Paediatr Croat. 2019; 63 (Supl 1): Pregled Review HIPERKORTIZOLIZAM U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA - CUSHINGOV SINDROM I CUSHINGOVA BOLEST IVANA UNI

Транскрипт

1 Paediatr Croat. 2019; 63 (Supl 1): Pregled Review HIPERKORTIZOLIZAM U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA - CUSHINGOV SINDROM I CUSHINGOVA BOLEST IVANA UNIĆ ŠABAŠOV* Hiperkortizolizam u pedijatrijskih bolesnika je najčešće rezultat egzogene primjene glukokortikoidnih hormona. Endogeni hiperkortizolizam tj. Cushingov sindrom je rijedak u djece. Znakove i simptome Cushingova sindroma u djece je potrebno na vrijeme prepoznati i liječiti jer ovaj sindrom može značajno povećati morbiditet i mortalitet u pedijatrijskih bolesnika. U ovom članku istaknuta je potreba za pravilnim odabirom specifičnih dijagnostičkih postupaka te korištenjem usuglašenih kriterija čime se postiže pravodobno dijagnosticiranje i započinjanje liječenja bolesnika s Cushingovim sindromom. U slučaju laboratorijske i radiološke potvrde dijagnoze Cushingova sindroma odnosno Cushingove bolesti, bolesnika treba uputiti u specijalizirane ustanove u kojima je moguć multidisciplinarni pristup. Time se značajno poboljšava prognoza odnosno postiže izlječenje bolesnika. Deskriptori: CUSHINGOV SINDROM, CUSHINGOVA BOLEST, TUMORI HIPOFIZE, KORTIZOL, CARNEY KOMPLEKS, ADRENOKORTIKALNA HIPERPLAZIJA, DJECA UVOD Hiperkortizolizam je rijetko stanje u djece koje može znatno umanjiti kvalitetu života, povećati morbiditet i mortalitet ovih bolesnika. Ono obuhvaća pojavu niza znakova i simptoma koji su posljedica dugotrajnog utjecaja neprimjereno visoke razine endogeno nastalih ili egzogeno primijenjenih glukokortikoidnih hormona na tkiva brojnih organskih sustava. Uzrok egzogenog hiperkortizolizma je izvanjska primjena glukokortikoidnih hormona ili adrenokortikotropnog hormona (ACTH) u svrhu liječenja. Taj egzogeni tip hiperkortizolizma naziva se jatrogeni Cushingov sindrom (engl. Iatrogenic, drug-related Cushing syndrome, ICS). U pedijatrijskih bolesnika, ICS *Klinika za dječje bolesti, Zavod za dječju neurologiju i endokrinologiju s dijabetesom KBC Split Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. Ivana Unić Šabašov, dr. med., specijalist pedijatar, subspecijalist pedijatrijske endokrinologije i dijabetesa Klinika za dječje bolesti, Zavod za dječju neurologiju i endokrinologiju s dijabetesom KBC Split Split, Spinčićeva 1 iunic@kbsplit.hr 92 se može pojaviti i u djece koja se liječe glukokortikoidnim hormonima zbog neendokrinih bolesti kao što su dermatološke, reumatološke, neurološke, hematološke, onkološke i druge (1, 2). Cushingov sindrom (CS) je hiperkortizolizam koji nastaje kao posljedica endogeno povećane sekrecije glukokortikoidnih hormona, ACTH ili kortikotropin-oslobađajućeg hormona (engl. Corticotrophin-releasing hormone, CRH). Najčešći uzrok CS u 75-80% djece starije od 5 godina je prekomjerna produkcija ACTH iz ACTH-secernirajućeg mikroadenoma ili rjeđe makroadenoma hipofize. Tada se govori o pituitarno-acthovisnom CS ili Cushingovoj bolesti (engl. Cushing disease, CD). Mikroadenomi hipofize su adenomi dijametra <5 mm, a makroadenomi su >1 cm (3-6). U djece mlađe od 5 godina, CD je rijetka. U većine bolesnika s pedijatrijskim CD, adenomi hipofize se javljaju sporadično i ne može se utvrditi povezanost s nekim genskim defektom. Poznato je međutim da se adenomi hipofize mogu javiti u okviru nasljednih sindroma kao što je multipla endokrina neoplazija tip 1 (MEN1), tuberozna skleroza, neurofibromatoza tip 1, a opisani su i adenomi hipofize povezani s mutacijom u sukcinat