Sažetak opisa svojstava lijeka 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Vitozid 10 mg / 12,5 mg tablete Vitozid 20 mg / 12,5 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI

Транскрипт

1 Sažetak opisa svojstava lijeka 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Vitozid 10 mg / 12,5 mg tablete Vitozid 20 mg / 12,5 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Vitozid 10 mg / 12,5 mg tablete Jedna tableta sadrži 10 mg lizinoprila i 12,5 mg hidroklorotiazida Vitozid 20 mg / 12,5 mg tablete Jedna tableta sadrži 20 mg lizinoprila i 12,5 mg hidroklorotiazida Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti točku FARMACEUTSKI OBLIK Tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije - Hipertenzija Vitozid je indiciran u bolesnika čiji se krvni tlak ne može na adekvatan način kontrolirati samo lizinoprilom (ili samo hidroklorotiazidom) 4.2. Doziranje i način primjene Odabir primjerene antihipertenzivne doze lizinoprila i hidroklorotiazida ovisit će o kliničkoj ocjeni bolesnika. Vitozid treba uzimati jednom dnevno. Tablete treba uzimati svaki dan u približno jednako vrijeme. Primjena fiksne kombinacije lizinoprila i hidroklorotiazida se obično preporučuje nakon prilagođavanja doze i pojedinih sastojaka. Kada je klinički opravdano, može se razmotriti i izravno prebacivanje s monoterapije na fiksnu kombiniranu terapiju. Vitozid 10 mg / 12,5 mg tablete mogu se primjenjivati u bolesnika čiji se krvni tlak ne može na adekvatan način kontrolirati samo s 10 mg lizinoprila. Vitozid 20 mg / 12,5 mg tablete mogu se primjenjivati u bolesnika čiji se krvni tlak ne može na adekvatan način kontrolirati samo s 20 mg lizinoprila. Ne preporuča se prekoračenje maksimalne dnevne doze od 40 mg lizinoprila / 25 mg hidroklorotiazida. Prethodno liječenje diureticima Liječenje diureticima treba prekinuti dva do tri dana prije početka liječenja Vitozidom. Ako to nije moguće, liječenje treba početi samo s lizinoprilom u dozi od 2,5 mg. Renalna disfunkcija: 1

2 Kombinacija lizinoprila i hidroklorotiazida je kontraindicirana u bolesnika s teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30ml/min). U bolesnika kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 80 ml/min može se koristiti nakon prilagođavanja pojedinih sastojaka. Preporučena početna doza lizinoprila u monoterapiji za ove bolesnike je 5-10 mg (vidi 4.4.) Stariji bolesnici Kliničke studije kombinacije lizinoprila i hidroklorotiazida nisu pokazale da bi dob bila povezana s bilo kakvim promjenama u djelovanju ili podnošljivosti. Vidi odlomak gore pod naslovom Renalna disfunkcija. Djeca Sigurnost i učinkovitost Vitozida u djece nije utvrđena Kontraindikacije Preosjetljivost na lizinopril odnosno hidroklorotiazid ili bilo koju od pomoćnih tvari ili na bilo koji drugi ACE inhibitor Povijest preosjetljivosti na hidroklorotiazid ili drugi sulfonamidni lijek Angioneurotski edem koji se povezuje s prethodnim liječenjem ACE-inhibitorima Nasljedni/idiopatski angioneurotski edem Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 ml/min) Teška disfunkcija jetre 2. ili 3. tromjesečje trudnoće (vidi poglavlje 4.4 i 4.6). Dojenje (vidi poglavlje 4.6) Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Lizinopril Simptomatska hipotenzija Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom. U hipertenzivnih bolesnika koji uzimaju Lizinopril hipotenzija će se vjerojatnije pojaviti ako je bolesniku smanjena količina tekućine u tijelu, npr. terapijom diureticima, restrikcijom soli u prehrani, dijalizom, zbog proljeva ili povraćanja, ili ako ima teški oblik hipertenzije koja je ovisna o reninu (vidi 4.5 i 4.8.). U bolesnika sa zatajenjem srca, sa ili bez povezane renalne insuficijencije, zabilježena je simptomatska hipotenzija. Najveća mogućnost da do toga dođe je u bolesnika s težim stupnjem zatajenja srca, kao što se vidi prema uzimanju visokih doza diuretika Henlove petlje, s hiponatremijom ili funkcionalnim oštećenjem bubrega. U bolesnika s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije treba s posebnom pažnjom pratiti početak liječenja i vršiti prilagođavanje doze. Slično vrijedi i za bolesnike s ishemičnom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću u kojih bi nagli pad krvnog tlak mogao uzrokovati infarkt miokarda ili moždani udar. Ukoliko dođe do hipotenzije bolesnika treba poleći na leđa te mu po potrebi treba dati intravenoznu infuziju solne otopine. Prolazan hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za daljnje doze, koje se obično bez poteškoća mogu davati nakon što se krvni tlak podigne nakon ekspanzije volumena. U nekih bolesnika sa zatajenjem srca koji imaju normalan ili nizak krvni tlak nakon uzimanja lizinoprila može doći do dodatnog snižavanja sistemskog krvnog tlaka. Takvo djelovanje je očekivano i obično nije razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska eventualno će biti potrebno smanjiti dozu Lizinoprila. Stenoza aortne i mitralne valvule / hipertrofična kardiomiopatija Kao i druge ACE inhibitore, i lizinopril treba s oprezom davati bolesnicima koji imaju stenozu mitralne valvule i opstrukciju izlaznog trakta lijevog ventrikla kao što je aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija. 2

