontrolu simptoma i progresije bolesti. Nema dokaza da je opravdano le~enje du`e od 4 godine. Le~enje reumatoidnog artritisa L-1 antagonistima za sada nije opravdano, osim u cilju klini~kog ispitivanja i kod bolesnika sa nepovoljnim odgovorom na terapiju inhibitorima TNF. A Sistemski kortikosteroidi - oralni i parenteralni Antizapaljensko dejstvo Klini~ki zna~ajan antizapaljenski efekat kortikosteroida odr`ava se manje od 9 meseci kada se primeni stalna jutarnja doza od prose~no 7,5 mg prednizolona (22) ili se po~ne le~enje ve}im dozama, (2) koje se postepeno smanjuju u kombinaciji sa LMT i/ili NSAL. Terapija sistemskim kortikosteroidima mo`e pomo}i da se premosti vreme potrebno da LMT po~nu da deluju. Na taj na~in dolazi do pobolja{anja simptoma i smanjenja aktivnosti reumatoidnog artritisa, ali nakon prekida terapije kod nekih bolesnika mo`e se o~ekivati naglo pogor{anje, odnosno razbuktavanje bolesti. (23) b (15)
Male doze kortikosteroida (manje od 10 mg prednizolona na dan) nisu pokazale dejstvo na smanjenje brzine sedimentacije eritrocita (SE) i smanjenje koncentracije proteina akutne faze. (1) Srednje (oko 0,5 mg/kgtt) i visoke doze (1 mg/kgtt i ve}e) kortikosteroida izazivaju brz pad SE i koncentracije proteina akutne faze. (24) b Pobolj{anje funkcije sistema za kretanje Nakon zapo~injanja le~enja, posebno ve}im dozama kortikosteroida koje se postepeno smanjuju, zapa`a se pobolj{anje funkcionalnog stanja sistema za kretanje, (25) evidentno u pobolj{anju rezultata HAQ upitnika. Me utim, kada se primene male doze, ili se ve}e postepeno smanjuju, ovaj efekat se u potpunosti gubi nakon prose~no 12-15 meseci. (22) b A Smanjenje destruktivnih promena na radiografijama olesnici koji su tokom 2 godine uzimali male doze kortikosteroida na radiografijama {aka imali su prose~no 23% manje novih erozivnih promena na kostnim okrajcima zahva}enih zglobova, u odnosu na nele~ene bolesnike. (22) Terapija visokim dozama kortikosteroida sa postepenim sni`avanjem doze u kombinaciji sa LMT smanjuje erozivne promene na radiografijama, ali na`alost nema uticaj na o{te}enje zglobne hrskavice, tj. su`avanje zglobnih prostora. (23) Nakon ukidanja steroidne terapije nove erozivne promene javljaju se podjednako ~esto kod bolesnika koji su uzimali i koji nisu uzimali kortikosteroide. (26) (16)
Kumulativna toksi~nost Prema rezultatima ispitivanja ne`eljenih doga aja tokom dugotrajne upotrebe prose~no 5 mg Pronisona na dan, zapa`a se zna~ajno smanjenje mineralne ko{tane gustine i pove}ani rizik za pojavu osteoporoti~nih preloma, koji nakon 4 godine terapije raste do 2:1 u odnosu na bolesnike koji nisu le~eni kortikosteroidima. (27) Nekoliko kontrolisanih ispitivanja pokazalo je da bolesnici le~eni kortikosteroidima zna~ajno ~e{}e imaju arterijsku hipertenziju, gojaznost, dijabetes melitus, kataraktu, virusne i bakterijske infekcije, krvarenja u gastrointestinalnom traktu, (28, 29) osteonekroze okrajaka kostiju i hirzutizam. U nekim epidemiolo{kim studijama zapa`eno je i pove}anje ukupnog mortaliteta, ali ovo mo`e biti posledica ~injenice da se kortikosteroidima obi~no le~e te`i oblici bolesti. (29) Prose~na doza i ukupna kumulativna doza kortikosteroida su glavni ~inioci koji potpuno nezavisno jedan od drugog uti~u na u~estalost ne`eljenih dejstava. (30) Najve}i broj lekara kortikosteroidnu terapiju ukida postepeno, ne{to br`e kod uzimanja ve}ih doza, ali kada se do e do doza manjih od 15 mg prednizolona na dan, savetuje se postepeno smanjivanje, za oko 1 mg mese~no, u cilju izbegavanja pogor{anja simptoma bolesti. (29) b (17)
