SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Diglical MR 30 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna tableta s prilagođenim oslobađanjem sadrži 30 mg gliklazida. Za popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta s prilagođenim oslobađanjem. Bijela, ovalna, bikonveksna tableta, dimenzija 4,5 10,1 mm, s oznakom G na jednoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje odraslih bolesnika sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu (tip 2) u kojih razina glukoze u krvi ne može biti zadovoljavajuće regulirana dijetom, tjelesnom aktivnošću ni smanjenjem tjelesne težine. 4.2. Doziranje i način primjene Za primjenu kroz usta. Samo za liječenje odraslih osoba. Dnevna se doza može kretati od 1 do 4 tablete, tj. od 30 do 120 mg oralno jedanput na dan za vrijeme doručka. Preporučljivo je tabletu (tablete) progutati cijelu (cijele), bez žvakanja ili drobljenja tablete. Ako je bolesnik jedan dan zaboravio uzeti lijek, sljedeći dan dozu ne treba povećavati. Kao i kad se radi o bilo kojem drugom hipoglikemiku, dozu treba prilagoditi individualnom metaboličkom odgovoru bolesnika (glukoza u krvi, HbA 1c ). 1
Početna doza Preporučena početna doza iznosi 30 mg na dan. Postigne li se dobra kontrola razine glukoze u krvi, dozu treba primjenjivati i u terapiji održavanja. Ako kontrola razine glukoze u krvi nije zadovoljavajuća, dozu treba povećati na 60, 90 i 120 mg na dan. Doza se povećava postupno, a razdoblja između pojedinih povećanja doze moraju trajati najmanje mjesec dana, osim u bolesnika u kojih se razina glukoze u krvi tijekom dva tjedna liječenja nije snizila. U takvim se slučajevima doza može povisiti na kraju drugog tjedna liječenja. Najveća preporučena dnevna doza iznosi 120 mg. Prijelaz s liječenja Diglical 80 mg tabletama na liječenje Diglical MR 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem Jedna Diglical 80 mg tableta odgovara jednoj Diglical MR 30 mg tableti s prilagođenim oslobađanjem. Prema tome, jedna se vrsta liječenja može zamijeniti drugom uz pažljivo praćenje nalaza krvi. Prijelaz s liječenja nekim drugim oralnim antidijabetikom na liječenje Diglical MR 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem Diglical MR 30 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem mogu zamijeniti neki drugi oralni antidijabetik. Pri prijelazu na liječenje Diglical MR 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem treba voditi računa o doziranju i poluvremenu prethodnog lijeka. U pravilu nije potrebno prijelazno razdoblje. Treba primijeniti početnu dozu od 30 mg i zatim ju prilagoditi tako da razina glukoze u krvi bude dobro regulirana kao što je prije opisano. Pri prijelazu s liječenja hipoglikemizirajućim pripravkom sulfonilureje s produženim poluvremenom može biti potrebno prijelazno razdoblje od nekoliko dana bez liječenja kako bi se izbjegao aditivni učinak obaju lijekova koji bi mogao uzrokovati hipoglikemiju. Pri prijelazu na liječenje Diglical MR 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem treba koristiti već opisani postupak uvođenja lijeka, tj. početnu dozu od 30 mg na dan uz postupno povećavanje doze ovisno o metaboličkom odgovoru. 2
Kombinirano liječenje uz primjenu drugog antidijabetika Diglical MR 30 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem se mogu kombinirati s bigvanidima, inhibitorima alfa-glukozidaze ili inzulinom. Bolesnicima u kojih dijabetes nije dobro reguliran Diglical MR 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem može se, uz pažljivi nadzor, uvesti dopunsko liječenje inzulinom. Posebne populacije U starijih bolesnika (> 65 godina) Diglical MR 30 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem treba propisivati prema pravilima doziranja koja se preporučuju za bolesnike mlađe od 65 godina. U bolesnika s blago do umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom način doziranja može biti isti kao u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom uz pažljivo praćenje stanja bolesnika. Ovi su podaci potvrđeni kliničkim ispitivanjima. Bolesnici s rizikom za nastanak