Neum,, 2006 INFLAMATORNI MEHANIZMI U DIJABETESNOJ NEFROPATIJI Vlastimir Vlatković
Еpidemiologija Prognoza SZO oboljeli od DM 52.4 30.7 42.3 16.7 33.8 102% 71% 22.8 80.9 18.6 127% 32.9 28.3 9.1 211% 255% 18.2 0.9 1.6 2000 2030 81% 78% * In million subjects 2000 2030 Svijet 154 м 370 м Razvijene 55 м 84 м U razvoju 99 м 286 м WHO, March 2003
Dijabetesna nefropatija Pod dijabetesnom nefropatijom podrazumijevaju se promjene koje se javljaju na bubregu u diabetes mellitusu.
Dijabetesna nefropatija DM tip 1 30% DM tip 2 25-50% Hemodialysis Patients Worldwide Number of patients (x 1,000) 900 700 600 450 300 150 0 Hemodialysis patients (total) 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Year 2000 0465
Glomerulska bazalna membrana negativno naelektrisana membrana proteoglikan heparan sulfat mukopolisaharidi na površini ćelija
Mehanizmi nastanka ošteo tećenjaenja u DM GLOMERULSKE BAZALNE MEMBRANE Glikacija Promjena energetskog potencijala GBM Glikacija albumina Charge selectivity Size selectivity Shape selectivity
DM i ošteo tećenje enje bubrega (glikacija)
Bubreg - tubuli
Mehanizmi nastanka ošteo tećenjaenja BUBREŽNIH TUBULA Isti mehanizam glikacije Preopterećenje enje reapsorptivnog kapaciteta Poruke iz proksimalnih tubula selektivna proteinurija aktivnost katalitičkih kih enzima
Katalitička aktivnost β-nag u urinu 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Bez McA McA >300 mg/24h Zdravi
Katalitička aktivnost γ-gt u urinu 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Bez McA McA >300 mg/24h Zdravi
Inflamatorno oštećenjeenje (epitelnih ćelija) membranozni GN GN sa minimalnim promjenama FSGS membranoproliferativni GN dijabetesna nefropatija nefropatija lakih lanaca lupus nefritis V
Inflamatorno oštećenjeenje (mezangijuma) IgA GN IgM GN hipertenzivna nefropatija dijabetesna nefropatija amiloidoza nefropatija lakih lanaca
Sekundarni GN Autoimune bolesti imuni kompleksi oštećuju glomerule Metaboličke bolesti različiti iti mehanizmi oštećenja glomerula i tubula Vaskularne bolesti različiti iti mehanizmi ošećenja glomerula
Sekundarni GN (metaboli etaboličke bolesti) Dijabetesna nefropatija značajan ajan broj bolesnika sa DM Amiloidoza bubrega gotovo svi bolesnici sa sistemskom amiloidozom klinička proteinurija nefrotski sindrom HBI
Mikroalbuminurija i DND Mikroalbuminurija: ekskrecija albumina urinom od od 20 20 200 mg/min ili ili 30 30 300 mg/24 h -- Znak progresivne bubrežne slabosti -- 30% bolesnika sa sa DM tip tip I I i i 5 11% sa sa DM tip tip II II -- 75 75 100% bolesnika sa sa mikroalbuminurijom progresivno povećavaju proteinuriju i i uporedo smanjuju bubrežnu funkciju -- U bolesnika sa sa DM tip tip II II znak je je ne ne samo progresivne bubrežne slabosti, već i i povećanog kardiovaskularnog morbiditeta i i mortaliteta
Proteinurija i DND Proteinurija: ekskrecija proteina urinom >200 mg/min ili ili >300 mg/24 h -- Veza između smanjenog nivoa GFR i i stepena proteinurije -- Bolesnici sa sa proteinurijom <1,9 g/24 h imaju niži stepen smanjenja GFR i i sporiji razvoj THBI -- Bolesnici sa sa nefrotskim stepenom proteinurije imaju brže pogoršanje bubrežne funkcije i i oko 1/3 završi sa sa THBI -- Proteini plazme (albumini, transferin, lipoproteini) prisutni u lumenu tubula deluju štetno na na ćelije tubula
Medijatori koje stvaraju epitelne ćelije proksimalnih tubula Komponente komplementa Citokini Hemokini Vazoaktivni peptidi Faktori rasta Komponente matriksa Receptori na ćelijskoj površini C 2, C 3, C 4, faktor H IL-6, IL-15, TNF-α, GM-CSF IL-8, ENA 78, MCP-1, RANTES Angiotenzin II, endotelin 1 TGF-β,, bfgf, PDGF Kolagen tipa I, III i IV, fibronektin, laminin ICAM, VCAM, MHC klase II, CD 40
Inflamatorni mehanizmi 1. Povećano izlučivanje ivanje proteina urinom opterećuje reapsorpciju u epitelnim ćelijama proksimalnih tubula i dovodi do oslobađanja lizozomalnih degradativnih enzima i komplementa. 2. Povećan unos albumina u ćelije tubula dovodi do udruživanja albumina i masnih kiselina i oslobađanja epitelnih hemotaktičkih kih lipida.
Inflamatorni mehanizmi u glomerulu u u IgA nefropatiji, i, SLE, vaskulitisu, u, dijabetesnoj nefropatiji, FSGS, oštećenju TI u proteinuriji i opstruktivnoj nefropatiji
Inflamatorni mehanizmi 3. Povećano izlučivanje ivanje komplementa urinom stimuliše njegovu aktivaciju na površini proksimalnih tubula alternativnim putem. 4. Metabolička razgradnja povećane količine ine filtrovanih proteina dovodi do povećanog stvaranja amonijaka i posledičnog povećanja C 3.