dehidrogenaza genima (7). Reincke i suradnici opisuju mutaciju u genu za ubikvitin-specifičnu proteazu 8 (engl. Ubiquitin-specific protease 8, USP8) u adenomima koji su uzrokovali CD u bolesnica mlađe odrasle dobi (8). Mutacije u genu za aril hidrokarbon receptor-interakcijski protein (AIP) u obiteljski izoliranim adenomima hipofize su vrlo rijetki u djece (9, 10). X-vezani akrogigantizam (X-LAG) je novi sindrom koji uključuje pituitarni gigantizam zbog mikroduplikacije na kromosomu Xq26.3 gdje se nalazi GPR101 gen. Hipersekrecija hormona rasta iz makroadenoma hipofize očituje se u ovom sindromu prekomjernim rastom već od dojenačke dobi, povećanjem okrajina, a uočavaju se i grube crte lica i pojačan apetit (11). Autonomna sekrecija kortizola iz nadbubrežnih žlijezda ili ACTH-neovisan CS se nađe u 10% do 15% bolesnika s CS (12). U djece mlađe od 5 godina najčešći uzroci CS su tumori (adenom i karcinom) nadbubrežne žlijezde ili adrenalna hiperplazija (AH). U AH spada primarna pigmentna nodularna adrenokortikalna bolest (engl. Primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD) (7, 13).

2 PPNAD je genetski uvjetovan poremećaj koji je u većini slučajeva povezan s Carney kompleksom (engl. Carney complex, CC) koji obuhvaća abnormalnosti endokrinih žlijezda, lentigine i miksome. U PPNAD nadbubrežne žlijezde su uglavnom normalne veličine, s mnogobrojnim autonomno funkcionirajućim pigmentiranim nodulima okruženim atrofičnim korteksom. Djeca s PPNAD imaju periodični, odnosno ciklički CS. PPNAD je povezan s inaktivirajućom mutacijom gena za regulatornu podjedinicu tip I alfa protein kinaze (eng. Protein kinase camp-dependent type I regulatori subunit alpha, PRKAR1A), ali opisane su i mutacije drugih gena kao npr. fosfodiesteraze 11A (engl. Phosphodiesterase 11A, PDE11A) i fosfodiesteraze 8B (engl. Phosphodiesterase 8B, PDE8B) (14-16). Drugi tip AH koji je također povezan s pojavom CS je masivna makronodularna adrenalna hiperplazija (engl. Massive macronodular adrenal hyperplasia, MMAD). U MMAD su nadbubrežne žljezde uvećane, s multiplim žuto-smeđim nodulima. Neki bolesnici s MMAD imaju aberantnu ekspresiju gastričnog inhibitornog polipeptidnog receptora u nadbubrežnim žlijezdama pa razine kortizola rastu s ingestijom hrane (engl. Food-dependent CS, o hrani ovisan CS). Adrenalni adenom i MMAD mogu se vidjeti i u bolesnika s McCune Albright sindromom (MAS). U MAS postoji somatska mutacija GNAS gena koja vodi aktivaciji podjedinice alfa G bjelančevine i kontinuirane aktivacije steroidogeneze u adrenalnom korteksu neovisno o ACTH. CS u MAS je rijedak i uglavnom se vidi prije 6 mjeseca života. Ektopična produkcija ACTH (iz karcinoma pluća, karcinoida bronha/ gušterače/želuca/timusa, medularnog karcinoma štitnjače, feokromocitoma) je izuzetno rijetka i opisana je u manje od <1% adolescenata s CS. Još rjeđe je u djece prekomjerno lučenje ACTH zbog povećane sekrecije CRH koji potječe iz hipotalamusa ili nekog ektopičnog fokusa koji luči CRH (17). EPIDEMIOLOGIJA Incidencija CS iznosi od 2 do 5 novih slučajeva na milijun ljudi na godinu, od čega se 10% dijagnosticira u djece. Kao i kod odraslih, i u djece je više oboljelih među djevojčicama nego među dječacima, osim u dojenačkom periodu kad je CS češći u muške dojenčadi (13). Nema jasnog objašnjenja za ova opažanja. Izgleda da CD u muškom dijelu pedijatrijske populacije ima agresivniji karakter u onih koji su imali viši indeks tjelesne mase (ITM), nižu tjelesnu visinu i veće razine ACTH u usporedbi s ženskim spolom (18). Prema velikim studijama, srednja dob prezentacije adenoma hipofize je između 