Propisivanje sistemskih kortikosteroida bolesnicima sa reumatoidnim artritisom Glavni princip le~enja treba da se zasniva na ravnote`i izme u ~injenica da nakon primene kortikosteroida dolazi do prolaznog smanjenja ja~ine zapaljenja, popravljanja funkcije sistema za kretanje i preventivnog dejstva na radiolo{ku progresiju bolesti sa jedne strane i dokaza da dugotrajna terapija i manjim dozama kortikosteroida vodi ka zna~ajnim ne`eljenim pojavama sa druge strane. (29) Zbog toga je uvek neophodno razmotriti individualne faktore rizika za ne`eljena dejstva kortikosteroida. (28) b Osnovna pravila propisivanja sistemskih kortikosteroida bolesnicima sa reumatoidnim artritisom Oralni kortikosteroidi se ne preporu~uju za svakodnevnu upotrebu kod bolesnika sa RA, po{to njihovi klini~ki efekti ne traju dugo, a sa dugotrajnom upotrebom raste rizik za pojavu zna~ajnih ne`eljenih dejstava. Upotrebu sistemskih kortikosteroida treba ograni~iti: na bolesnike kod kojih je terapija NSAL kontraindikovana ili nosi pove}ani rizik od ne`eljenih pojava na po~etak le~enja RA do postizanja dejstva LMT na stanja kada su NSAL nedovoljno efikasni u kontroli zapaljenja (istovremeno sa NSAL) b (18)
Pre zapo~injanja le~enja neophodno je bolesniku saop{titi rizike uzimanja kortikosteroida. ntramuskularna terapija omogu}ava bolju kontrolu ukupne kumulativne doze i trajanja le~enja. Kortikosteroidi se moraju postepeno ukidati u cilju izbegavanja naglog pogor{anja bolesti. Neophodno je koristiti najmanje potrebne doze, za najkra}e mogu}e vreme. olesnike treba pa`ljivo pratiti u cilju ranog otkrivanja ne`eljenih efekata kortikosteroida, posebno arterijske hipertenzije, dijabetes melitusa, katarakte ili infekcije. olesnici koji nisu prele`ali vari~elu, treba da budu upozoreni na pove}ani rizik obolevanja nakon kontakta sa zara`enima. Potrebno je obezbediti profilaksu osteoporoze ili njeno pravovremeno le~enje. (19)
Osnovni podaci o lokalnom davanju kortikosteroida ntra-artikularne injekcije kortikosteroida omogu}avaju: le~enje zapaljenja jednog ili nekoliko zglobova, uz smanjenje sistemskih efekata, smanjivanje intenziteta zapaljenja pre zapo~injanja dejstva LMT, le~enje zaostalog zapaljenja u jednom ili nekoliko zglobova nakon uspe{ne terapije LMT, le~enje mono/oligoartritisa kada je le~enje LMT kontraindikovano ili je do{lo do nepodno{enja. Nema randomizovanih kontrolisanih ispitivanja koja potvr uju pozitivne efekte le~enja lokalnim injekcijama kortikosteroida, kao {to su pobolj{anje funkcije sistema za kretanje ili smanjenje radiolo{ke progresije bolesti. Rezultati velikih kohortnih ispitivanja ukazuju da su komplikacije ovakvog le~enja retke, a posebno septi~ke upale zglobova. (31) Preporu~uje se istovremena aspiracija sinovijske te~nosti jer ova intervencija smanjuje verovatno}u ponovne pojave simptoma lokalnog zapaljenja. (32) a (20)
Jednodnevno mirovanje nakon intra-artikularne injekcije kortikosteroida pobolj{ava rezultate le~enja, posebno deluju}i na bolove i pobolj{anje funkcije zgloba. (33) Oko polovine navodno intra-artikularnih injekcija na`alost zavr{i van zgloba, (34) ~ime se smanjuje njihova efikasnost i pove}ava ne`eljeno sistemsko dejstvo. Ukoliko se primeni ultrazvu~na kontrola polo`aja igle, skoro uvek je mogu}e dati lek na `eljeno mesto. (35) Principi davanja intra-artikularnih injekcija kortikosteroida ntra-artikularne injekcije kortikosteroida koriste se sa ciljem brzog, ali nekada i produ`enog antizapaljenskog dejstva na jedan odabrani zglob. ntra-artikularne injekcije kortikosteroida u jedan zglob nikada ne treba davati vi{e od 3 puta godi{nje. Efikasnost le~enja intra-artikularnim kortikosteroidima se pove}ava ukoliko se procedura vodi uz pomo} ultrazvu~ne kontrole. (36,37) Kada se daju intra-artikularne injekcije treba: koristiti sterilnu tehniku, savetovati bolesnike da odmah tra`e pomo} lekara u slu~aju da ne do e do pobolj{anja simptoma, uvek razmi{ljati o septi~kom artritisu u diferencijalnoj dijagnozi sa mono ili oligoartikulnim pogor{anjem RA. (21)