Inflamatorni mehanizmi u glomerulu u u IgA nefropatiji, i, SLE, vaskulitisu, u, dijabetesnoj nefropatiji, FSGS, oštećenju TI u proteinuriji i opstruktivnoj nefropatiji
Inflamatorni mehanizmi 5. Citokini prouzrokuju zapaljenske procese i stvaranje azot - oksida u tubulskim ćelijama. 6. Povećano izlučivanje ivanje transferina ur inom dovodi do oslobađanja Fe,, koje oštećuje ćelije tubula stvaranjem hidroksilnih jona.
Glavni reaktivni kiseonični radikali Vrsta reakcije Redukcija molekularnog kiseonika O 2 + e - O - 2 Dizmutacija superoksidnog anjona O 2- + O 2- + 2 H + H 2 O 2 Haber-Weiss Weiss-ova reakcija H 2 O 2 + O 2- OH - + O 2 + OH - Fenton-ova ova reakcija H 2 O 2 + Fe 2+ Fe 3+ + OH - + OH - Mijeloperoksidazna reakcija H 2 O 2 + Cl - + H H 2 O + HOCl Vrsta radikala Superoksidni anjon Vodonik peroksid Hidroksilni radikal Hidroksilni radikal Hipohlorna kiselina
Inflamatorni mehanizmi
Inflamatorni mehanizmi 7. 7. Masivna proteinurija opstruira nefrone interakcijom sa sa Tamm-Horsfallovim glikoproteinom iz iz distalnih tubulskih ćelija. 8. 8. Očuvani podociti GBM-e e omogućavaju prolaz komponenata koje se se stvaraju u ćelijama GBM u urinarni i prostor i i njihovu apsorpciju u proksimalnim tubulima. 9. 9. Oštećenje enje glomerulskih kapilara dovodi do smanjenja postglomerulskog dotoka krvi u intersticijum.
Inflamatorni mehanizmi Oštećenjeenje TI
Inflamatorni mehanizmi Oštećenjeenje TI PROTEINURIJA AGEs GLUKOZA ĆELIJE PROKSIMALNIH TUBULA POLIOSORBIT KOLAGEN IV LIZOZOMALNI ENZIMI MCP-1 INFILTRACIJA TGF-β β 1 ANG II ET 1 ISHEMIJA FIBROBLAST ROS/O2 TGF-β β 1 OŽILJAVANJE INTERSTICIJUMA
Oštećenje enje TI - glomeruloskleroza
Glomeruloskleroza HBI uzrok lezije težina procesa dužina trajanj nja genetska podloga hiperglikemija proteinurija inflamacija skleroza
Histopatologija Glomeruloskleroza difuzna i nodularna Arterionefroskleroza Hronični intersticijski nefritis Papilarna nekroza Lezije tubula
Histopatologija
Dijabetesna nodularna glomeruloskleroza (lezija Kimmelsteil-Wilson Wilson) najspecifičnija nija za DM tip I vodi u HBI
Теrapij rapijа
Terapija U dijabetesnoj nefropatiji glavni zadatak je da se zaustavi progresija od mikroalbuminurije do potrebe za dijalizom 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 β-nag I II III IV
Terapija Poboljšanje kontrole glikemije Poboljšanje kontrole hipertenzije Poboljšanje lipidnog statusa Multifaktorske intervencije
Terapija Kontrola glikemije ACE inhibitori i angiotenzin II blokatori Statini
Terapija Antihipertenzivi smanjuju albuminuriju i do 20% Specifični antihipertenzivi,, kao što su ACE inhibitori i antagonisti angiotenzina II smanjuju ekskreciju albumina i do 50% Na albuminuriju se može e uticati i sa Niskoproteinskim dijetama (0.8 g/kg T.T.)...
Uticaj angiotenzina II na ćelije bubrega (inflamatorno) Tip ćelija Mezangijumske i endotelne ćelije glomerula Mezangijumske ćelije Endotelne ćelije glomerula Mezangijumske i ćelije proksimalnih tubula Faktor Endotelin-1 Interleukin-6, MCP-1, PAF, PAI-1, PDGF RANTES TGF-β 1
Prevencija dijabetesne nefropatija Prevencija HBI BEZ ZNAKOVA MANIFESTNA BOLESTI NEFROPATIJA THBI 1960-1980 TERCIJARNA PREVENCIJA Prevencija od THBI
Prevencija dijabetesne nefropatija BEZ ZNAKOVA BOLESTI Prevencija HBI Number of patients (x 1,000) 900 700 600 450 300 150 0 Hemodialysis Patients Worldwide Hemodialysis patients (total) 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Year MANIFESTNA NEFROPATIJA 1980 2000... 2000 0465 THBI SEKUNDARNA TERCIJARNA PREVENCIJA PREVENCIJA Prevencija od progresije ka THBI Prevencija od THBI
1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Prevencija dijabetesne nefropatija I II III IV Prevencija HBI BEZ ZNAKOVA MANIFESTNA BOLESTI NEFROPATIJA 2000... 0... PRIMARNA PREVENCIJА THBI SEKUNDARNA TERCIJARN RCIJARNА PREVENCIЈА PREVENCIЈА Prevencija ošteo tećenja enja i gubitka bubrežne funkcije Prevencija od progresije ka THBI Prevencija od THBI
Hvala na pažnji