1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Gliclada 60 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna

Транскрипт

1 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Gliclada 60 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna tableta s prilagođenim oslobađanjem sadrži 60 mg gliklazida. Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna tableta s prilagođenim oslobađanjem sadrži 88,7 mg laktoze. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Tableta s prilagođenim oslobađanjem. Bijele do gotovo bijele, ovalne, bikonveksne tablete duljine 13 mm i debljine 3,5 mm 4,9 mm. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Dijabetes neovisan o inzulinu (tip 2) u odraslih, kada dijetetske mjere, tjelesna aktivnost i smanjenje težine nisu dovoljni za kontrolu glukoze u krvi. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Dnevna doza Gliclade može varirati od 30 do 120 mg jedanput na dan u vrijeme doručka. Ako se doza zaboravi uzeti, sljedeći dan ne smije se uzeti veća doza. Kao i kod drugih hipoglikemika, doza se mora prilagoditi prema individualnom metaboličkom odgovoru bolesnika (glukoza u krvi, HbAlc). Početna doza Preporučena početna doza je 30 mg dnevno. Ako se postigne učinkovita kontrola razine glukoze u krvi, ova doza se može koristiti za terapiju održavanja. Ako se ne postigne učinkovita kontrola razine glukoze u krvi, doza se može postupno povisiti do 60, 90 ili 120 mg dnevno. Interval između svakog povećanja doze mora biti najmanje mjesec dana, osim u bolesnika kojima se razina glukoze u krvi nije smanjila nakon dva tjedna liječenja. U tim slučajevima, doza se može povisiti na kraju drugog tjedna liječenja. Maksimalna preporučena dnevna doza je 120 mg. Jedna Gliclada 60 mg tableta s prilagođenim oslobađanjem odgovara dvjema Gliclada 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem. Prijelaz s gliklazid (80 mg) tableta (s trenutnim oslobađanjem) na Gliclada 60 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem 1 tableta gliklazida (80 mg) usporediva je s jednom tabletom s prilagođenim oslobađanjem od 30 mg. 1

2 Prijelaz je moguće napraviti uz pažljivo praćenje razine glukoze u krvi. Prijelaz s drugog oralnog antidijabetika na Gliclada 60 mg: Gliclada tablete s prilagođenim oslobađanjem mogu zamijeniti druge oralne antidijabetike. Pri prijelazu na Gliclada 60 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem, moraju se uzeti u obzir doziranje i poluživot prethodnog antidijabetika. Prijelazno razdoblje obično nije neophodno. Potrebno je primijeniti početnu dozu od 30 mg te zatim prilagoditi dozu prema vrijednostima glukoze u krvi bolesnika, kao što je gore opisano. Pri prijelazu s liječenja hipoglikemikom iz skupine sulfonilureje s produljenim vremenom polueliminacije, može biti neophodno razdoblje od nekoliko dana bez terapije kako bi se izbjegao aditivni učinak dva lijeka koji može uzrokovati hipoglikemiju. Prilikom prijelaza na liječenje s Gliclada tabletama s prilagođenim oslobađanjem liječenje treba započeti kako je već opisano, tj. početna doza od 30 mg na dan, koju slijedi postupno povećanje doze ovisno o metaboličkom odgovoru. Kombinirano liječenje s drugim antidijabeticima Gliclada tablete s prilagođenim oslobađanjem mogu se primjenjivati u kombinaciji s bigvanidima, inhibitorima alfa glukozidaze ili inzulinom. U bolesnika u kojih nije postignuta primjerena kontrola razina glukoze u krvi s Gliclada tabletama 60 mg s prilagođenim oslobađanjem, može se započeti istodobno liječenje inzulinom pod pomnim liječničkim nadzorom. Posebne populacije Stariji Gliclada tablete s prilagođenim oslobađanjem treba propisati koristeći isti režim doziranja koji se preporučuje za bolesnike mlađe od 65 godina. Bolesnici s oštećenjem bubrega U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega može se koristiti isti režim doziranja kao i u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, uz pomni nadzor bolesnika. Ovi podaci su potvrđeni u kliničkim ispitivanjima. Bolesnici s rizikom od hipoglikemije - pothranjenost ili neuhranjenost, - teški ili slabo kompenzirani endokrini poremećaji (hipopituitarizam, hipotireoza, adrenokortikotropna insuficijencija), - ustezanje dugotrajne terapije kortikosteroidima i/ili terapije visokom dozom kortikosteroida, - teška vaskularna bolest (teška koronarna bolest srca, teško oštećenje karotidnih arterija, difuzna vaskularna bolest). Preporučuje se primjena minimalne dnevne doze od 30 mg. Pedijatrijska populacija U djece i adolescenata nisu utvrđeni sigurnost i učinkovitost Gliclade. Nisu dostupni podaci o primjeni lijeka u djece. Način primjene Glicladu treba uzimati kao jednokratnu dozu u vrijeme doručka. Tablete se trebaju progutati cijele. 4.3 Kontraindikacije - preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, druge pripravke sulfonilureje ili sulfonamide, - dijabetes ovisan o inzulinu (tip 1), - dijabetička pretkoma i koma, dijabetička ketoacidoza, - teška insuficijencija bubrega ili jetre (u tim slučajevima se preporučuje primjena inzulina), 2