3 Disfunkcija bubrega Vidi 4.2. U bolesnika sa zatajenjem srca, hipotenzija nakon početka liječenja ACE inhibitorima može izazvati neka daljnja oštećenja funkcije bubrega. U takvim je situacijama zabilježeno akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom renalne arterije ili sa stenozom arterije jedinog bubrega, a koji su liječeni inhibitorima konvertaze angiotenzina, zabilježeno je povećanje razine ureje u krvi i serumskog kreatinina, obično reverzibilno nakon prekida terapije. Posebno je velika mogućnost u bolesnika s renalnom insuficijencijom. Ukoliko je istodobno prisutna i renovaskularna hipertenzija postoji povećan rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije. U takvih bolesnika liječenje treba početi pod posebnim liječničkim nadzorom s niskim dozama i pažljivim prilagođavanjem doze. Budući da liječenje diureticima može doprinijeti gore navedenom, isto treba prekinuti, a funkciju bubrega pratiti kroz prvih nekoliko tjedana tijekom liječenja lizinoprilom. U pojedinih hipertenzivnih bolesnika koji nisu ranije imali nikakve renalno-vaskularne bolesti, zabilježeno je povećanje ureje u krvi i serumskog kreatinina, obično u manjoj mjeri i prolaznog karaktera, naročito kada je Lizinopril primjenjivan istovremeno s nekim diuretikom. Veća mogućnost pojave gore navedenog je u bolesnika koji su prije imali renalnu disfunkciju. U tom slučaju eventualno će biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid liječenja diureticima i/ili lizinoprilom. Bolesnici s presađenim bubregom Zbog nedostatka iskustva primjene lizinoprila u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg, primjena tog lijeka u takvih bolesnika se ne preporučuje. Preosjetljivost/angioedem Angioedem na licu, ekstremitetima, usnama, jeziku, glotisu i/ili larinksu rijetko je zabilježen u bolesnika koji su liječeni inhibitorima konvertaze angiotenzina, uključujući lizinopril. Može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U tom slučaju treba odmah prekinuti liječenje lizinoprilom te uvesti odgovarajuću terapiju uz nadzor kako bi se prije otpuštanja bolesnika osiguralo potpuno rješavanje simptoma. Čak i kada se pojavi samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, eventualno je potrebno duže promatranje bolesnika jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda nije dostatno. Vrlo rijetko su zabilježeni smrtni slučajevi zbog angioedema povezanog s edemom larinksa ili jezika. Bolesnici u kojih je zahvaćen jezik, glotis ili larinks mogu imati opstrukciju dišnih putova, naročito bolesnici koji su imali kirurške zahvate na dišnim putovima. U tom slučaju treba primijeniti hitnu medicinsku intervenciju, npr. primjenu adrenalina i/ili održavanje dišnog puta prohodnim. Bolesnik mora biti pod posebnim medicinskim nadzorom sve dok se ne postigne potpuno i održivo odsustvo simptoma. Inhibitori konvertaze angiotenzina uzrokuju veći postotak angioedema u bolesnika crne rase nego drugih rasa. Bolesnici koji su bolovali od angioedema nepovezanog s liječenjem ACE inhibitorima izloženi su većem riziku od angioedema za vrijeme liječenja ACE inhibitorom (vidi 4.3.). Anafilaktoidne reakcije u bolesnika na hemodijalizi Anafilaktoidne reakcije su zabilježene u bolesnika dijaliziranih s membranom visoke protočnosti (high flux membrane) (npr. AN 69) koji su takvu terapiju primali istodobno s ACE inhibitorom. U takvih bolesnika treba razmotriti eventualno korištenje drugačije membrane za dijalizu ili drugog antihipertenzivnog lijeka. Anafilaktoidne reakcije za vrijeme afereze lipoproteina niske gustoće (LDL afereza) Rijetko se u bolesnika koji primaju terapiju ACE inhibitora za vrijeme afereze lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom javljaju anafilatoidne reakcije opasne po život. 3