10 i 14 god (12). Adrenokortikalni tumori su izuzetno rijetki u djece i na njih otpada 0,6% svih tumora dječje dobi. Češće se javljaju u mlađe djece što čini tzv. prvi vršak u bimodalnoj distribuciji pojave tumora. Od 2% do 10% karcinoma nadbubrežne žlijezde se javljaju bilateralno, a u ostalim slučajevima unilateralno (1). KLINIČKA PREZENTACIJA CS je prvi put opisao Harvey Cushing u mlade bolesnice uočavajući gotovo sve znakove i simptome za koje danas znamo da su karakteristični za ovo stanje. Kako se CS rijetko očekuje u kliničkoj praksi, događa se da se bolesnici s CS ne prepoznaju na vrijeme. U djece s CS ključno je uočiti debljanje, promjene u izgledu lica i zastoj rasta (1, 4). Storr i suradnici su uočili da 37% djece s CS su bili niskog rasta, ali svi su imali smanjenu brzinu rasta (7). Ostali znakovi i simptomi koji se u djece pojavljuju rjeđe nego u odraslih su facijalna pletora, puni/okrugli obrazi (engl. moon face), centralni tip debljine, nakupljanje masnog tkiva na vratu i u supraklavikularnim jamama, strije, akne, hirzutizam, amenoreja, umor, depresija, glavobolja, anksioznost i emocionalna nestabilnost (5). Interesantno je da srednji interval od pojave prvih simptoma do započinjanja liječenja pedijatrijskog bolesnika s CS iznosi 2 do 4 godine što je kraće nego u odraslih bolesnika s CS (4). Hipertenzija, intolerancija glukoze, dijabetes, mišićna slabost, poremećaj spavanja i smetnje memorije su puno češći u odraslih bolesnika s CS nego u djece s CS (19, 20). Ono što se rjeđe napominje u djece s CS/CD je važnost procjene sekundarnih spolnih karakteristika. Pravi preuranjeni pubertet u CD rijedak, a češće se može uočiti pojava neuobičajeno brzog napredovanje pubične dlakavosti u odnosu na brzinu napredovanja volumena testisa odnosno veličine dojki (7). DIJAGNOSTIČKE SMJERNICE Prvi korak u zbrinjavanju bolesnika kod kojih se posumnja na CS jest racionalna dijagnostika koja uključuje laboratorijske te potom radiološke pretrage. Takva dijagnostika osigurava pravodobno, plansko i na dokazima utemeljeno liječenje ovih bolesnika. Laboratorijska dijagnostika Prvi korak u dijagnosticiranju CS je potvrda hiperkortizolizma. Ovo stanje se nikako ne može dijagnosticirati na osnovu procjene izolirane vrijednosti ACTH i kortizola. Prva dijagnostička metoda izbora je barem u dva navrata određivanje slobodnog kortizola u 24-satnom urinu (engl. Urinary free cortisol, UFC). Potom slijedi izvođenje testa supresije niskom dozom deksametazona (engl. 1-mg overnight dexamethasone suppression test, 1-mg DST) koji se smatra odličnim testom probira u pedijatrijskoj populaciji. U tom testu bolesniku se daje 1 mg deksametazona u 23 h i mjeri se razina serumskog kortizola sljedećeg jutra u 8h. Prema smjernicama za dijagnozu CS u odraslih, kao točka isključenja (engl. cutoff point) ove dijagnoze se uzima razina serumskog kortizola <50 nmol/l (u odraslih bolesnika je senzitivnost ovog testa visoka sa specifičnošću od >80%). U pedijatrijskoj populaciji nema specifičnih studija koje govore o odnosu ove razine kortizola sa specifičnošću i osjetljivošću navedenog testa (21). U slučaju da su rezultati i UFC i 1-mg DST uredni može se isključiti CS uz napomenu i oprez jer 5-10% bolesnika koji imaju intermitetno ili periodičko lučenje kortizola nisu "uhvaćeni" ovim dijagnostičkim postupcima i zahtijevaju daljnje praćenje. Stratakis i suradnici također predlažu kao dobar test za dijagnozu endogenog hiperkortizolizma test koji oni izvode u svojoj instituciji. To je provjeravanje dnevnog ritma odnosno varijacije razina serumskog kortizola. Pri tome je važno obaviti preciznu pripremu bolesnika. Ta priprema uključuje na vrijeme postavljanje venoznog katetera (2 sata 93