V. ULOGA GRUPE STRU^NJAKA Z RAZL^TH OLAST Multidisciplinarni pristup le~enju reumatoidnog artritisa Pokazano je da je multidisciplinarni pristup vrlo efikasan u le~enju bolesnika sa RA. (38) U grupi STRU^NJAKA iz razli~itih oblasti, u le~enju RA u~estvuju: lekar op{te medicine, reumatolog, fizijatar, medicinska sestra, fizioterapeut, radni terapeut, dijeteti~ar, farmaceut i socijalni radnik. V. FZJATRJSKO LE^ENJE REUMATODNOG ARTRTSA Osnovna pravila fizijatrijskog le~enja reumatoidnog artritisa Fizikalna terapija zauzima zna~ajno mesto u kompleksnom le~enju bolesnika sa RA. Po{to se radi o hroni~noj bolesti, fizikalno le~enje i rehabilitacija traju celog `ivota. Posebno je zna~ajna motivisanost bolesnika da redovno obavljaju terapijski program. Obuka bolesnika sa RA mo`e imati umerene kratkotrajne efekte na op{tu sposobnost i male kratkotrajne efekte na nesposobnost i psiholo{ki status. a (22)
Odmor i pozicioniranje zglobova Odmor u toku dana posebno je potreban bolesnicima sa akutnim artritisom u cilju smanjenja bola i smirenja zapaljenja. Dugotrajno potpuno mirovanje nema opravdanje kod bolesnika sa hroni~nim artritisom jer nepovoljno deluje na muskuloskeletni, kardiovaskularni, i nervni sistem. Mi{i}i pri potpunom mirovanju mogu izgubiti u snazi 3% dnevno. Jedan sat le`anja u toku dana smanjuje zamor mi{i}a izazvan inflamacijom zglobova. Zahva}eni zglobovi se ~esto dr`e u polo`aju fleksije zbog smanjenja pritiska u zglobu, ali je ovaj polo`aj funkcijski nekorektan. Kao rezultat dr`anja zgloba u nepovoljnom polo`aju mogu se javiti kontrakture otporne na bilo kakvo le~enje. Lokalni odmor pojedinih zglobova posti`e se odr`avanjem pravilnog polo`aja zglobova adekvatnim pozicioniranjem zglobova u funkcijskom polo`aju, ~esto uz pomo} longeta. Najva`nije je odr`ati dobru poziciju ru~ja - u dorzifleksiji od 15 o do 20 o, punu ekstenziju kukova i kolena, kao i upravan polo`aj stopala u odnosu na potkolenicu. U tu svrhu mogu se primenjivati longete koje imaju tri osnovne uloge: 1. da obezbede mirovanje zgloba, 2. da spre~e kontrakture i deformitete, i 3. da obezbede dodatnu stabilnost zgloba. Postoje dokazi da longete zna~ajno smanjuju bol i da radne longete smanjuju bol prilikom aktivnosti, (39) ali ne pobolj{avaju funkciju i snagu stiska {ake. (40) (23)
(24) Fizi~ki agensi u le~enju reumatoidnog artritisa U le~enju bolesnika sa RA, koriste se mnogi fizi~ki agensi: klimatski faktori, helioterapija, peloid, termomineralne vode, razni vidovi toplote, zvuk, elektricitet, magnetizam i mehani~ka energija koja se primenjuje u vidu kineziterapije, masa`e i terapije radom. (41,42,43,44) Najprihva}eniji fizi~ki agens u le~enju bolesnika sa RA je toplota. (45,46) Krioterapija se primenjuje u akutnoj fazi bolesti kao kriomasa`a ili hladna pakovanja zbog analgetskog i antiinflamacijskog dejstva a u smirenoj fazi hroni~nog artritisa, svi modaliteti toplote (parafin, parafango, kratkotalasna dijatermija, vla`na toplota i tople kupke i topla pakovanja). Parafin se naj~e{}e upotrebljava za smanjenje bola, pobolj{anje cirkulacije, relaksaciju i kao priprema za obavljanje kineziterapije. Posle 3-4 nedelje primene parafina uz ve`be, zna~ajno se smanjuje bol i otok odmah posle aplikacije i pobolj{ava funkcija {ake. Mada se parafin ~esto primenjuje i bolesnici ga rado koriste, nema dokaza da termoterapija ima efekte na objektivne mere aktivnosti bolesti. Primena ultrazvuka u le~enju bolesnika sa reumatoidnim artritisom, zbog vibracija i pove}anja temperature u tretiranom podru~ju, pokazala se efikasnom za pove}anje snage stiska {ake. Hidroterapija je jedan od najstarijih fizi~kih modaliteta primenjivanih u le~enju bolesnika sa artritisom. Skora{nja sistematska istra`ivanja efekata balneoterapije (47) nisu mogla da donesu definitivan zaklju~ak o efikasnosti zbog lo{e metodologije istra`ivanja. Potrebna su dalja istra`ivanja da ispitaju efikasnost ovoga vida terapije. a b