4 Desenzibilizacija Bolesnici koji uzimaju ACE inhibitore tijekom terapije desenzibilizacije (npr. protiv otrova opnokrilaca) imaju stalne anafilaktoidne reakcije. U tih istih bolesnika takve reakcije su izbjegnute kada privremeno ne bi uzimali ACE inhibitore, ali su se ponovno javljale kada bi se lijek ponovno slučajno primijenio. Zatajenje jetre Primjena ACE inhibitora vrlo rijetko je povezana sa sindromom koji počinje s kolestatskom žuticom ili hepatitisom te se razvija u fulminantnu nekrozu i (ponekad) završava smrtno. Mehanizam navedenog sindroma nije razjašnjen. Bolesnici koji primaju terapiju lizinoprila i koji dobiju žuticu ili značajno povećanje jetrenih enzima trebali bi prekinuti liječenje lizinoprilom i podvrći se odgovarajućim kontrolnim pregledima. Neutropenija/ agranulocitoza Neutropenija/ agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabilježeni u bolesnika koji su primali terapiju ACE inhibitora. U bolesnika s urednom funkcijom bubrega i bez drugih komplikacijskih čimbenika neutropenija je zabilježena rijetko. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilni nakon prekida uzimanja ACE inhibitora. Lizinopril treba primjenjivati s posebnim oprezom u bolesnika s kolagenom vaskularnom bolešću, koji primaju imunosupresijsku terapiju, koji se liječe alopurinolom ili prokainamidom, ili s kombinacijom navedenih komplikacijskih čimbenika, naročito ako već otprije imaju disfunkciju bubrega. Kod nekih od navedenih bolesnika se razvijaju teške infekcije koje u pojedinim slučajevima nisu odgovarale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primjenjuje u navedenih bolesnika potrebno je povremeno provjeravati broj bijelih krvnih stanica, a bolesnike se upućuje da prijave svaki simptom infekcije. Rasa Inhibitori konvertaze angiotenzina uzrokuju veći postotak angioedema u bolesnika pripadnika crne rase u odnosu na ne-crnu rasu. Kao i drugi ACE inhibitori, i lizinopril može biti slabije djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase, vjerojatno zbog veće prevalencije niskih razina renina kod bolesnika pripadnika crne rase. Kašalj Kašalj se povezuje s primjenom ACE inhibitora. Tipičan je neproduktivni, dugotrajni kašalj koji nestaje nakon prekida terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima valja smatrati dijelom diferencijalne dijagnoze kašlja. Operacije/anestezija U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili koji su pod anestezijom s agensima koji stvaraju hipotenziju, lizinopril može sekundarno blokirati stvaranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina. Hipotenzija, koja je posljedica ovog mehanizma, može se riješiti nadoknadom tekućine. Hiperkalemija Povećanje razine serumskog kalija zabilježeno je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Bolesnici u opasnosti od dobivanja hipokalemije su oni s disfunkcijom bubrega, dijabetesom melitusom ili bolesnici koji istovremeno uzimaju diuretike koji čuvaju kalij ili zamjene za sol koje sadržavaju kalij, ili bolesnici koji uzimaju bilo koji drugi lijek vezano za povećanje razine serumskog kalija (npr. heparin). Ukoliko se istovremena primjena gore navedenih agensa smatra prikladnim, preporučuje se redovno praćenje serumskog kalija (vidi 4.5). Dijabetičari U dijabetičara koji uzimaju oralne antidijabetske lijekove ili inzulin potrebno je s posebnom pažnjom vršiti glikemijske kontrole tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidi 4.5.). Litij Kombiniranje litija i lizinoprila općenito se ne preporučuje (vidi 4.5). 4

5 Trudnoća i dojenje ACE inhibitori se ne bi trebali uzimati tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, bolesnici koji planiraju trudnoću bi trebali prijeći na alternativna antihipertenzivna liječenja za koje su poznati podaci o sigurnosti primjene tijekom trudnoće. Kada se potvrdi trudnoća treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima, te, ukoliko je prikladno, uvesti alternativnu terapiju (vidi odlomke 4.3 i 4.6). Primjena lizinoprila se ne preporučuje tijekom dojenja. Hidroklorotiazid Disfunkcija bubrega U bolesnika s bolešću bubrega zbog tiazida može nastati azotemija. U bolesnika s disfunkcijom bubrega može se javiti kumulativni učinak lijeka. U slučaju progresivne renalne insuficijencije, koja se očituje povećanjem sadržaja neproteinskog nitrogena, potrebno je pažljivo procijeniti terapiju te eventualno prekinuti terapiju diureticima (vidi 4.3). Disfunkcija jetre Tiazide treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s disfunkcijom jetre ili progresivnom jetrenom funkcijom (poremećajima), jer niske fluktuacije u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu dovesti do hepatalne kome (vidi 4.3). Metabolički i endokrini učinci Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju glukoze. Kod dijabetesa eventualno je potrebno prilagođavanje inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova. Latentni dijabetski melitus se može manifestirati tijekom terapije tiazida. Povećanje razine kolesterola i triglecirida se povezuju s terapijom tiazidnim diureticima. U nekih bolesnika koji su liječeni tiazidnim diureticima može se pojaviti hiperurikemija ili manifestni giht. Neravnoteža elektrolita U svih bolesnika koji se liječe diureticima potrebno je u odgovarajućim razmacima vršiti utvrđivanje razine elektrolita u serumu. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazide, mogu izazvati neravnotežu tekućine i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipokloremična alkaloza). Znakovi upozorenja na neravnotežu tekućine i elektrolita su suha usta, žeđ, opća slabost, letargija, malaksalost, nemir, mijalgija ili grčevi u mišićima, umor u mišićima, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina i povraćanje. Iako zbog primjene tiazidnih diuretika može doći do hipokalemije, istovremena primjena lizinoprila može smanjiti pojavnost hipokalemije koju izazivaju diuretici. Vjerojatnost hipokalemije je najveća u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s rapidnom diurezom, u bolesnika s neprimjerenim unosom oralnih elektrolita i u bolesnika koji istovremeno uzimaju kortikosteroide ili ACTH (vidi 4.5). U vrućim vremenskim uvjetima hiponatremija se može pojaviti u bolesnika sa edemima.nedostatak klorida je obično blag i nije potrebno liječenje. Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija kroz mokraću i izazvati blago sporadično povećanje razine serumskog kalcija, čak i u odsutnosti poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može ukazivati na prikriveni hiperparatiroidizam. Prije testova paratiroidne funkcije treba prekinuti uzimanje tiazida. Dokazano je da tiazidi pojačavaju bubrežnu ekskreciju magnezija, što može uzrokovati hipomagnezemiju. Anti-doping test Hidroklorotiazid sadržan u ovom lijeku može uzrokovati pozitivan rezultat anti-doping testa Ostalo: U bolesnika s poviješću alregijske ili bronhijalne astme ili bez nje mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti. Zabilježeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog lupusa eritematozusa. 5

