SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Cilazil Plus 5 mg + 12,5 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna tableta sadrži 5 mg cilazaprila u obliku cilazaprilhidrata i 12,5 mg hidroklorotiazida. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Cilazil Plus 5 mg + 12,5 mg filmom obložene tablete - ružičaste, ovalne, filmom obložene tablete, s razdjelnom crtom na jednoj strani tablete te oznakom 5 s lijeve strane crte i oznakom 12.5 s desne strane crte kao i oznakom N s druge strane tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Cilazil Plus je indiciran za liječenje blage do umjereno teške esencijalne hipertenzije u bolesnika kod kojih je prikladna kombinirana terapija (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). 4.2. Doziranje i način primjene Doza Cilazil Plus je jedna tableta jedanput na dan. Obzirom da uzimanje hrane ne utječe na apsorpciju, Cilazil Plus se može uzimati prije ili nakon jela. Treba se uzimati uvijek u isto doba dana. 4.3. Kontraindikacije Cilazil Plus je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na cilazapril ili na bilo koji sastojak lijeka. Cilazill Plus je kontraindiciran kod bolesnika koji su preosjetljivi i na ostale ACE-inhibitore, na tiazidne diuretike ili ostale sulfonamide, u bolesnika u kojih je ranije liječenje ACE inhibitorima uzrokovalo angioneurotski edem, te u bolesnika s anurijom. Cilazil Plus je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja. 1 H A L M E D
Istodobna primjena lijeka Cilazil Plus s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Cilazil Plus se ne preporučuje bolesnicima sa stenozom aorte ili opstrukcijom izlaznog krvotoka. Oštećenje bubrežne funkcije U bolesnika s teškim kongestivnim srčanim zatajenjem, u kojih bubrežna funkcija može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, liječenje s Cilazil Plus tabletama može biti povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom, koja, doduše rijetko, može rezultirati akutnim zatajenjem bubrega. U nekih je bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, primijećeno povećanje koncentracije ureje i kreatinina u serumu. Te su promjene reverzibilne i nestaju nakon prestanka liječenja. Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Oštećenje jetrene funkcije Cilazil Plus treba davati s oprezom bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije ili progresivnom bolešću jetre, jer i male promjene ravnoteže tekućine i elektrolita mogu prouzročiti hepatičku komu. 2 H A L M E D
Tiazidski diuretici mogu uzrokovati hiperuricemiju ili akutni napadaj gihta. Neutropenija Rijetko su opisane neutropenija i agranulocitoza kod liječenja ACE inhibitorima. Potrebno je periodično praćenje krvne slike kod bolesnika s bolešću vaskularnog kolagena, bubrežnim bolestima, sistemskim lupusom eritematosusom, sklerodermijom i kod bolesnika koji su na imunosupresivnoj terapiji, posebice kod onih koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju. Operativni zahvat Pri operativnom zahvatu ili anesteziji lijekovima koji izazivaju hipotenziju, cilazapril može inhibirati stvaranje angiotenzina II koje je posljedica kompenzacijskog otpuštanja renina. U slučaju tako nastale hipotenzije, valja nadoknaditi volumen (plazma ekspanderi). Kalij u serumu Hipokaliemički učinak hidroklorotiazida je obično smanjen zbog djelovanja cilazaprila. U kliničkim studijama hiperkaliemija je rijetko viđena. U slučajevima dodatnih rizičnih čimbenika (bubrežna insuficijencija, dijabetes, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, kalijevi preparati) potrebno je praćenje serumskih razina kalija. Metabolički i endokrini učinci Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu sekreciju kalcija. Stoga, liječenje tiazidima može izazvati povećane razine kalcija u serumu. Hiperkalcijemija može biti znak skrivenog hiperparatireoidizma, stoga se treba prekinuti liječenje tiazidima prije testova funkcije paratireoidnih žlijezda. Dijabetes Primjena ACE inhibitora kod bolesnika s dijabetesom može potencirati učinak oralnih antidijabetika ili inzulina. Hiperuricemija Tiazidi mogu izazvati hiperuricemiju, odnosno akutne napadaje gihta. 3 H A L M E D