hipoglikemije U niže navedenih bolesnika postoji rizik od razvoja hipoglikemije: pothranjeni ili loše hranjeni bolesnici bolesnici s teškim ili slabo kompenziranim endokrinim poremećajima (hipopituitarizam, hipotireoza, adrenokortikotropna insuficijencija) nakon prekida dugotrajnog i/ili visoko doziranog liječenja kortikosteroidima bolesnici s teškom krvožilnom bolesti (teška koronarna bolest srca, teška karotidna insuficijencija, difuzna krvožilna bolest). U svih navedenih bolesnika preporučuje se korištenje najmanje početne dnevne doze od 30 mg. Djeca Nema podataka o učinkovitosti i neškodljivosti u djece, niti su provedena klinička ispitivanja u toj dobnoj skupini. 4.3. Kontraindikacije Poznata preosjetljivost na gliklazid ili na bilo koji pomoćni sastojak lijeka, te na ostale pripravke sulfonilureje i sulfonamide dijabetes tipa 1 dijabetička pretkoma i koma, dijabetička ketoacidoza, 3
teška insuficijencija bubrega ili jetre: u takvim se slučajevima preporučuje liječenje inzulinom liječenje mikonazolom (vidjeti dio 4.5) dojenje (vidjeti dio 4.6). 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Hipoglikemija Lijek se smije propisati jedino ako se pouzdano zna da će bolesnik redovito uzimati obroke (uključujući doručak). Redoviti unos ugljikohidrata važan je zbog povećanog rizika od hipoglikemije koji nastupa ako se obrok uzme prekasno, ako nije uzeta dovoljna količina hrane ili ako obrok sadržava malo ugljikohidrata. Vjerojatnost hipoglikemije veća je tijekom provođenja niskokalorične dijete, poslije dugotrajnog ili velikog tjelesnog napora, pri konzumaciji alkoholnih pića ili ako se koristi kombinacija hipoglikemika. Hipoglikemija se može javiti nakon uzimanja pripravaka sulfonilureje (vidjeti poglavlje 4.8). Ponekad može biti teška i produžena. Može se javiti potreba za bolničkim liječenjem i davanjem glukoze tijekom nekoliko dana. Pažljivi izbor bolesnika i doze koja se koristi te jasne upute bolesniku potrebni su da se smanji rizik od hipoglikemijskih epizoda. Čimbenici koji povećavaju rizik od hipoglikemije: bolesnikovo odbijanje ili nesposobnost sudjelovanja u liječenju (osobito u starijih bolesnika) malnutricija, neredovito uzimanje obroka, izostavljanje obroka, razdoblja gladovanja ili promjena u načinu prehrane nerazmjer između tjelesne aktivnosti i uzimanja ugljikohidrata insuficijencija bubrega teška insuficijencija jetre predoziranje Diglical MR 30 mg tabletama s prilagođenim oslobađanjem neki endokrini poremećaji: poremećaj rada štitnjače, hipopituitarizam i insuficijencija nadbubrežne žlijezde istodobna primjena nekih drugih lijekova ili konzumacija alkohola (vidjeti dio 4.5). 4
Insuficijencija bubrega i jetre Farmakokinetika i/ili farmakodinamika gliklazida može biti promijenjena u bolesnika s insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega. U ovih bolesnika hipoglikemijska epizoda može biti produžena pa treba započeti odgovarajuće liječenje. Informiranje bolesnika Bolesniku i članovima njegove obitelji moraju se objasniti rizici za razvoj hipoglikemije, njezini simptomi, liječenje i stanja koja mogu dovesti do njezinog razvoja. Bolesniku treba objasniti važnost pridržavanja prehrambenih preporuka, redovitog vježbanja i redovite kontrole razine glukoze u krvi. Slaba regulacija glukoze u krvi Na regulaciju razine glukoze u krvi bolesnika koji uzimaju antidijabetike mogu utjecati: vrućica, povreda, infekcija i kirurški zahvat. U nekim slučajevima može biti potrebno davanje inzulina. Hipoglikemijska djelotvornost bilo kojeg antidijabetika, uključujući gliklazid, u mnogih bolesnika tijekom vremena slabi: to može biti zbog pogoršanja dijabetesa ili smanjenog odgovora na liječenje. Ova je pojava poznata kao sekundarni neuspjeh i treba ju razlikovati od primarnog neuspjeha kada je neka tvar od početka neučinkovita. Prije donošenja zaključka da je došlo do sekundarnog neuspjeha, potrebno je prilagoditi dozu lijeka i provjeriti koliko se bolesnik pridržava propisane dijete. Laboratorijski nalazi Pri utvrđivanju regulacije glukoze u krvi preporučuje se mjerenje koncentracija glikoziliranog hemoglobina (ili glukoze u venskoj plazmi natašte). Također može biti korisna samokontrola glukoze u krvi. Primjena pripravaka sulfonilureje kod bolesnika koji boluju od deficita glukoza-6-fosfatdehidrogenaze (G-6-PD) može dovesti do pojave hemolitičke anemije. Budući da i gliklazid pripada istoj kemijskoj skupini pripravaka sulfonilureje, preporučuje se oprez pri primjeni glilazida kod bolesnika koji boluju od deficita G-6-PD te se treba razmotriti mogućnost uvođenja druge terapije. 5