6 Lizinopril/hidroklorotiazid Hipotenzija i neravnoteža elektrolita/tekućine Nakon prve doze lizinoprila/hidroklorotiazida ponekad se može javiti simptomatska hipotenzija. Vjerojatnost za pojavu hipoptenzije u hipertenzivnih bolesnika veća je u prisutnosti neravnoteže tekućine i elektrolita, kao što je izlučivanje tekućina, hiponatremija, hipokloremična alkaloza, hipomagnezemija ili hipokalemija, koja se može javiti kao posljedica diuretske terapije, natrijem osiromašene prehrane, dijalize ili za vrijeme interkurentnog proljeva ili povraćanja. U takvih bolesnika potrebno je redovno pratiti razine elektrolita u serumu. Početak liječenja i prilagođavanje doze za bolesnike kod kojih je pojačan rizik od simptomatske hipotenzije moraju se vršiti pod strogim liječničkim nadzorom. S posebnim oprezom treba pristupiti liječenju bolesnika s ishemijskom bolešću srca ili kardiovaskularnom bolešću jer nagli pad krvnog tlaka može izazvati infarkt miokarda ili moždani udar. Kod teške hipotenzije bolesnika treba staviti u šok-položaj te mu odmah dati intravenoznu infuziju fiziološke otopine. Prolazna hipotenzivna reakcija nije kontraindikacija za daljnje doze. Kada se učinkovito obnove volumen krvi i krvni tlak, liječenje se može nastaviti uz primjenu manje doze ili se jednostavno može nastaviti samo s jednim od sastojaka. Kao i kod ostalih vazodilatatora s posebnim oprezom treba pristupiti primjeni lizinoprila / hidroklorotiazida u bolesnika s aortnom stenozom ili hipertrofičnom kardiomiopatijom. Disfunkcija bubrega Tiazidi nemaju učinka u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min (npr. umjerena ili teška renalna insuficijencija) (vidi 4.3). Lizinopril/hidroklortiazid se ne daje bolesnicima s klirensom kreatinina između 30 i 80 ml/min sve dok se prilagođavanjem pojedinih sastojaka ne pokaže da postoji potreba za dozama u kombiniranom pripravku. U pojedinih bolesnika koji nisu ranije imali nikakve renalno-vaskularne bolesti, zabilježeno je povećanje ureje u krvi i serumskog kreatinina, obično u manjoj mjeri i prolaznog karaktera, naročito kada je lizinopril primjenjivan istovremeno s nekim diuretikom. Ako do toga dođe tijekom primjene lizinoprila/hidroklorotiazida, treba zaustaviti liječenje. Ako je prikladno, moguće je ponovno početi liječenje uz smanjenu dozu ili se jedan od sastojaka može primijeniti u monoterapiji. Rizik od hipokalemije Kombiniranje ACE inhibitora s tiazidom ne isključuje mogućnost pojave hipokalemije. Treba redovno obavljati pretrage na razine kalija. Neutropenija/agranulocitoza Kombiniranu fiksnu dozu lizinoprila i hidroklorotiazida treba ukinuti ako se otkrije ili postoji sumnja na neutropeniju (neutrofili manji od 1000/mm 3 ) is Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Lizinopril Diuretici Kada se dodaje diuretik terapiji kod bolesnika koji uzima lizinopril, antihipertenzivno djelovanje je obično aditivno. U bolesnika koji već uzimaju diuretike, a naročito u onih u kojih je nedavno započeta diuretska terapija, povremeno se može pojaviti prekomjerno snižavanje krvnog tlaka kada se terapiji doda lizinopril. Vjerojatnost pojave simptomatske hipotenzije uz lizinopril može se umanjiti prekidom diuretske terapije prije početka liječenja lizinoprilom (vidi 4.4). 6