A Elektroterapija u cilju analgezije ima ograni~enu ulogu. Mada se ~esto koriste i smatra se da imaju povoljno dejstvo, TENS, interferentne struje i primena lasera pokazuju konfliktne ili nedovoljno dobre rezultate da bi se preporu~ivali u rutinskoj praksi, dok je za efekte ostalih elektroprocedura potrebno dalje ispitivanje. Primena akupunkture i elektroakupunkture verovatno nije efikasna u le~enju reumatoidnog artritisa. Ve`be u le~enju reumatoidnog artritisa Uloga kineziterapije je od najve}eg zna~aja. (48) zometri~ke ve`be submaksimalne kontrakcije daju se kod inflamiranih i nestabilnih zglobova. zotoni~ke kontrakcije primenjuju se kod smirene faze zapaljenja, a ve`be sa otporom za obnovu mi{i}ne snage i mase. Za zglobove bez artritisa broj ponavljanja ve`bi i veli~ina otpora se pove}avaju. Dinami~ke ve`be imaju pozitivan efekat na pove}anje aerobnog kapaciteta i mi{i}nu snagu. Preporu~uju se individualne op{te ve`be malog intenziteta. Grupne ve`be malog intenziteta zna~ajno su bolje od intenzivnih ve`bi koje se obavljaju u grupi. Pove}anje fizi~ke aktivnosti, sistematskim treningom, pove}ava izdr`ljivost, mi{i}nu snagu i pokretljivost zglobova kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom. Nisu prime}ena ne`eljena dejstva ve`banja na pojavu bola i aktivnost bolesti. (49) b (25)
A Obavljanje fizi~ke aktivnosti u odnosu na mirovanje bolesnika pokazalo je u velikim randomizovanim studijama zna~ajno bolje rezultate na snagu stiska {ake, kao i na bol, otok zglobova, obim pokreta i vreme hoda. Pacijente treba podr`avati da redovno primenjuju dinami~ke ve`be. Zna~ajno mesto zauzima terapija radom, naro~ito u akutnoj fazi artritisa ili egzacerbaciji, kada je potrebno ohrabrenje i motivisanost bolesnika da obavlja prepisanu terapiju. Pravljenje pomagala za aktivnosti svakodnevnog `ivota, obuka u njihovom kori{}enju kao i profesionalna rehabilitacija, delokrug su rada radnog terapeuta. Saveti radnog terapeuta i okupaciona terapija veoma su zna~ajni za bolesnike sa ograni~enom funkcijom. b (26) A Uloga dijeteti~ara i nutricioniste u le~enju reumatoidnog artritisa Saveti dijeteti~ara i nutricionista su va`ni u le~enju bolesnika sa artritisom. Smanjenje telesne te`ine kod gojaznih osoba je bitno kada su zahva}eni zglobovi koji nose teret (kukovi, kolena). Le~enje je preporu~eno u vodi~u za gojaznost. (50) Kod nekih bolesnika je potrebno pove}ati telesnu masu, jer kaheksija mo`e da se javi kod bolesnika sa visoko evolutivnim artritisom. Nekoliko studija su pokazale da osobe sa malim indeksom telesne mase imaju lo{iji funkcijski status. (51) Metaanalize ispitivanja ishrane sa dodatkom ribljeg ulja bolesnicima sa RA, zaklju~uju da postoji zna~ajno smanjenje broja osetljivih zglobova i trajanje jutarnje uko~enosti posle 3 meseca le~enja. Nisu zapa`eni efekti na aktivnost bolesti ili progresiju RA. (52)