3 - liječenje mikonazolom (vidjeti dio 4.5), - dojenje (vidjeti dio 4.6). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Hipoglikemija Ovu vrstu liječenja treba propisati samo ako će bolesnik redovito uzimati obroke (uključujući doručak). Važan je redoviti unos ugljikohidrata zbog povećanog rizika pojave hipoglikemije ako se obrok uzima kasnije, ako se konzumira nedovoljna količina hrane ili ako je hrana siromašna ugljikohidratima. Vjerojatnije je da će se hipoglikemija pojaviti tijekom dijete s malo kalorija, nakon dugotrajnog ili napornog vježbanja, pri unosu alkohola ili ako se koristi kombinacija hipoglikemika. Nakon primjene pripravaka sulfonilureje može se pojaviti hipoglikemija (vidjeti dio 4.8). Pojedini slučajevi mogu biti teški i dugotrajni. Hospitalizacija može biti neophodna te može biti potrebno nastaviti s primjenom glukoze tijekom nekoliko dana. Oprezan odabir bolesnika i primjenjene doze, te jasne upute bolesniku neophodni su kako bi se smanjio rizik od epizoda hipoglikemije. Činitelji koji povećavaju rizik od hipoglikemije: - bolesnik odbija ili nije sposoban za suradnju (osobito u starije populacije), - malnutricija, neredovito uzimanje obroka, preskakanje obroka, razdoblja gladovanja ili promjene u prehrani, - neravnoteža između tjelesne aktivnosti i unosa ugljikohidrata, - insuficijencija bubrega, - teška insuficijencija jetre, - predoziranje Gliclada tabletama s prilagođenim oslobađanjem, - određeni endokrini poremećaji: poremećaj rada štitnjače, hipopituitarizam i adrenalna insuficijencija, - istodobna primjena pojedinih drugih lijekova (vidjeti dio 4.5). Insuficijencija bubrega i jetre Farmakokinetika i/ili farmakodinamika gliklazida može biti promijenjena u bolesnika s insuficijencijom jetre ili teškim zatajenjem bubrega. Hipoglikemijske epizode koje se pojavljuju u tih bolesnika mogu biti produljene te treba uvesti odgovarajuće mjere. Upute bolesniku Bolesniku i članovima obitelji treba objasniti rizike od hipoglikemije zajedno s njenim simptomima (vidjeti dio 4.8), liječenje te stanja koja utječu na njen razvoj. Bolesniku treba objasniti važnost pridržavanja dijete, redovitog vježbanja te redovitog praćenja razina glukoze u krvi. Slaba regulacija glukoze u krvi Na regulaciju razine glukoze u krvi u bolesnika liječenog antidijabeticima može utjecati sljedeće: vrućica, trauma, infekcija ili kirurška intervencija. U pojedinim slučajevima može biti potrebno primijeniti inzulin. Hipoglikemijska učinkovitost bilo kojeg oralnog antidijabetika, uključujući gliklazid, u mnogih se bolesnika tijekom vremena smanjuje: to može biti posljedica progresije težine dijabetesa ili smanjenog odgovora na liječenje. Ta pojava je poznata kao sekundarni neuspjeh, što se razlikuje od primarnog neuspjeha, kod kojeg djelatna tvar nije učinkovita već kao lijek prvog izbora. Odgovarajuća prilagodba doze i pridržavanje dijete moraju se razmotriti prije klasificiranja liječenja kao sekundarnog neuspjeha. Laboratorijske pretrage Za procjenu kontrole razine glukoze u krvi preporučuje se mjerenje vrijednosti glikiranog hemoglobina (ili glukoze u venskoj plazmi natašte). Samokontrola razine glukoze u krvi također može biti korisna. 3