7 Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući i acetilsalicilnu kiselinu 3 g / dan Kronična primjena NSAID-a može umanjiti antihipertenzivno djelovanje ACE inhibitora. NSAID-i i ACE inhibitori vrše dodatno djelovanje na povećanje razine serumskog kalija i mogu uzrokovati slabljenje renalne funkcije. Takvi učinci su obično reverzibilni. U rijetkim slučajevima se može javiti akutno zatajenje bubrega, naročito u bolesnika s ugroženom renalnom funkcijom kao što su starije ili dehidrirane osobe. Ostali antihipertenzivi Istodobna primjena ovih lijekova može pojačati hipotenzivno djelovanje Lizinoprila. Istodobna primjena s gliceril trinitratom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni tlak. Triciklični antidepresivi / antipsihotici / anestetici Istodobna primjena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može izazvati daljnje snižavanje krvnog tlaka (vidi 4.4) Simpatomimetici Simpatomimetici mogu umanjiti hipotenzivno djelovanje ACE-inhibitora. Bolesnike treba pratiti s posebnim oprezom. Antidijabetici Epidemiološke studije sugeriraju da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulina, oralnih hipoglikemijskih lijekova) može uzrokovati pojačani efekt smanjivanja razine glukoze u krvi uz rizik od hipoglikemije. Pokazalo se da je takva pojava vjerojatnija tijekom prvih tjedana kombiniranog liječenja i u bolesnika s renalnom disfunkcijom. Nitrati, acetilsalicilna kiselina, trombolitici i/ili beta blokatori Lizinopril se može primjenjivati istodobno s acetilsalicilnom kiselinom (kardiološka doza), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima. Alopurinol Istodobna primjena ACE inhibitora i alopurinola povećava rizik od zatajenja bubrega i može uzrokovati povećani rizik od leukopenije. Ciklosporin Istodobna primjena ACE inhibitora i ciklosporina povećava rizik od zatajenja bubrega i hiperkalemije. Lovastatin Istodobna primjena ACE inhibitora i lovastatina povećava rizik od hiperkalemije. Prokainamid, sitostatici ili imunosupresivi Istodobna primjena s ACE inhibitorima može izazvati povećani rizik od leukopenije. Hemodijaliza: Vitozid nije indiciran u bolesnika koji trebaju dijalizu jer je zabilježen visoki postotak anafilaktoidnih reakcija u bolesnika dijaliziranih s membranom visoke protočnosti koji su istovremeno uzimali ACE inhibitor. Ovu kombinaciju treba izbjegavati. Hidroklorotiazid Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) ili stimulativni laksativi Hidroklorotiazid može izazvati neravnotežu elektrolita, posebice hipokalemiju. Soli kalcija Kod istodobne usporedne primjene s tiazidnim diureticima može kao posljedica smanjene ekskrecije doći do povećane razine serumskog kalcija. 7

8 Srčani glikozidi Povećani rizik od intoksikacije digitalisom zajedno s hipokalemijom uzrokovanom tiazidom. Kolestiramin smola i kolestipol Ove tvari mogu umanjiti ili usporiti apsorpciju hidroklorotiazida. Stoga sulfonamidne diuretike ne bi trebalo uzimati barem sat vremena prije ili četiri do šest sati nakon primjene ovih lijekova. Nedepolarizirajući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin klorid) Hidroklorotiazid može pojačati djelovanje ovih lijekova. Lijekovi koji se povezuju s kardijalnim aritmijama torsade des pointes Zbog rizika od hipokalemije poseban oprez je potreban ako se hidroklorotiazid primjenjuje istodobno s lijekovima koji se povezuju s kardijalnim aritmijama torsades de pointes, npr. nekim antipsihoticima za koje je poznato da izazivaju kardijalnu aritmiju torsades de pointes. Sotalol Hipokalemija izazvana tiazidima može povećati rizik od aritmije koja se povezuje s primjenom sotalola. Lizinopril/hidroklorotiazid Nadomjesci kalija, diuretici koji čuvaju kalij ili zamjene za soli koje sadržavaju kalij Iako je u kliničkim ispitivanjima ACE inhibitora serumski kalij obično ostajao u granicama uobičajenog, u nekih bolesnika je ipak zabilježena hiperkalemija. Rizični faktori za pojavu hiperkalemije su renalna insuficijencija, dijabetes melitus, istodobna primjena diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjestaka kalija ili zamjena za soli koje sadržavaju kalij. Primjena nadomjestaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili zamjena za soli koje sadržavaju kalij, naročito u bolesnika s disfunkcijom bubrega, može izazvati značajno povećanje razine serumskog kalija. Ako se lizinopril primjenjuje s diureticima koji povećavaju izlučivanje kalija, hipokalemija izazvana diureticima se može izbjeći. Litij Kod istodobne primjene litija i ACE inhibitora zabilježena su reverzibilna povećanja koncentracija serumskog litija i toksičnosti. Istodobna primjena tiazidnih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litija i dodatno povećati već prisutnu toskičnost litija zbog ACE inhibitora. Primjena lizinoprila s litijem se ne preporučuje, ali ukoliko se pokaže da je kombiniranje neophodno, potrebno je s posebnim oprezom pratiti razine serumskog litija (vidi 4.4). Trimetoprim Istodobna primjena ACE inhibitora i tiazida s trimetoprimom povećava rizik od hiperkalemije Trudnoća i dojenje Trudnoća Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidi odlomak 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom 2. i 3. tromjesečja trudnoće (vidi odlomak 4.3 i 4.4) Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu sasvim potkrijepljeni; no, ipak se ne može u potpunosti isključiti određeno povećanje rizika. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, bolesnici koji planiraju trudnoću bi trebali prijeći na alternativna anti-hipertenzivna liječenja za koje su poznati podaci o sigurnosti primjene tijekom trudnoće. Kada se potvrdi trudnoća treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima, te, ukoliko je prikladno, uvesti alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima za vrijeme drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, zakašnjela osifikacija lubanje) te neonatalnu 8