LTERATURA 1. Wolfe F, Zwillich SH. The long-therm outcomes of rheumatoid arthritis: a 23-year prospective, longitudinal study of total joint replacement and its predictors in 1,600 opatients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1072-82. 2. Young A, Dixey J, ox N, Davies P, Devlin J, Emery P, et al. How does functional disability in early rheumatoid arthritis (RA) afects patients and their lives? Results of years of follow-up in 732 patients from the Early RA Study (ERAS). Rheumatol 2000; 39: 603-11. 3. Pincus T. Early arthritis. ntroduction. lin Exp Rheumatol 2003; 21 (Suppl 31) 4. ooper NJ. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review. Rheumatology 2000; 39: 28-33. 5. Landewe RM. Arthritis Rheum 2002; 40: 347-50. 6. Graudal NA, Jurik AG, de arvalho A, Graudal HK. Radiographic progression in rheumatoid arthritis: a long-term prospective study of 109 patients. Arthritis Rheum 1998; 41: 1470-80. 7. O Del JR. Arthritis Rheum 2002; 40: 203-5. 8. St lair EW et al. Arthritis Rheum 2004; 50:3432-43. 9. Lard LR et al. Am J Med 2001; 111: 446-51. 10. Wienecke T, Gotzsche P. The ochrane Library, John Wiley & Sons. hichester, UK, 2005. 11. han FKL et al. N Engl J Med. 2002; 347:2104-10. 12. van Tulder MW, Scholten RJPM, Koes W, Deyo RA Non-steroidal antiinflammatory drugs for low back pain (ochrane Review). n: The ochrane Library, ssue 1, 2003. Oxford: Update Software. 13. Emery P. A quick reference guide, 3rd ed. 2001. (27)
14. American ollege of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines, Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update, Arthritis and Rheumatism, 2002, 46:2, 328-346. 15. Scottish ntercollegiate Guidelines Network, Management of Early Rheumatoid Arthritis, A National linical Guideline, December 2000, www.sign.ac.uk 16. The ritish Society for Rheumatology, National Guidelines For the Monitoring of Second Line Drugs, July 2000, www. rheumatology.org.uk 17. Scottish intercollegiate guidelines network. Management of early rheumatoid arthritis, 2000. 18. Emery P. Suarez-Almazor M. Rheumatoid arthritis. lin Evid 2003; 1454-76. 19. Jobanputra P, arton P, ryan S, Fry-Smith A, urls A. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of new drug treatments for rheumatoid arthritis: etanercept and infliximab. West Midlands Development and Evaluation Service, University of irmingham. 2001 Sep. 139 p. www.nice.org.uk 20. National nstitute for linical Excellence. Guidance on the use of etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Technology Appraisal Guidance No 36. 2005 Mar; 1-22. www.nice.org.uk 21. National nstitute for linical Excellence. Anakinra for rheumatoid arthritis. Technology Appraisal Guidance No 72. n press.www.nice.org.uk 22. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism ouncil Low-Dose Glucocorticoids Study Group. NEJM 1995; 333: 142-6. 23. oers M, Verhoeven A, Markusse HM, van de Laar MA, Westhovens R, van Dendren J et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309-18. 24. Laan RF, Jansen TL, van Riel PL. Glucocorticosteroids in the management of rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999; 38: 6-12. (28)
25. Million R, Kellgren JH, Poole P, Jayson M. Long-term study of management of rheumatoid arthritis. Lancet 1984; 1: 812-6. 26. Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR. Joint destruction after glucocorticoids withdrawn in early rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism ouncil Low-Dose Glucocorticoids Study Group. r J Rheumatol 1998; 37: 930-6. 27. ommittee on Safety in Medicines and the Medicines ontrol Agency. urrent problems in pharmacovigilance. London: The ommittee; 2000. v. 26, p. 13. 28. Emery P, Suarez-Almazor M. Rheumatoid arthritis. lin Evid 2003; 10: 1454-76. 29. Scottish ntercollegiate Guidelines Network Guideline Development Group. Management of Early Rheumatoid Arthritis. SGN 2000: 1-42. www.sign.ac.uk 30. Saag KG, Koehnke R, aldwell JR, rasington R, urmeister LF, Zimmerman et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994; 96: 115-23. 31. Seror P, Pluvinage P, d Andre FL, enamou P, Attuil G. Frequency of sepsis after local corticosteroid injection (an inquiry on 1160000 injections in rheumatological private clinical practice in France). Rheumatology 1999; 38: 1272-4. 