4 Liječenje bolesnika koji boluju od nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) pripravcima sulfonilureje može dovesti do hemolitičke anemije. Budući da gliklazid pripada kemijskoj skupini lijekova sulfonilureje, potreban je oprez u bolesnika s nedostatkom G6PD te se mora razmotriti primjena drugog lijeka koji ne sadrži sulfonilureju. Gliclada sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija 1) Sljedeći lijekovi mogu povećati rizik pojave hipoglikemije: Kontraindicirane kombinacije Mikonazol (sistemska primjena, gel za usnu sluznicu): povećava hipoglikemijski učinak s mogućom pojavom hipoglikemijskih simptoma, ili čak komom. Kombinacije koje se ne preporučuju Fenilbutazon (sistemska primjena): povećava hipoglikemijski učinak sulfonilureje (istiskuje ih iz veze s proteinima plazme i/ili smanjuje njihovu eliminaciju). Poželjno je primijeniti drugi protuupalni lijek ili upozoriti bolesnika na tu mogućnost i naglasiti važnost samokontrole. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika tijekom i nakon liječenja protuupalnim lijekom. Alkohol: pojačava hipoglikemijsku reakciju (inhibicijom kompenzatornih reakcija) koja može dovesti do nastanka hipoglikemijske kome. Moraju se izbjegavati alkohol i lijekovi na bazi alkohola. Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza prilikom uporabe Tijekom uzimanja jednog od sljedećih lijekova također se može pojačati hipoglikemijski učinak te se u nekim slučajevima može javiti i hipoglikemija: drugi antidijabetici (inzulin, akarboza, metformin, tiazolidindioni, inhibitori dipeptidil peptidaze-4, agonisti GLP-1 receptora), beta blokatori, flukonazol, ACE inhibitori (kaptopril, enalapril), antagonisti H 2 -receptora, MAO inhibitori, sulfonamidi, klaritromicin te nesteroidni protuupalni lijekovi. 2) Sljedeći lijekovi mogu uzrokovati povećanje razina glukoze u krvi: Kombinacija koja se ne preporučuje Danazol: dijabetogeni učinak danazola. Ako se primjena ove djelatne tvari ne može izbjeći, potrebno je upozoriti bolesnika i naglasiti važnost praćenja razine glukoze u mokraći i krvi. Za vrijeme i nakon liječenja danazolom može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza za vrijeme primjene Klorpromazin (neuroleptik): visoke doze (>100 mg klorpromazina na dan) povećavaju razine glukoze u krvi (smanjenje otpuštanja inzulina). Potrebno je upozoriti bolesnika i naglasiti važnost praćenja razine glukoze u krvi. Za vrijeme i nakon liječenja neuroleptikom može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. Glukokortikoidi (sistemska i lokalni primjena: pripravci za intraartikularnu, kutanu i rektalnu primjenu) i tetrakozaktin: porast razina glukoze u krvi s mogućnošću ketoze (smanjena tolerancija ugljikohidrata zbog glukokortikoida). Potrebno je upozoriti bolesnika i naglasiti važnost praćenja razine glukoze u krvi, osobito na početku liječenja. Za vrijeme i nakon liječenja s glukokortikoidima može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. Ritodrin, salbutamol, terbutalin (i.v.): Porast vrijednosti šećera u krvi zbog beta-2 agonističkih učinaka. Potrebno je naglasiti važnost praćenja razine glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno, treba prijeći na liječenje inzulinom. 4