9 toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidi također stavak 5.3). Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitorima došlo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se UZV kontrola funkcije bubrega i lubanje. Kod dojenčadi čije su majke uzimale ACE inhibitore treba s posebnim oprezom pratiti eventualnu pojavu hipotenzije (vidi također oslomak 4.3 i 4.4). Produljena primjena hidroklorotiazida tijekom trećeg tromjesečja može izazvati fetoplacentarnu ishemiju i rizika od retardacije rasta. Kod primjene u razdoblju kratko prije termina zabilježeni su rijetki slučajevi neonatalne hipoglikemije i trombocitopenije. Hidroklorotiazid može smanjiti volumen plazme kao i protok krvi u uteroplacentarnom bazenu. Dojenje Vitozid je kontraindiciran tijekom dojenja. Vitozid se izlučuje u majčino mlijeko. Primjena tiazida u dojilja se povezuje sa smanjenjem ili čak supresijom sekrecije mlijeka. Također su zabilježeni preosjetljivost na derivate sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih učinaka u dojenčadi, treba donijeti odluku o tome je li potrebno prekinuti dojenje ili terapiju lizinoprilom/hidroklorotiazidom. Pri tome treba uzeti u obzir važnost takvog liječenja za majku Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Kao i ostali antihipertenzivi, i ovaj lijek može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, primjerice na početku liječenja ili prilikom prilagođavanja doze ili kod uzimanja lijeka u kombinaciji s alkoholom. Takvo djelovanje ovisi o podložnosti Nuspojave Klinička ispitivanja su pokazala da su nuspojave kombiniranog lijeka slične onima koje su zabilježene pojedinačno za lizinopril i hidroklorotiazid. Niže navedene nuspojave su zabilježene tijekom liječenja Vitozidom, i to prema sljedećoj klasifikaciji učestalosti pojave: vrlo često (>1/10), često (>1/100:<1/10), manje često (>1/1000,<1/100), rijetko (>1/10000;<1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), uključujući i izolirane prijavljene slučajeve. Poremećaji metabolizma i prehrane manje često: giht Poremećaji živčanog sustava i psihijatrijski poremećaji često: vrtoglavica, koja se obično dobro kotrolira smanjenjem doze, u rijetkim slučajevima je potreban prekid terapije; glavobolja, opća slabost. manje često: parestezija, astenija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često: suhi i dugotrajni kašalj koji nestaje po prekidu terapije. Kardiovaskularni poremećaji: često: hipotenzija, uključujući i ortostatsku hipotenziju. manje često: palpitacija, bol u prsima, grčevi u mišićima i slabost u mišićima Poremećaji probavnog sustava: manje često: proljev, mučnina, povraćanje, želučane smetnje, pankreatitis, suha usta. Poremećaji kože i potkožnog tkiva: manje često: osip. rijetko: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidi 4.4) 9

10 Poremećaji reproduktivnog sustava, spolnih organa i dojki manje često: impotencija. Ostalo rijetko: Skup simptoma koji čini jedan ili više sljedećih simptoma: vrućica, vaskulitis, mijalgija, artralgija ili artritis, pozitivan ANA test (antinuklearna antitijela), povećana sedimentacija eritrocita, leukocitoza, eozinofilija, osip, fotosenzibilnost ili druge dermatološke manifestacije. Vrijednosti laboratorijskih pretraga Fluktuacije laboratorijskih vrijednosti rijetko imaju kliničku važnost. Prijavljena je povremena pojava hiperglikemije, hiperurikemije, hiperkalemije ili hipokalemije. Kod liječenja tiazidom moguće je povećanje koncentracije kolesterola i triglicerida u krvi. Blago povećanje razine ureje u krvi i serumskog kreatinina obično se nalazi u bolesnika koji nemaju povijest smanjene funkcije bubrega. Takav porast obično nestaje nakon prekida liječenja. Zabilježena je depresija koštane srži, koja se manifestira kao anemija i/ili trombocitopenija i/ili leukopenija. Agranulocitoza je zabilježena u rijetkim slučajevima, no nije utvrđena jasna povezanost s kombiniranim lijekom. Blago smanjenje vrijednosti hemoglobina i hematokrita često je viđeno u hipertenzivnih bolesnika, ali je u rijetkim slučajevima bilo od kliničke važnosti, osim ako za anemiju nije postojao neki drugi uzrok. Rijetko je zabilježeno povećanje razine jetrenih enzima i/ili bilirubina, ali nije utvrđena jasna uzročna povezanost s Vitozidom. Hemolitička anemija rijetko je zabilježena. Nuspojave zabilježene kod pojedinačnih sastojaka: Hidroklorotiazid: Infekcije i infestacije: sialoadenitis Poremećaji krvi i limfnog sustava: leukopenija, neutrpenija/agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, depresija koštane srži Poremećaji metabolizma i prehrane: anoreksija, hiperglikemija, glukozurija, hiperurikemija, neravnoteža elektrolita (uključujući hiponatremiju i hipokalemiju) povećanje kolesterola i triglicerida). Psihijatrijski poremećaji: nemir, depresija, poremećaj sna Poremećaji živčanog sustava: gubitak apetita, parestezija, malaksalost Poremećaji oka: ksantopsija, privremeno zamućen vid Poremećaji uha i labirinta: vertigo Srčani poremećaji: posturalna hipotenzija, srčane aritmije Krvožilni poremećaji: nekrotizirajući angiitis (vaskulitis, kožni vaskulitis) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja : respiratorni distres (uključujući pneumonitis ili plućni edem) Poremećaji probavnog sustava: iritacija želuca, proljev, konstipacija, pankreatitis Poremećaji jetre i žuči: žutica (intrahepatička kolestatska žutica) Poremećaji kože i potkožnog tkiva: reakcije fotosenzibilnosti, osip, reakcije slične kožnom lupusu eritematozusu, reaktivacija kožnog lupusa eritematozusa, urtikarije, anafilaktičke reakcije, toksična epidermalna nekroliza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: grčevi u mišićima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: disfunkcija bubrega, intersticijalni nefritis Opći poremećaji: vrućica, opća slabost Lizinopril i drugi ACE inhibitori: Poremećaji krvi i limfnog sustava: rijetko: smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita. vrlo rijetko: depresija koštane srži, anemija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza (vidi 4.4), hemolitička anemija, limfadenopatija, autoimuna bolest Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo rijetko: hipoglikemija Poremećaji živčanog sustava i psihijatrijski poremećaji: 10