32. Weitoft T, Uddenfeldt P. mportance of synovial fluid aspiration when injecting intra-articular corticosteroids. Ann Rheum Dis 2000; 59: 233-5. 33. hakravarty K, Phaorah PD, Scott DG. A randomized controlled study of post-injection rest following intra-articular steroid therapy for knee synovitis. r J Rheumatol 1994; 33: 464-8. 34. Jones A, Regan M, Ledingham J, Pattrick M, Manhire A, Doherty M. mportance of placement of intra-articular steroid injections. MJ. 1993 Nov 20; 307 (6915): 1329-30. 35. Naredo E, abero F, eneyto P, ruz A, Mondejar, Uson J, Palop MJ, (29)
respo M. A randomized comparative study of short term response to blind injection versus sonographic-guided injection of local corticosteroids in patients with painful shoulder. J Rheumatol. 2004 Feb;31(2):308-14. 36. d'agostino MA, Ayral X, aron G, Ravaud P, reban M, Dougados M. mpact of ultrasound imaging on local corticosteroid injections of symptomatic ankle, hind-, and mid-foot in chronic inflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2005 Apr 15;53(2):284-92. 37. Koski JM. Ultrasound guided injections in rheumatology. J Rheumatol. 2000 Sep;27(9):2131-8. 38. Vliet Vlieland TP: The two-year follow-up of a randomized comparison of in patient multidisciplinary team care and routine out patient care for active rheumatoid arthritis. r J Rheumatol 1997; 36: 82-5. 39. Pagnotta A, aron M,Korner-itensky N. The effect of a static wrist orthosis on hand function in individuals with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25: 879-85. 40. Stern E, Ytterberg SR, Krug HE: mmediate and short-term effects of three commercial wrist extensor orthoses on grip strength and function in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis are Res 1996; 9: 42-50 41. han KF. and Lim PA. Rehabilitation in rheumatic diseases. n: Howe HS, Feng PH. Textbook of clinical Rheumatology. 1997: National Arthritis Foundation, Singapore: 443-455. 42. Swezey RL. Rehabilitation in arthritis and alied conditions. n: Kruzen. Handbook of physical medicine and rehabilitation. 1990: Saunders, Philadelphia: 673-706. 43. Walker JM, Helewa A. Physical therapy in Arthritis. 1996: W..Saunders company, Philadelphia. 44. ell MJ et al. A randomized controlled trial to evaluate the efficacy of community based physical therapy in the treatment of people with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25: 231-7. 45. Oosterveld FGJ and Rasker JJ. Treating arthritis with locally applied heat or cold. Semin Arth Rheum 1994; 24: 82-90. (30)
46. Ayling J, Marks R. Efficacy of paraffin wax baths for rheumatoid arthritic hands. Physiotherapy 2000; 86: 190-201. 47. Verhagen AP, de Vet H, et al. Taking baths: the efficacy of balneotherapy in patients with arthritis. A sistematic review. J Rheumatol 1997; 24: 1964-71. 48. Lyngberg KK, Ramsing U. Nawrockie A et al. Safe and effective isokinetic knee extension training in rheumatoid arthritis. Arch.Rheum 1994; 37: 523-628. 49. Van den Ende HM, Vliet Vlieland et al: Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis (ochrane Review) n: The ochrane Library ssue 2, 2000. Oxford: Update Software. 50. Scottish ntercollegiate Guidelines Network. Obesity in Scotland: integrating prevention andweight management. Edinburgh: SGN 1996 (SGN Publication No. 8). 51. Munro R, appel H, Prevalence of low body mass in rheumatoid arthritis: association with the acute phase response. Ann Rheum Dis 1997; 56: 326-9. 52. Fortin P, Lew RA et al. Validation of a meta-analysis: The effects of fish oil in Rheumatoid arthritis. J lin Epidemiol 1995; 48: 1379-90. (31)
(32)
(33)