Porfirija Akutni napadaji kod bolesnika s porfirijom su povezani s uzimanjem tiazida. Stoga treba biti oprezan prilikom njihovog uzimanja. Pedijatrijska populacija Obzirom da učinkovitost i neškodljivost Cilazill Plus tableta u djece nije utvrđena, ne preporuča ga se davati djeci. Pomoćne tvari Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija U nekih bolesnika istodobna uporaba Cilazil Plus tableta s nesteroidnim protuupalnim lijekovima može smanjiti antihipertenzivni učinak Cilazil Plus tableta. U početku liječenja Cilazil Plus tabletama može nastati simptomatska hipotenzija u bolesnika koji se već liječe diureticima. Liječenje diuretikom se preporučuje prekinuti 2 do 3 dana prije početka liječenja Cilazil Plus tabletama. Ukoliko liječenje diuretikom nije moguće prekinuti, bolesnika treba promatrati nekoliko sati nakon uzimanja Cilazil Plus tableta, dok se tlak ne stabilizira. Pri istodobnoj primjeni diuretika koji čuvaju kalij i cilazaprila te pri istodobnoj primjeni dodataka kalija i cilazaprila može doći do povećanja razine kalija u serumu. Hemodijaliza s poliakrilonitrit-metalil sulfat visokoprotočnim membranama, hemofiltracija ili LDLafereza u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući cilazapril, može izazvati anafilaktičnu/anafilaktoidnu reakciju. ACE inhibitori mogu potencirati hipoglikemijski učinak oralnih hipoglikemika ili inzulina. Tiazidni diuretici mogu potencirati hiperglikemiju. Stoga doziranje inzulina i oralnih hipoglikemika treba prilagoditi ako se primjenjuju istodobno s Cilazil Plus tabletama. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i 4 H A L M E D
smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1). 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Cilazapril je kontraindiciran u trudnoći. ACE inhibitori prolaze kroz posteljicu i može se pretpostaviti da u fetusa uzrokuju poremećaje kontrolnih mehanizama krvnog tlaka. Prijavljeni su slučajevi oligohidramniona, hipotenzije i oligurije/anurije u novorođenčadi. Dojenje Budući nije poznato da li cilazapril prelazi u mlijeko dojilje, ne smije se primjenjivati tijekom dojenja. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Cilazil Plus tablete mogu uzrokovati smanjenu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. 4.8. Nuspojave Cilazil Plus se općenito dobro podnosi. Nuspojave su najčešće prolazne i blage te ne zahtijevaju prekid liječenja. Najčešće prijavljivanje nuspojave u kliničkim studijama bile su glavobolja, omaglica, umor i kašalj. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen su slijedeće nuspojave razvrstane po organskim sustavima; Poremećaji krvi i limfnog sustava Neutropenija i agranulocitoza (posebice kod bolesnika sa bubrežnim zatajenjem i sa poremećajima krvožilnoga kolagena - lupus erythematosus i sklerodermija), trombocitopenija i anemija. Srčani poremećaji Na početku liječenja ACE inhibitorima može se javiti hipotenzija, posebice kod bolesnika sa srčanim zatajenjem, smanjenim intravsklarnim volumenom tekućine/natrijem. Opisani su infarkt 5 H A L M E D
miokarda i moždani udar kod bolesnika koji su se mogli povezati s velikim padom krvnog tlaka kod bolesnika s ishemijskom bolesti srca i cerebrovaskularnim bolestima. Druge nuspojave koje su se znale javiti uključuju tahikardiju, palpitacije i bol u prsima. Poremećaji probavnog sustava Opisani su izolirani slučajevi pankreatitisa, ponekad s fatalnim ishodom, kod bolesnika koji su bili na liječenju s ACE inhibitorima uključujući cilazapril/hidroklorotiazid Poremećaji jetre i žuči Opisani su pojedinačni slučajevi poremećaja jetrene funkcije kao što su povećane razine enzima (transaminaze, bilirubin, alkalna fofsataza, gama GT), kolestatski hepatitis sa ili bez nekroze. Poremećaji imunološkog sustava Kao i kod drugih ACE inhibitora, opisan je angioneurotski edem (rijetko kod cilazaprila). Poremećaji kože i potkožnog tkiva Mogu se javiti kožni osip, eritema multiforme, toksična epidermalna nekroliza, fotoosjetljivost, alopecija i ostale reakcije preosjetljivosti. Reakcije fotoosjetljivosti su češće prijavljivane kod liječenja tiazidima. Ostale rekacije uključuju vaskulitis i pseudoporfiriju. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Opisani su izolirani slučajevi akutnog bubrežnog zatajenja kod bolesnika s teškim srčanim zatajenjem, stenozom bubrežne arterije ili poremećajima bubrega. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kod bolesnika koji su bili na liječenju tiazidima opisani su akutni intersticijski pneumonitis i akutni plućni edem koji su bili rijetke komplikacije reakcija preosjetljivosti. 6 H A L M E D