3 prije vađenja krvi) te vađenje krvi u ležećem položaju, i po mogućnosti u pospanom stanju, u periodu između 07,30 h i 8 h te potom između 23 h i ponoći. Točka isključenja CS u djece uzima se razina serumskog kortizola <121,4 nmol/l u ponoć, odnosno iznad ove vrijednosti potvrđuje dijagnozu CS. Promijenjeni (obrnuti) dnevni ritam lučenja kortizola može se naći u PPNAD te ponekad u adenomima i karcinomima nadbubrežne žlijezde (17). Ako rezultati bilo UFC bilo 1-mg DST upućuju na CS ili postoji dilema oko dijagnoze, treba nastaviti s daljnjom obradom. Jedan od testova je kombinirani deksametazonski-crh test. U ovom testu, bolesniku se daje niska doza deksametazona (0,5 mg prilagođeno tjelesnoj masi za djecu <70 kg, odnosno 30 µg/kg/dan za djecu <40 kg) svakih 6 sati narednih 48 sati prije nego što se u bolesnika primjeni CRH (1 µg/kg iv). ACTH i kortizol se mjere u 0'-toj minuti i potom svakih 15 minuta ukupno 4 puta u jednom satu. Bolesnik s pseudo CS će imati niske ili nemjerljive razine kortizola i ACTH odnosno smanjen ili bez odgovora na stimulaciju s CRH. Bolesnici s CS će imati veći bazalni kortizol i ACTH i veću vršnu vrijednost (engl. peak) nakon stimulacije CRH. Razina kortizola >38 nmol/l 15 minuta nakon stimulacije CRH potvrđuje dijagnozu CS. Nadalje, potrebno je razlučiti je li se radi o ACTH-ovisnom ili ACTH-neovisnom CS. Najjednostavnije je odrediti bazalne razine ACTH u plazmi. U bolesnika s CD, točka isključenja je razina ACTH 6,38 pmol/l, a navodi se i granica od <5 pmol/l (17). U ACTH-neovisnom CS, ACTH je uvijek nizak, odnosno nemjerljiv. Ponovno i ovdje vrijedi da samo ponavljane vrijednosti razine ACTH >50 pmol/l sugeriraju dijagnozu ACTH-ovisnog CS. Također je važno napomenuti i ovdje da je neophodna kako precizna priprema bolesnika, tako i precizno vađenje krvi, transportiranje uzorka do laboratorija (u spremniku, na temperaturi od 2 do 4 stupnja Celzijusa) kao i promptna obrada uzorka (dostava u laboratorij u roku od jednog sata od uzorkovanja, smanjeni broj okretaja u ohlađenom centrifugatoru za separaciju plazme). 94 Neki endokrinolozi koriste 48-satni 2-mg nisko-dozažni deksametazonski test (engl. Low dose dexamethasone test, LDDST). Ovaj test je prvi put opisao Liddle god. Tada se samo određivao 17-hidroksisteroid (17OHC) u urinu, a potom se nadodalo i određivanje UFC čime senzitivnost i specifičnost testa bude oko 80% (22). Određivanje serumskog kortizola kao konačnog ishoda ovog testa je lakše, a čini se i točnije. Tako je razina serumskog kortizola od 50 nmol/l povezana sa senzitivnošću od 94% za dijagnozu CS u pedijatrijskih bolesnika (21). Iako neki vodeći eksperti na polju CS više ne koriste, treba spomenuti još i standardni šestodnevni test niskom dozom deksametazona te potom i visokom dozom deksametazona (23). Ovo se koristi za razlikovanje CD od CS uzrokovanog ektopičnim lučenjem ACTH i CS zbog adrenalnih uzroka. UFC se sakuplja bazalno (prije početka testa) te prva dva dana, potom se trećeg dana započinje se u 6h davati bolesniku deksametazon u niskoj dozi (30 µg/kg/dozi, maksimalno 0,5 mg/dozi) svakih 6 sati narednih 48 sati, potom slijedi davanje visoke doze deksametazona (120 µg/kg/ dozi, maksimalno 2 mg/dozi) svakih 6 sati narednih 48 sati. UFC se sakuplja jedan dan nakon primjene deksametazona, a razina plazmatskog kortizola se određuje ujutro. Oko 90% bolesnika s CD će imati suprimiranu razinu serumskog kortizola i UFC, dok će manje od 10% bolesnika s ektopičnim lučenjem ACTH imati supresiju