5 3) Kombinacija na koju treba obratiti pozornost: Antikoagulantna terapija (primjerice varfarin, itd.): Pripravci sulfonilureje mogu pojačati antikoagulacijski učinak tijekom istodobnog liječenja antikoagulansima. Možda će biti potrebna prilagodba doze antikoagulansa. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ne postoji iskustvo s primjenom gliklazida tijekom trudnoće u ljudi, iako postoje neki podaci o drugim pripravcima sulfonilureje. U ispitivanjima na životinjama, gliklazid nije pokazao teratogeni učinak. Neophodno je uspostaviti kontrolu dijabetesa prije začeća kako bi se smanjio rizik od kongenitalnih anomalija povezanih s nekontroliranim dijabetesom. Tijekom trudnoće primjena oralnih hipoglikemika nije primjerena; inzulin je lijek prvog izbora za liječenje dijabetesa tijekom trudnoće. Preporučuje se prijelaz s oralnih antidijabetika na inzulin prije planiranog začeća ili čim se trudnoća ustanovi. Dojenje Nije poznato izlučuju li se gliklazid ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. S obzirom na rizik od neonatalne hipoglikemije, lijek je kontraindiciran u dojilja. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Gliclada 60 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem nemaju poznatog utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rad na strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti na simptome hipoglikemije zbog kojih moraju biti oprezni ako upravljaju vozilima ili rade na strojevima,osobito na početku liječenja. 4.8 Nuspojave Na temelju iskustva s gliklazidom, zabilježene su sljedeće nuspojave. Učestalost je definirana kako slijedi: - Vrlo često ( 1/10) - Često ( 1/100 i <1/10) - Manje često ( 1/1000 i <1/100) - Rijetko ( 1/ i <1/1000) - Vrlo rijetko (<1/10 000) - Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Hipoglikemija Kao i kod drugih pripravaka sulfonilureje, liječenje Gliclada tabletama s prilagođenim oslobađanjem često može uzrokovati hipoglikemiju ako su obroci neredoviti te osobito ako se obroci preskaču. Mogući simptomi hipoglikemije su: glavobolja, intenzivna glad, mučnina, povraćanje, klonulost, poremećaji spavanja, agitacija, agresija, slaba koncentracija, reducirana svijest i usporene reakcije, depresija, smetenost, poremećaji vida ili govora, afazija, tremor, pareza, senzorni poremećaji, omaglica, osjećaj nemoći, gubitak samokontrole, delirij, konvulzije, plitko disanje, bradikardija, pospanost i gubitak svijesti, što može rezultirati komom i smrtnim ishodom. Pored toga, mogu se opaziti znakovi adrenergičke proturegulacije: pretjerano znojenje, hladna, vlažna i blijeda koža, anksioznost, tahikardija, hipertenzija, palpitacije, angina pektoris i aritmija srca. Simptomi obično nestaju nakon unosa ugljikohidrata (šećera). Međutim, umjetni zaslađivači nemaju učinka. Iskustvo s drugim pripravcima sulfonilureje pokazuje da se hipoglikemija može ponovno pojaviti čak i kada su poduzete mjere u početku bile učinkovite. Ukoliko je hipoglikemijska epizoda teška ili dugotrajna, čak i ako je privremeno regulirana unosom šećera, neophodno je odmah poduzeti mjere liječenja ili čak hospitalizirati bolesnika. Ostale nuspojave 5

6 Poremećaji probavnog sustava Gastrointestinalni poremećaji, uključujući bolove u abdomenu, mučninu, povraćanje, dispepsiju, proljev i konstipaciju su manje česti; ako se pojave, moguće ih je izbjeći ili umanjiti ako se gliklazid uzima uz doručak. Sljedeće nuspojave rijetko su zabilježene: Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, svrbež, urtikarija, angioedem, eritem, makulopapularni osip, bulozne reakcije (kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza). Poremećaji krvi i limfnog sustava Hematološke promjene su rijetke. One mogu uključivati anemiju, leukopeniju, trombocitopeniju i granulocitopeniju. Općenito su reverzibilne nakon prekida primjene lijeka. Poremećaji jetre i žuči Porast vrijednosti jetrenih enzima (AST, ALT, alkalna fosfataza), hepatitis (pojedinačna izvješća). U slučaju pojave kolestatske žutice potrebno je prekinuti liječenje. Ove nuspojave obično nestaju nakon prekida liječenja. Poremećaji oka Mogu se pojaviti prolazni poremećaji vida, osobito na početku liječenja, zbog promjena razina glukoze u krvi. Učinci koji se pripisuju skupini Kao kod drugih pripravaka sulfonilureje, uočene su sljedeće nuspojave: slučajevi eritrocitopenije, agranulocitoze, hemolitičke anemije, pancitopenije, alergijskog vaskulitisa, hiponatremije, povišene razine enzima jetre te čak oštećenje funkcije jetre (npr. s kolestazom i žuticom) i hepatitis koji se vratio nakon prekida liječenja pripravcima sulfonilureje ili je u izoliranim slučajevima doveo do po život opasnog zatajenja jetre. 4.9 Predoziranje Predoziranje pripravcima sulfonilureje može uzrokovati hipoglikemiju. Umjereni simptomi hipoglikemije, bez ikakvog gubitka svijesti ili neuroloških znakova, moraju se korigirati unosom ugljikohidrata, prilagodbom doze i/ili promjenom dijete. Strogi nadzor treba nastaviti sve dok liječnik ne bude siguran da je bolesnik izvan opasnosti. Teške hipoglikemijske reakcije s komom, konvulzijama ili drugim neurološkim poremećajima su moguće i moraju biti tretirane kao hitni medicinski slučajevi koji zahtijevaju neodložnu hospitalizaciju. Ukoliko se hipoglikemijska koma dijagnosticira ili se na nju posumnja, bolesniku treba dati brzu i.v. injekciju od 50 ml koncentrirane otopine glukoze (20 do 30%). Zatim treba slijediti kontinuirana infuzija otopine glukoze manje koncentracije (10%) brzinom koja će održavati razinu glukoze u krvi iznad 1 g/l. Bolesnike treba pomno nadzirati i ovisno o bolesnikovom stanju liječnik će odlučiti o potrebi daljnjeg nadziranja. Zbog jakog vezanja gliklazida na proteine, dijaliza neće koristiti bolesnicima. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: sulfonamidi - derivati ureje; ATK oznaka: A10BB09 6