4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija 1.) Pripravci koji mogu povećati rizik od hipoglikemije: Kontraindicirana kombinacija - Mikonazol (sustavna primjena, gel za sluznicu usta) povećava hipoglikemijski učinak s mogućom pojavom simptoma hipoglikemije, ili čak i kome. Kombinacije koje se ne preporučuju - Fenilbutazon (sustavna primjena) povećava hipoglikemijski učinak pripravaka sulfonilureje (istiskuje ih iz veze s bjelančevinama plazme i/ili smanjuje njihovo izlučivanje). - Prednost treba dati drugom protuupalnom lijeku ili bolesnika upozoriti na ovu mogućnost i naglasiti mu važnost samokontrole. Kad se to pokaže potrebnim, dozu antidijabetika treba prilagoditi dok traje liječenje protuupalnim lijekom i ponovo nakon završetka liječenja. - Alkohol povećava hipoglikemijsku reakciju (sprečavanjem kompenzacijskih mehanizama), što može dovesti do hipoglikemijske kome. Bolesnik mora izbjegavati uzimanje alkoholnih pića ili lijekova koji sadrže alkohol. Kombinacije koje zahtijevaju oprez Neki lijekovi mogu izazvati pojačavanje učinka snižavanja razine glukoze u krvi i time ponekad dovesti do hipoglikemije, npr: - drugi antidijabetici (inzulin, akarboza, bigvanidi), metformin, tiazolidindioni, inhibitori dipeptidil peptidaze -4, agonisti GLP-1 receptora, betablokatori, flukonazol, inhibitori konvertaze angiotenzina (kaptopril, enalapril), antagonisti H 2 -receptora, inhibitori MAO, sulfonamidi, klaritromicin i nesteroidni protuupalni lijekovi. 2.) Pripravci koji mogu povisiti razinu glukoze u krvi: Kombinacije koje se ne preporučuju - Danazol ima dijabetogeni učinak. Ako se uzimanje ove djelatne tvari ne može izbjeći, upozorite bolesnika i naglasite mu važnost kontrole razine glukoze u mokraći i krvi. Tijekom i nakon liječenja danazolom može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. 6
Kombinacije koje zahtijevaju oprez - Klorpromazin (neuroleptik): visoke doze (>100 mg na dan) povisuju razinu glukoze u krvi (smanjeno izlučivanje inzulina). Upozorite bolesnika i naglasite mu važnost kontrole glukoze u krvi. Tijekom i poslije liječenja neuroleptikom može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. - Glukokortikoidi (sustavna i lokalna primjena: pripravci za intraartikularno, kutano i rektalno davanje) i tetrakosaktrin: povisuju razinu glukoze u krvi s mogućim izazivanjem ketoze (smanjeno podnošenje ugljikohidrata zbog djelovanja glukokortikoida). Upozorite bolesnika i naglasite mu važnost kontrole glukoze u krvi, posebno na početku liječenja. Tijekom i poslije liječenja glukokortikoidima može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. - Ritodrin, salbutamol, terbutalin: i.v. Povećanje razine glukoze u krvi zbog beta 2 -agonističkog učinka. Naglasite važnost kontrole razine glukoze u krvi. Ako je potrebno, prijeđite na inzulin. 3.) Kombinacije na koje treba obratiti pozornost - Antikoagulansi (npr. varfarin) Pripravci sulfonilureje tijekom istodobnog liječenja mogu pojačati antikoagulacijski učinak. Može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa. 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća U žena ne postoje iskustva vezana za uzimanje gliklazida tijekom trudnoće, no ima nešto podataka o drugim pripravcima sulfonilureje. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke gliklazida. Dijabetes treba dobro regulirati prije začeća da bi se smanjio rizik od kongenitalnih anomalija vezan uz nekontroliran dijabetes. Tijekom trudnoće oralni hipoglikemizirajući lijekovi nisu prikladni pa kao lijek prvog izbora treba koristiti inzulin. Prijelaz s oralnog hipoglikemizirajućeg lijeka na inzulin preporučuje se prije nego što žena pokuša zanijeti ili odmah nakon što se utvrdi trudnoća. Dojenje 7