navedenih parametara. UFC vrijednosti bi trebale biti suprimirane za 90%. Porast UFC za 50% ili više od bazalnih vrijednosti koristi se za razlikovanje PPNAD od ostalih adrenalnih uzroka CS. Radiološke pretrage Magnetska rezonanca (MR) hipofize predstavlja zlatni standard u radiološkoj dijagnostici adenoma hipofize. U većini centara u Hrvatskoj se koriste koronarne i transverzalne T1-mjerene i T2-mjerene snimke prije i nakon primjene kontrasta. Mikroadenomi se tipično prikazuju blago hipointenzivno do izointenzivno na T1 mjerenoj snimci, a na T2 mjerenoj snimci mogu biti izointenzivni do hiperintenzivni. Makroadenomi često izgledaju heterogeno na MR snimkama zbog zona krvarenja ili cističnih dijelova. Kompjuterizirana tomografija (CT) nadbubrežnih žlijezda je metoda izbora u radiološkoj dijagnostici u slučaju potrebe razlikovanja između CD i adrenalnog uzroka CS, uglavnom unilateralnih adrenalnih tumora. Razlikovanje je teže u slučaju bilateralne hiperplazije (MMAD ili PPNAD). Većina bolesnika s CD ima bilateralnu adrenalnu hiperplaziju nastalu pod utjecajem ACTH i obje nadbubrežne žlijezde će se pokazati kao uvećane i čvoraste na CT ili MR. MMAD se prezentira kao veliko uvećanje obje adrenalne žlijezde, dok PPNAD se teže radiološki dijagnosticira jer su nadbubrežne žlijezde ili normalne veličine ili čak male usprkos histološki dokazivoj komponenti hiperplazije. Ultrazvuk kao dijagnostička metoda ima manju osjetljivost i točnost od MR i CT. LIJEČENJE Liječenje pedijatrijskih bolesnika s CS je veliki izazov. Ono najčešće zahtjeva multidisciplinarni pristup i suradnju stručnjaka različitih subspecijalističkih orijentacija (pedijatara endokrinologa, radiologa, internista endokrinologa, neurokirurga, radioterapeuta i onkologa). Obzirom da je CS rijetko stanje u djece, proizlazi i činjenica da su ograničena iskustva u svezi liječenja ovih bolesnika. Neurokirurgija hipofize Transsfenoidalni kirurški pristup (engl. Transsphenoidal surgery, TSS) je prva linija terapije u slučaju postojanja adenoma hipofize. TSS se smatra sigurnom (stopa mortaliteta <1%) i učinkovitom kirurškom metodom u djece uz pretpostavku da se izvodi u specijaliziranim ustanovama od strane iskusnog neurokirurškog tima (7). U tom je slučaju stopa uspješnosti operacija >90%. Postoperativne komplikacije uključuju prolazni dijabetes insipidus (DI), rjeđe sindrom neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona, centralni hipotiroidizam, nedostatak hormona rasta, hipogonadizam, krvarenje, infekcije i apopleksija hipofize. Trajna disfunkcija hipofize (parcijal-

4 ni ili panhipopituitarizam) i DI su rijetki, odnosno te komplikacije se očekuju u slučaju odstranjenja većih adenoma ili u slučaju ponavljane TSS. Prema posljednjim izvještajima, u 97% bolesnika nakon operacije bilježi se hipokortizolemija. U druge dvije studije gdje je "izlječenje" definirano kao postoperativna razina serumskog kortizola <28 nmol/l odnosno <50 nmol/l, stope izlječenja su bile 100%, odnosno 69% (7). Duži period remisije je povezan s manjom veličinom adenoma hipofize, mlađom dobi bolesnika i odsutnosti invazije bilo dure mater bilo kavernoznog sinusa. Općenito se smatra da je potrebno dugogodišnje praćenje pedijatrijskih bolesnika s CD obzirom da je u odraslih s CD opisana pojava recidiva bolesti i nakon 15 godina (7). U zadnje vrijeme se u nekim medicinskim centrima izvode manje invazivni kirurški zahvati kao npr. endonazalna endoskopska transsfenoidalna kirurgija hipofize (engl. Endoscopic transsphenoidal pituitary surgery, ETES). ETES su zahvati vezani uz jednake stope uspješnosti kompletne