7 Gliklazid je hipoglikemijski oralni antidijabetik iz skupine sulfonilureje, koja se razlikuje od drugih srodnih spojeva po N-heterocikličnom prstenu s endocikličnom vezom. Gliklazid smanjuje razinu glukoze u krvi stimulacijom sekrecije inzulina iz β-stanica Langerhansovih otočića. Porast postprandijalnog inzulina i sekrecije C-peptida prisutan je i nakon dvije godine liječenja. Pored tih metaboličkih svojstava, gliklazid posjeduje i hemovaskularna svojstva. Učinci na otpuštanje inzulina U bolesnika s dijabetesom tipa 2, gliklazid ponovno uspostavlja inicijalni porast sekrecije inzulina kao odgovor na glukozu i pojačava drugu fazu sekrecije inzulina. Opaža se značajan porast u inzulinskom odgovoru nakon stimulacije obrokom ili glukozom. Hemovaskularna svojstva Gliklazid reducira mikrotrombozu putem dva mehanizma koji mogu biti uključeni u komplikacije dijabetesa: - parcijalna inhibicija agregacije i adhezije trombocita sa sniženjem markera aktivacije trombocita (β-tromboglobulin, tromboksan B 2 ); - djelovanje na fibrinolitičku aktivnost vaskularnog endotela s porastom tpa aktivnosti. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Tijekom prvih 6 sati razina u plazmi progresivno raste, dosežući plato koji se održava od šestog do dvanaestog sata nakon primjene. Intraindividualna varijabilnost je niska. Gliklazid se u potpunosti apsorbira. Unos hrane ne utječe na brzinu ili stupanj apsorpcije. Distribucija Vezanje na proteine plazme iznosi približno 95%. Volumen distribucije iznosi približno 30 litara. Pojedinačna dnevna doza Gliclada tableta s prilagođenim oslobađanjem održava djelotvorne koncentracije gliklazida u plazmi preko 24 sata. Biotransformacija Gliklazid se uglavnom metabolizira u jetri i izlučuje urinom; manje od 1% lijeka izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku. U plazmi nisu pronađeni aktivni metaboliti. Eliminacija Vrijeme polueliminacije gliklazida kreće se između 12 i 20 sati. Linearnost/nelinearnost Odnos između primijenjene doze u rasponu do 120 mg i površine ispod krivulje koncentracije i vremena je linearan. Posebne populacije Stariji U starijih bolesnika nisu opažene klinički značajne promjene u farmakokinetičkim parametrima. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci dobiveni konvencionalnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebne opasnosti po ljude. Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene promjene, ali je opažena niža tjelesna masa fetusa u životinja koje su primale 25-struko veće doze od maksimalne preporučene doze u ljudi. 6. FARMACEUTSKI PODACI 7

8 6.1 Popis pomoćnih tvari hipromeloza laktoza hidrat silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 2 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Veličine pakovanja: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84 ili 90 tableta u blisterima (OPA/Al/PVC//Al) Veličine pakovanja: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84 ili 90 tableta u blisterima (PVC/PVDC//Al) 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET KRKA-FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, Zagreb, Hrvatska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I /12-01/01 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM REVIZIJE TEKSTA / 8