Nije poznato izlučuju li se gliklazid ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ostali pripravci sulfonilureje pronađeni su u majčinom mlijeku. U dojilja je lijek kontraindiciran jer dovodi do rizika od pojave hipoglikemije u novorođenčeta. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Bolesnike treba upozoriti na simptome hipoglikemije zbog kojih moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima i strojevima, osobito na početku liječenja. 4.8. Nuspojave Na temelju iskustva s glilazidom i drugim sulfonilurejama, sljedeće su nuspojave zabilježene: Hipoglikemija Poput drugih pripravaka sulfonilureje, Diglical MR 30 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem mogu izazvati hipoglikemiju ako bolesnik neredovito uzima obroke i osobito ako ih izostavlja. Mogući simptomi hipoglikemije su: glavobolja, jaka glad, mučnina, povraćanje, klonulost, poremećaji spavanja, agitacija, agresivnost, slaba koncentracija, smanjena budnost i usporene reakcije, depresija, konfuzija, poremećaji vida i govora, afazija, tremor, pareza, osjetilni poremećaji, omaglica, osjećaj nemoći, gubitak samokontrole, delirij, grčevi, plitko disanje, bradikardija, pospanost i gubitak svijesti koji može prijeći u komu i završiti smrću. Osim toga, mogu se zapaziti znakovi adrenergičke kontraregulacije: znojenje, vlažna koža, anksioznost, tahikardija, hipertenzija, palpitacije, angina pektoris i poremećaji srčanoga ritma. Simptomi obično nestaju nakon uzimanja ugljikohidrata (šećera). No, umjetna sladila nemaju nikakav učinak. Iskustvo s drugim pripravcima sulfonilureje pokazuje da se hipoglikemija može javiti i kada poduzete mjere pokažu početni uspjeh. Ako je hipoglikemijska epizoda teška ili produžena, medicinsko se liječenje ne smije odgađati, a može biti potrebna čak i hospitalizacija, makar je možda privremeno postignuta dobra regulacija glikemije nakon uzimanja šećera. Opisani su gastrointestinalni poremećaji koji uključuju bol u trbuhu, mučninu, povraćanje, dispepsiju, proljev i konstipaciju. Ako se oni jave, moguće ih je ubuduće izbjeći ili svesti na najmanju mjeru uzimanjem gliklazida u okviru doručka. Rjeđe su opisane ove nuspojave: 8
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: osip, svrbež, urtikarija, eritem, angioedem, makulopapularni osip, bulozne reakcije (poput Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize) Poremećaji krvi i limfnog sustava: Hematološke su promjene rijetke. Mogu se javiti anemija, leukopenija, trombocitopenija, granulocitopenija. Ove su pojave u pravilu reverzibilne nakon prekida liječenja. Poremećaji jetre i žuči: povišenje razine jetrenih enzima (AST, ALT, alkalna fosfataza), hepatitis (izolirani slučajevi). Liječenje se mora prekinuti pri pojavi kolestatske žutice. U pravilu ovi simptomi nestaju poslije prekida liječenja. Poremećaji oka: Prolazne smetnje vida mogu se javiti osobito na početku liječenja zbog promjene razine glukoze u krvi. Poremećaji vezanu uz klasu Tijekom primjene ostalih pripravaka sulfonilureje opisani su slučajevi eritrocitopenije, agranulocitoze, hemolitičke anemije, pancitopenije i alergijskog vaskulitisa, hiponatremije, povišene razine jetrenih enzima, pa čak i oštećenje jetrene funkcije (tj. kolestaza i žutica) te hepatitis, koji su se povukli nakon prekida liječenja ili u pojedinačnim slučajevima doveli do insuficijencije jetre opasne po život. 4.9 Predoziranje Predoziranje pripravcima sulfonilureje može izazvati hipoglikemiju. Umjereni hipoglikemijski simptomi bez gubitka svijesti i neuroloških znakova moraju se ispraviti uzimanjem ugljikohidrata, prilagođavanjem doze i/ili dijetnim promjenama. Pažljivo praćenje mora se nastaviti sve dok liječnik nije siguran da je bolesnik izvan opasnosti. Moguće su teške hipoglikemijske reakcije s komom, konvulzijama i drugim neurološkim poremećajima koje treba smatrati hitnim medicinskim stanjem i bolesnika odmah hospitalizirati. Ako je postavljena dijagnoza hipoglikemijske kome ili se na nju sumnja, bolesniku se mora dati brza intravenska injekcija 50 ml koncentrirane otopine glukoze (20 do 30%). Zatim treba nastaviti stalnim infundiranjem nešto manje koncentrirane otopine glukoze (10%) brzinom koja će razinu glukoze u krvi održati višom od 1 g/l. Bolesnike treba brižno nadzirati, a ovisno o stanju, liječnik će odlučiti kada takvo praćenje više neće biti potrebno. 9
Bolesnicima neće koristiti dijaliza jer se gliklazid u velikoj mjeri veže za bjelančevine. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: A10BB09 Pripravci koji djeluju na probavni sustav i metabolizam; Pripravci za liječenje šećerne bolesti (antidijabetici); Oralni lijekovi za snižavanje glukoze u krvi (or. antidijabetici); Sulfonamidi, derivati ureje. Gliklazid je djelatna tvar hipoglikemizirajućeg oralnog pripravka sulfonilureje koji se od ostalih srodnih pripravaka razlikuje u heterocikličkom prstenu s atomom dušika vezanim endocikličkom vezom. Gliklazid snižava razinu glukoze u krvi potičući izlučivanje inzulina iz β-stanica Langerhansovih otočića. Porast postprandijalnoga izlučivanja inzulina i C-peptida prisutan je i nakon dvije godine liječenja. Osim ovih metaboličkih, gliklazid ima i hemovaskularna svojstva. Učinci na izlučivanje inzulina Kod bolesnika s dijabetesom tipa 2, gliklazid obnavlja prvo, vršno izlučivanje inzulina kao odgovor na glukozu i pojačava drugu fazu izlučivanja inzulina. Nakon stimulacije obrokom ili glukozom vidi se značajno pojačanje inzulinskog odgovora. Hemovaskularna svojstva Gliklazid smanjuje mikrotrombozu koja može sudjelovati u nastanku dijabetičkih komplikacija pomoću dvaju mehanizama: - djelomična inhibicija agregacije i adhezije trombocita sa smanjenjem markera trombocitne aktivacije (beta-tromboglobulin, tromboksan B 2 ); - djelovanje na fibrinolitičku aktivnost vaskularnog endotela s porastom aktivnosti tpa. 5.2. Farmakokinetička svojstva Apsorpcija 10
Koncentracija lijeka u plazmi postupno raste tijekom prvih 6 sati i tada dostiže vršnu razinu na kojoj se održava između šestog i dvanaestog sata nakon uzimanja. Intraindividualna varijabilnost je niska. Gliklazid se u potpunosti apsorbira. Uzimanje hrane ne utječe na brzinu i stupanj apsorpcije. Povezanost između primijenjene doze sve do 120 mg i površine ispod krivulje koncentracije i vremena je linearna. Distribucija Vezanje na bjelančevine plazme iznosi približno 95%. Metabolizam Gliklazid se razgrađuje uglavnom u jetri, a izlučuje mokraćom, s tim da manje od 1% lijeka ostaje u nepromijenjenom obliku. U plazmi nisu nađeni aktivni metaboliti. Eliminacija Poluvrijeme izlučivanja gliklazida kreće se između 12 i 20 sati. Volumen raspodjele iznosi oko 30 litara. U starijih bolesnika nisu opažene klinički značajne promjene farmakokinetskih svojstava. Pojedinačna doza Diglical MR 30 mg tableta s prilagođenim oslobađanjem održava učinkovitu koncentraciju gliklazida u plazmi tijekom 24 sata. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude, na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti i genotoksičnosti ponavljanih doza lijeka. Dugotrajna ispitivanja karcinogenosti nisu provedena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene promjene, ali je u gravidnih ženki koje su dobivale doze lijeka 25 puta više od najvećih preporučenih doza u ljudi zapažena manja tjelesna težina ploda. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari natrijev hidrogenkarbonat manitol kalcijev hidrogenfosfat dihidrat silicijev dioksid, koloidni, bezvodni 11
hipromeloza magnezijev stearat 6.2. Inkompatibilnosti Nisu zabilježene. 6.3. Rok valjanosti 2 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25 C, u originalnom pakovanju. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 1.) 60 (6x10) tableta s prilagođenim oslobađanjem u (PVC/PVDC//Al) blisteru. i/ili 2.) 60 (3x20) tableta s prilagođenim oslobađanjem u (PVC/PVDC//Al) blisteru. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/11-01/170 12
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 28. veljače 2013./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA / 13