resekcije tumora kao i TSS, manji broj postoperativnih komplikacija, kraćom hospitalizacijom bolesnika, itd. Iskustva s primjenom ETES u pedijatrijskih bolesnika su još uvijek mala. Drugi modaliteti liječenja Pedijatrijski bolesnici s CD kod kojih TSS nije bila uspješna su kandidati za druge modalitete liječenja. To su radioterapija (RT) hipofize: stereotaktična RT, foton nož i gamma nož, medikamentozno liječenje hiperkortizolizma i bilateralna adrenalektomija. Radioterapija hipofize. Ne primjenjuje se standardno u djece kao što je to slučaj u odraslih. Najčešća komplikacija nakon primjene RT je razvoj hipopituitarizma i hipogonadizma. Adrenalektomija, adjuvantna kemoterapija i kemijska adrenalektomija. U bolesnika s benignim adrenalnim tumorima metoda izbora liječenja je kirurška resekcija izvedena trans/retroperiotonealnim pristupom. U mnogim centrima izvode se i laparoskopske adrenalektomije. Bilateralna adrenalektomija je opcija za bolesnike s bilateralnom mikronodularnom ili makronodularnom adrenalnom bolesti, odnosno u onih bolesnika s CD u kojih nije moguće izvesti TSS, u slučaju neuspjeha ponavljane TSS i RT. Ovdje je za spomenuti Nelsonov sindrom koji se javlja u 15% bolesnika s CD liječenih bilateralnom adrenalektomijom. Nelsonov sindrom je karakteriziran pojačanom pigmentacijom kože i povišenim razinama ACTH. U rijetkim slučajevima u liječenju inoperabilnih adrenalnih karcinoma u djece koriste se mitotan, cisplatin, 5-fluorouracil, doksorubicin, etopozid, itd. Iako je općenito prognoza tih neoplazmi loša, djeca imaju bolju prognozu od odraslih. Iskustva u djece s provođenjem kemijske adrenalektomije, odnosno primjene glukokortikoidnih antagonista i inhibitora steroidne sinteze (metirapon i ketokonazol) su ograničena.(7). Nadomjesno liječenje glukokortikoidnim hormonima. Nakon uspješno obavljene TSS u bolesnika s CD ili nakon uspješno odstranjenog funkcionalnog adenoma nadbubrežne žlijezde (unilateralne adrenalektomije) za očekivati je da bolesnik razvije adrenalnu insuficijenciju u periodu do oporavka hipotalamohipofizno-adrenalne osovine. Za vrijeme ovog perioda, potrebno je primijeniti terapiju glukokortikoidnim hormonima u fiziološkim dozama (12 do 15 mg/m 2 / dan podijeljeno u 3 doze) (13). Odmah nakon operacije, započinje se primjena kortizola u stresnim dozama koje se relativno brzo smanjuju do fizioloških doza. Bolesnika se prati i po potrebi provjerava adrenalna funkcija pomoću ACTH-testa (normalni odgovor je razina kortizola >496,6 nmol/ u 30. ili 60. minuti testa). Bolesnici kod kojih je obavljena bilateralna adrenalektomija također trebaju doživotnu nadomjesnu terapiju s glukokortikoidnim i mineralokortikoidnim hormonima (fludrokortizon u dozi 0,1-0,3 mg/dan). Ovi bolesnici trebaju odmah nakon operacije stresne doze glukokortikoidnih hormona, ali i u stanjima akutne bolesti, kirurškog zahvata, trauma, itd. ZAKLJUČAK CS se rijetko pojavljuje u djece i adolescenata. Na CS treba posumnjati u onih pedijatrijskih bolesnika koji se debljaju, imaju promijenjen izgled lica i pokazuju zastoj rasta. Klinička sumnja na CS zahtjeva prvo laboratorijsku potvrdu hiperkortizolizma te potom i radiološke pretrage. Kirurško liječenje je prva metoda izbora u svim slučajevima CD. Ukoliko liječnik nema iskustva s dijagnozom i liječenjem CS, potrebno je bolesnika uputiti u medicinski centar u kojemu postoji mogućnost multidisciplinarnog pristupa. Prognoza odnosno ishod liječenja u djece s CS je dobra kao i mogućnost oporavka hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine. Ovi bolesnici zahtijevaju dugogodišnje praćenje učinka