Prijavljivanje sumnji na nuspojave Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. 4.9. Predoziranje Nema podataka o predoziranju sa Cilazil Plus tabletama. U slučaju predoziranja, liječenje treba prekinuti, želudac odmah isprazniti, bolesnika poleći, te ga nadzirati, a po potrebi pružiti i medicinsku pomoć. Dehidraciju i poremećaj ravnoteže elektrolita treba korigirati. U slučaju hipotenzije potrebno je intravenski primijeniti tekućinu. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na kardiovaskularni sustav; Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; ACE inhibitori, kombinacije; ACE inhibitori i diuretici. ATK oznaka: C09BA08 Cilazil Plus je kombinacija cilazaprila (inhibitor enzima konvertaze angiotenzina) i hidroklorotiazida (tiazidski diuretik). Antihipertenzivni učinak cilazaprila i hidroklorotiazida u kombinaciji je aditivan. Cilazil Plus u većeg broja hipertenzivnih bolesnika postiže bolji antihipertenzivni učinak, nego pojedinačne sastavnice, primijenjene zasebno. Antihipertenzivni učinak Cilazil Plus tableta se održava tijekom 24 sata. Cilazapril, lijek iz grupe ACE inhibitora suprimira renin-angiotenzin-aldosteron sustav i reducira sistolički i dijastolički krvni tlak. Pri tome najčešće ne dolazi do promjene srčanog ritma niti do ortostatske hipotenzije. Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora. 7 H A L M E D
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. Hidroklorotiazid je diuretik. Istovremena upotreba cilazaprila i hidroklorotiazida komplementarnim mehanizmima dovodi do većeg sniženja krvnog tlaka (u usporedbi s komponentama ordiniranih u monoterapiji). 5.2. Farmakokinetička svojstva Cilazapril se nakon peroralne primjene dobro apsorbira i brzo pretvara u aktivni oblik cilazaprilat. Bioraspoloživost cilazaprilata nakon peroralne primjene cilazaprila iznosi oko 60 %. Vršna se koncentracija u plazmi postiže tijekom dva sata nakon primjene i direktno je ovisna o dozi. Cilazaprilat se izlučuje nepromijenjen putem bubrega, a poluvrijeme izlučivanja iznosi 9 sati nakon uzimanja jedne doze na dan. 8 H A L M E D
Hidroklorotiazid se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Vršna se koncentracija u plazmi postiže tijekom dva sata nakon primjene. Bioraspoloživost hidroklorotiazida nakon peroralne primjene cilazaprila iznosi oko 65 %. Hidroklorotiazid se uglavnom izlučuje putem bubrega, a poluvrijeme izlučivanja iznosi 9 do 11 sati. Istovremena primjena cilazaprila s hidroklorotiazidom ne utječe na bioraspoloživost niti cilazaprila niti hidroklorotiazida. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene U studijama toksičnosti nakon višekratne primjene kombinacije cilazaprila i hidroklorotiazida, općenito su zapaženi učinci vezani uz djelovanje cilazaprila; također je primjećeno smanjenje hipokalemije - glavne nuspojave vezane uz monoterapiju hidroklorotiazidom. Toksični učinci nakon višekratne primjene cilazaprila zajednički su za sve ACE inhibitore: probavne ulceracije, smanjenje tjelesne težine, uremija, promjene na bubrezima (dilatacija tubula i zadebljanje stijenki aferentnih glomerularnih arteriola u svih vrsta životinja, zadebljanje interlobularnih arterija u štakora, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnog aparata), smanjenje broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrita te broja stanica koštane srži. Također su primijećeni povećani unos vode u štakora, povišena razina kreatinina, smanjenje srčane frekvencije i težine srca. Nakon višekratne primjene kombinacije cilazaprila i hidroklorotiazida nije bilo dokaza o ireverzibilnosti većine laboratorijskih parametara i histoloških nalaza, osim lezija želuca u štakora nakon izuzetno velikih doza. Budući da je za ostale ACE inhibitore dokazana embriotoksičnost i fetotoksičnost u kunića nakon primjene doza sličnih humanima, cilazapril je kontraindicirano primjenjivati tijekom trudnoće. Cilazapril se izlučuje u mlijeko štakora. Hidroklorotiazid nije pokazao štetnih učinaka na reprodukciju u životinja. Cilazapril nije pokazao mutageno ni onkogeno djelovanje. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari laktoza hidrat kukuruzni škrob 9 H A L M E D
krospovidon, talk natrijev stearilfumarat poli(vinilni alkohol) djelomično hidroliziran makrogol 3350 titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3. Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25 C. 6.5. Vrsta i sadržaj spremnika 30 (3x10) filmom obloženih tableta u Al/Al blisteru. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb, Hrvatska 10 H A L M E D
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/10-01/323 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA 15. veljača 2012./- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Rujan, 2015. 11 H A L M E D