11 često: vrtoglavica, glavobolja manje često: promjene raspoloženja, parestezija, vertigo, poremećaj osjeta okusa, poremećaj sna. rijetko: mentalna konfuzija Kardiovaskularni poremećaji: često: ortostatski učinci (uključujući hipotenziju) manje često: infarkt miokarda ili moždani udar, eventualno sekundarna do prekomjerna hipotenzija u visokorizičnih bolesnika (vidi 4.4), palpitacije, tahikardija, Raynaudov fenomen Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: često: kašalj manje često: rinitis vrlo rijetko: bronhospazam, sinusitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija Poremećaji probavnog trakta: često: proljev, povraćanje manje često: mučnina, bol u trbuhu i želučane smetnje rijetko: suha usta vrlo rijetko: pankreatitis, intestinalni angioedem, hepatitis- hepatocelularni ili kolestatski, žutica i zatajenje jetre (vidi 4.4.) Poremećaji kože i potkožnog tkiva: manje često: osip, pruritus rijetko: preosjetljivost/angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidi 4.4), urtikarije, alopecija vrlo rijetko: dijaforeza, pemfigus, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem. Zabilježen je skup simptoma koji se može sastojati od jednog ili više sljedećih simptoma: vrućica, vaskulitis, mijalgija, artralgija/artritis, pozitivan ANA test (antinuklearna antitijela), povećana sedimentacija eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzibilnost ili druge dermatološke manifestacije. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: često: disfunkcija bubrega rijetko: uremija, akutno zatajenje bubrega vrlo rijetko: oligurija/anurija Poremećaji reproduktivnog sustava, spolnih organa i dojki: manje često: impotencija rijetko: ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: manje često: opća slabost, astenija Nalazi laboratorijskih pretraga: manje često: povećanje razine ureje u krvi, povećanje razine serumskog kreatinina, povećanje razine jetrenih enzima, hiperkalemija rijetko: povećanje razine serumskog bilirubina, hiponatremija 4.9. Predoziranje Nema posebnih podataka o liječenju u slučaju predoziranja Vitozidom. Liječenje je simptomatsko i suportivno. Treba odmah prekinuti uzimanje lijeka, a bolesnik mora obaviti detaljnu kontrolu. Terapijske mjere ovise o vrsti i težini simptoma. Potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje apsorpcije i ubrzane eliminacije. Preporučene mjere su izazivanje povraćanja i/ili ispumpavanje želuca ako je lijek uzet prije kratkog vremena, dok se kod dehidracije, poremećaja u ravnoteži elektrolita i hipotenzije postupa na uobičajen način. 11

12 Lizinopril Nema dovoljno podataka o predoziranju lizinoprilom. Simptomi koji se povezuju s predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaj u ravnoteži elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. U slučaju predoziranja preporučuje se primjena intravenozne infuzije obične fiziološke otopine. U slučaju hipotenzije bolesnika treba polegnuti u šok-poziciju. Također valja razmotriti i mogućnost liječenja angiotenzin II infuzijom i/ili intravenoznim katekolaminom, ako su takvi lijekovi dostupni. Ako je lijek uzet prije kratkog vremena, potrebno je poduzeti mjere za eliminaciju Lizinoprila (npr. emeza, ispiranje želuca, primjena adsorbensa i natrij sulfata). Lizinopril se može eliminirati iz općeg krvotoka hemodijalizom (vidi 4.4.). Pacemaker terapija je indicirana za bradikardiju koja ne odgovara na terapiju. Potrebno je često pratiti vitalne znakove, serumske elektrolite i koncentraciju elektrolita. Hidroklorotiazid Najčešći objektivni i subjektivni znakovi i simptomi su rezultat izlučivanja elektrolita (hipokalemija, hipokloremija, hiponatremija) i dehidracija zbog prekomjerne diureze. Ako je primjenjivan i digitalis, hipokalemija može pojačati aritmiju. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: ACE inhibitor (ACE: inhibitori konvertaze angiotenzina) i tiazidni diuretik, ATC šifra: C09B A03 Mehanizam djelovanja: Oba sastojka, ACE inhibitor i diuretik, imaju komplementarne načine djelovanja i daju dodatni antihipertenzivni učinak. ACE katalizira konverziju angiotenzina I u angiotenzin II, što ima snažan vazokonstriktorni učinak i potiče sekreciju aldosterona. Antihipertenzivni učinak Lizinoprila nastaje uglavnom zbog supresije sustava renin-angiotenzin-aldosteron uz smanjenje koncentracije angiotenzina i aldosterona u plazmi. Lizinopril ima antihipertenzivni učinak čak i u bolesnika s hipertenzijom s niskom razinom renina. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Nije potpuno razjašnjeno igraju li povećane razine bradikinina (moćan vazodilatator) ulogu u terapijskom djelovanju lizinoprila. Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik i antihipertenziv koji pojačava aktivnost renina u plazmi. Hidroklorotiazid ima supresivno djelovanje na renalnu reaspsorpciju u distalnim bubrežnim tubulima te pojačava izlučivanje natrija, klorida, kalija, magnezija, bikarbonata i vode. Izlučivanje kalcija se može smanjiti. Uz istodobnu primjenu lizinoprila i hidroklorotiazida krvni tlak se smanjuje više nego kada se primjenjuje monoterapija. Lizinopril obično ublažava gubitak kalija koji se povezuje s primjenom hidroklorotiazida. Učinci fiksne kombinirane doze lizinoprila i hidroklorotiazida na smrtnost i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati Farmakokinetička svojstva Kombinirana tableta je bioekvivalentna monoterapiji sa svakim aktivnim sastojkom pojedinačno. Apsorpcija Lizinopril: Približno 25%, s individualnom varijabilnošću od 6-60% na svim testiranim dozama (5-80 mg). Hrana ne utječe na apsorpciju lizinoprila. Vršne koncentracije u serumu se dostižu unutar 6-8 sati. Djelovanje na krvni tlak uočava se nakon 1-2 sata. Vršni učinak se postiže nakon 6 sati i održava se najmanje 24 sata. Hidroklorotiazid: Diuretski učinak se uočava nakon 2 sata. Vršni učinak se postiže nakon 4 sata. Klinički bitno djelovanje se održava 6-12 sati. 12

13 Distribucija Vezivanje proteina: Lizinopril se ne vezuje za proteine u plazmi, osim za ACE. Smanjeni volumen distribucije može uzrokovati veće koncentracije u plazmi u starijih bolesnika nego u mlađih. Poluvrijeme eliminacije Lizinopril: nakon višestrukog doziranja 12 sati. Hidroklorotiazid 5½ - 15 sati. Metabolizam/eliminacija Oba aktivna sastojka se izlučuju u nepromijenjenom stanju putem bubrega. Približno 60% hidroklorotiazida koji je primijenjen peroralno se eliminira unutar 24 sata Neklinički podaci o sigurnosti primjene Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti po ljude temeljem konvencionalnih ispitivanja neškodljivosti u farmakologiji, toksikologije ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. U ispitivanjima na životinjama inhibitori konvertaze angiotenzina izazivaju neželjene učinke na kasni razvoj fetusa, što rezultira smrću fetusa i kongenitalnim učincima, posebice na lubanji. Također su prijavljeni slučajevi fetotoksičnosti, intrauterine retardacije rasta i otvorenog duktusa arteriozusa. Smatra se da su takve razvojne anomalije dijelom posljedica izravnog djelovanja ACE inhibitora na renin-angiotenzin sustav u fetusa te dijelom posljedica ishemije do koje je došlo zbog hipotenzije u majke i smanjenja fetalno-placentarnog krvotoka te dovoda kisika/hranjivih tvari do fetusa (vidi 4.6). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari kalcijev hidrogenfosfat dihidrat (E341) škrob, prethodno geliran silicijev dioksid,koloidni,bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b) manitol (E421) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo Rok valjanosti Rok trajanja Vitozid 10 mg/12,5 mg tableta je 4 godine Rok trajanja Vitozid 20 mg/12,5 mg tableta je 5 godina 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih mjera pri čuvanju lijeka Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Vitozid 10 mg / 12,5 mg tablete Blister (PVC/PVDC/Al). Pakovanje 30 tableta: U kutiji se nalazi ukupno 3 blistera sa po 10 tableta Pakovanje 60 tableta: U kutiji se nalazi ukupno 6 blistera sa po 10 tableta Vitozid 20 mg / 12,5 mg tablete Blister (PVC/PVDC/Al). Pakovanje 30 tableta: U kutiji se nalazi ukupno 3 blistera sa po 10 tableta Pakovanje 60 tableta: U kutiji se nalazi ukupno 6 blistera sa po 10 tableta 13

14 Sve veličine pakovanja ne moraju biti dostupne na tržištu Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet STADA d.o.o. Hercegovačka Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet Vitozid 10 mg / 12,5 mg tablete: UP/I /10-01/271 Vitozid 20 mg / 12,5 mg tablete: UP/I /10-01/ Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet / datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet: Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Listopad,