terapije, a time i kontinuirano praćenje napredovanja rasta i razvoja. Kratice: ACTH - Adrenokortikotropni hormon ICS - Jatrogeni Cushingov sindrom (engl. Iatrogenic, drug-related Cushing syndrome) CS - Cushingov sindrom CRH - Kortikotropin-oslobađajući hormon (engl. Corticotrophin-releasing hormone) CD - Cushingova bolest (engl. Cushing disease) MEN1 - Multipla endokrina neoplazija tip 1 USP8 - Ubikvitin-specifična proteaza 8 (engl. Ubiquitin-specific protease 8) AIP - Aril hidrokarbon receptor-interakcijski protein X-LAG - X-vezani akrogigntizam (engl. X-linked acrogigantism) AH - Adrenalna hiperplazija PPNAD - Primarna pigmentna nodularna adrenokortikalna bolest (engl. Primary pigmented nodular adrenocortical disease) CC - Carney kompleks (engl. Carney complex) MMAD - Masivna makronodularna adrenalna hiperplazija (engl. Massive macronodular adrenal hyperplasia) PRKAR1A - Protein kinaza tip I regulirajuća podjedinica alfa o camp-ovisna (eng. Protein kinase camp-dependent type I regulatory subunit alpha) PDE11A - Fosfodiesteraza 11A (engl. Phosphodiesterase 11A) PDE8B - Fosfodiesteraza 8B (engl. Phosphodiesterase 8B) MAS - McCune Albright sindrom ITM - Indeks tjelesne mase UFC - Slobodni kortizol u 24-satnom urinu (engl. Urinary free cortisol) 1-mg DST - Prekonoćni test supresije niskom 1-mg dozom deksametazona (engl. 1-mg overnight dexamethasone suppression test) LDDST - 48-satni 2-mg nisko-dozažni deksametazonski test (engl. Low dose dexamethasone test) 17OHS - 17-hidroksisteroid 95

5 MR - Magnetska rezonanca CT - Kompjuterizirana tomografija TSS - Transsfenoidalni kirurški pristup (engl. Transsphenoidal surgery) DI - Diabetes insipidus ETES - Endonazalna endoskopska transsfenoidalna kirurgija hipofize (engl. Endoscopic transsphenoidal pituitary surgery) RT - Radioterapija NOVČANA POTPORA/FUNDING Nema/None ETIČKO ODOBRENJE/ETHICAL APPROVAL Nije potrebno/none SUKOB INTERESA/CONFLICT OF INTEREST Autori su popunili the Unified Competing Interest form na (dostupno na zahtjev) obrazac i izjavljuju: nemaju potporu niti jedne organizacije za objavljeni rad; nemaju financijsku potporu niti jedne organizacije koja bi mogla imati interes za objavu ovog rada u posljednje 3 godine; nemaju drugih veza ili aktivnosti koje bi mogle utjecati na objavljeni rad./ All authors have completed the Unified Competing Interest form at pdf (available on request from the corresponding author) and declare: no support from any organization for the submitted work; no financial relationships with any organizations that might have an interest in the submitted work in the previous 3 years; no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work. LITERATURA 1. Brook CGD, Clayton P, Brown R, ur. Brook's Clinical Pediatric Endocrinology, 6th ed. Massachusetts: Wiley-Blackwell; Juszczak A, Morris DG, Grossman AB, Nieman LK. Iatrogenic and Factitious Cushing's syndrome. U: Jameson JL, De Groot L, ur. Endocrinology: Adult and Pediatric, 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2016, Kunwar S, Wilson CB. Pediatric pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: Storr HL, Alexandraki KI, Martin L et al. Comparisons in the epidemiology, diagnostic features and cure rate by transsphenoidal surgery between paediatric and adult-onset Cushing's disease. Eur J Endocrinol. 2011; 164: Lonser RR, Wind JJ, Nieman LK, Weil RJ, DeVroom HL, Oldfield EH. Outcome of surgical treatment of 200 children with Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: Storr HL, Drake WM, Evanson J et al. Endonasal endoscopic transsphenoidal pituitary surgery: early experience and outcome in paediatric Cushing's disease. Clin Endocrinol. 2013; 80: Storr HL, Savage MO. Management of endocrine disease: Paediatric Cushing's disease. Eur J Endocrinol. 2015; 173: Reincke M, Sbiera S, Hayakawa A et al. Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing's disease. Nat Genet. 2015; 47 (1): Vierimaa O, Georgitsi M, Lehtonen R et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science. 2006; 312: Stratakis CA, Tichomirowa MA, Boikos S et al. The role of germline AIP, MEN1, PRKA- R1A, CDKN1B and CDKN2C mutations in causing pituitary adenomas in a large cohort of children, adolescents, and patients with genetic syndromes. Clin Genet. 2010; 78: Beckers A, Lodish MB, Trivellin G et al. X-linked acrogigantism syndrome: clinical profile and therapeutic responses. Endocr Relat Cancer. 2015; 22: Stratakis CA. Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors and hyperplasias (corticotropin-independent Cushing syndrome). Endocr Dev. 2008; 13: Stratakis CA. Cushing syndrome in pediatrics. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012; 41: Kirschner LS, Carney JA, Pack SD et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex. Nat Genet. 2000; 26: Horvath A, Boikos S, Giatzakis C et al. A genome-wide scan identifies mutations in the gene encoding phosphodiesterase 11A4 (PDE11A) in individuals with adrenocortical hyperplasia. Nat Genet. 2006; 38: Gunther DF, Bourdeau I, Matyakhina L et al. Cyclical Cushing syndrome presenting in infancy: an early form of primary pigmented nodular adrenocortical disease, or a new entity? J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: Stratakis CA. Diagnosis and Clinical Genetics of Cushing Syndrome in Pediatrics. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016; 45: Libuit LG, Karageorgiadis AS, Sinaii N et al. A gender-dependent analysis of Cushing's disease in childhood: pre- and postoperative follow-up. Clin Endocrinol. 2015; 83: Storr HL, Chan LF, Grossman AB, Savage MO. Paediatric Cushing's syndrome: epidemiology, investigation and therapeutic advances. Trends Endocrinol Metab. 2007; 18: Rix M, Hertel NT, Nielsen FC et al. Cushing's disease in childhood as the first manifestation of multiple endocrine neoplasia syndrome type 1. Eur J Endocrinol. 2004; 151: Nieman LK, Biller BM, Findling JW et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: Liddle GW. Tests of pituitary-adrenal suppressibility in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1960; 20: Savage MO, Storr HL. Pediatric Cushing's disease: Management Issues. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16:

6 Summary HYPERCORTISOLEMIA IN PEDIATRIC PATIENTS - CUSHING SYNDROME AND CUSHING DISEASE Ivana Unić Šabašov In pediatric patients hypercortisolemia results mostly from the exogenous administration of glucocorticoid hormones. Endogenous hypercortisolemia or Cushing syndrome is rare in children. Signs and symptoms of this syndrome need to be timely recognized and treated as these patients have increased morbidity and mortality. In this article, it is emphasized need for using appropriate diagnostic tests and clear criteria for Cushing syndrome. In case of confirmed diagnosis of Cushing syndrome or Cushing disease, the patients have to be treated and followed-up by experienced multidisciplinary team. Such an approach enables adequate treatment, insures better prognosis and improve cure rates of the patients. Descriptors: CUSHING SYNDROME, CUSHING DISEASE, PITUITARY TUMORS, CORTISOL, CARNEY COMPLEX, ADRENOCORTICAL HYPERPLASIA, CHILDREN Primljeno/Received: Prihvaćeno/Accepted: