TROMBOZA STENTA M. Bikicki Institut za kardiovaskularne bolesti Sremska Kamenica Uvod Tromboza stenta (TS) nakon perkutane koronarne intervencije se nalazi u centru pažnje zbog pratećeg morbiditeta i mortaliteta. Uprkos značajnim poboljšanjima u antiagregacionoj terapiji, trombotički događaji ostaju glavni uzrok smrti nakon perkutane koronarne intervencije (1,2). Problematika koja proističe iz toga je kompleksna, ponekad protivrečna i obuhvata vreme pojavljivanja, učestalost, kliničke konsekvence, faktore rizika i prevenciju. Definicija Nekoliko definicija je u upotrebi, što ukazuje na nerazjašnjenu problematiku u pogledu učestalosti i načinu prezentacije TS. U angiografskim serijama definicija, stent tromboze zahteva postojanje akutnog ishemijskog događaja i angiografski dokumentovanog TIMI protoka 0 ili I ili postojanje tromba koji limitira protok u stentiranom segmentu. Ovakva definicija nosi niz ograničenja i može potceniti realnu učestalost. "Klinički suspektna" TS podrazumeva kliničku prezentaciju sa akutnim ishemijskim događajem i distribucijom elektrokardiografskih promena koje odgovaraju stentiranom segmentu (arteriji). Tradicionalno, tu se uključuje i pojava iznenadne smrti u okviru 30 dana od interventne procedure, a šira definicija još uključuje i iznenadnu neobjašnjivu smrt i u periodu od preko trideset dana. Međutim, ovakva definicija je veoma liberalna i može dovesti do precenjivanja učestalosti stent tromboze. Nova definicija tromboze stenta je predožena od strane Academic Research Consortium-a (ARC) - tabela 1. i tabela 2 (3). Neki autori smatraju da se korišćenjem upravo ARC definicije TS (sigurna i verovatna) obezbeđuje najbolja procena prave učestalost ovog fenomena (3). 163
Tabela 1. Definicija tromboze stenta ARC. Vrsta tromboze stenta Akutna Subakutna Kasna Vrlo kasna Vreme pojave tromboze stenta 24 h od ugradnje stenta 24 h do 30 dana nakon ugradnje stenta 30 d do 1 godine od ugradnje stenta > 1 godine od ugradnje stenta Tabela 2. Verovatnoća tromboze stenta Verovatnoća tromboze stenta Kriterijumi Potvrđena Angiografski dokaz tromboze stenta sa kliničkim (sigurna) znacima miokardne ishemije unutar 48 h (bol u grudima sa ehokard promenama ili porast kardiospecifičnih enzima) Patološki dokaz tromboze stenta Verovatna Nerazjašnjen smrt unutar 30 dana nakon ugradnje stenta Infarkt miokarda regije stentirane arterije Moguća Nerazjašnjena smrt > 30 dana nakon ugradnje stenta Tromboza na različitim platformama stenta Tromboza bare-metal stenta Većina studija sa bare-metal stentom (BMS) ispitivala je TS za trideset dana. Kumulativna analiza osam kliničkih studija, koja je obuhvatila 20.000 pacijenata, pokazala je učestalost TS od 1.2% (od 0.4% do 2.8%) u periodu praćenja od 30 dana (4). Kao što se vidi iz navedenih podataka, TS je relativno retka komplikacija, ali kada se pojavi, njene posledice su vrlo često katastrofalne. U analizi TS kod bare-metal stentova, Cutlip i saradnici su našli da je incidenca ukupnih nepovoljnih događaja (smrt ili infarkt) bila 64% tokom 30 dana od intervencije.sama smrtnost je bila 18.9% u roku od 30 dana, a za 6 meseci - 20.8% (5). U analizi Orford-a i saradnika, TS je registrovana kod 0.51% na 4.509 pacijenata koji su dobili BMS.U grupi pacijentata sa trombozom stenta, u ovoj studiji, smrtnost je iznosila 48%, a nefatalni infarkt miokarda je imalo 39% pacijenata (6). 164
Tromboza lekom obloženog stenta Subakutne tromboze lekom obloženih stentova su podjednako ozbiljne, sa stopom smrtnosti od 40% do 50%, dok se ukupni nepovoljni događaji javlaju kod 50% do 70% pacijenata (3,7,8). Učestalost nepovoljnih događaja varira u zavisnosti od toga da li je subakutna tromboza definisana kao "angiografska" ili "klinička".takođe, poseban problem kod TS predstavlja i to što i registri i randomizovane studije obuhvataju samo pacijente koji imaju dramatičnu kliničku sliku sa akutnim simptomima. Veliko je pitanje koliko često TS ostataje neprepoznata, jer se javlja sa manje dramatičnim kliničkim prezentacijama. Posebno interesovanje izaziva učestalost TS kod različitih lekom obloženih stentova, s obzirom na njihovu specifičnost u odnosu na lek, polimer i osnovni metalni stent kao nosač leka. U saopštenju Iakovou- a i saradnika (9) posebno su razmatrani incidenca, prediktori i klinički ishod tromboze stenta nakon ugradnje sirolimus-eluting stenta (SES) i paclitaxeleluting stenta (PES). Pacijenti (2229) su podeljeni u dve grupe: oni koji su dobili SES (1062 pacijenta,1996 lezija, 2272 stenta) ili PES (1167 pacijenata, 1801 lezija, 2223 stenta). U prosečnom periodu praćenja od 9.3 ± 5.6 meseci, kumulativna incidenca TS je bila 1.2 % (0.9% SES i 1.5% PES, P=0.2). Pacijenti sa TS su, u odnosu na pacijente bez TS, bili stariji (68 ± 11 vs 62 ± 10 godina), imali su češće dijabetes (59% vs 26%, P=0.0002), hroničnu bubrežnu insuficijenciju (26% vs 5.5%, P<0.0001), tretirane bifurkacione lezije (57% vs 21%, P< 0.0001) i nižu ejekcionu frakciju (45 ± 9 vs 54 ± 8, P < 0.0001). U grupi pacijenata koji su prekinuli antiagregacionu terapiju, TS se javila u 29% slučajeva, kod 8.7% pacijenata koji su imali predhodnu brahiterapiju, kod 5.5% pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, 3.5% pacijenta kod kojih je tretirana bifurkaciona lezija, 3.2% pacijenta kod kojih je tretiran neprotektovani left-main, 2,6% kod dijabetičara i 1.3% kod nestabilne angine. Kliničke konskevence bile su vrlo teške - 87% pacijenata imalo je infarkt miokarda, a ukupna smrtnost je bila 44%. Tromboza stenta: BMS i DES Poređenje učestalosti TS između ove dve grupe je otežano zbog razlike u karakteristikama samih pacijenata, kao i tretiranih lezija (dijabetičari, duge lezije, hronične okluzije). Prema integrisanim podacima iz randomizovanih studija (SES vs BMS i PES vs BMS) (3), kumulativna incidenca TS (definicija prema originalnom protokolu) je bila 1.2% u grupi pacijenata koja je dobila SES, u poređenju sa BMS, gde je iznosila 0.6%, dok je u PES grupi bila 1.3% naspram 0.8% kod BMS. Incidenca TS, definisana kao potvrđena ili verovatna (ARC definicija) bila je 1.5% u SES grupi, a u BMS grupi - 1.7%, dok je u PES grupi bila 1.8% naspram BMS, gde je bila 1.4%. 165
Incidenca TS, definisana kao potvrđena ili verovatna (ARC) u periodu praćenja od 1 do 4 godine bila je 0.9% u SES grupi, a u BMS grupi 0.4%, dok je u PES grupi bila 0.9%, a u BMS grupi 0.6%. Prema ovim podacima, nema signifikantne razlike u incidenci TS među poređenim grupama. Patohistologija tromboze stenta Podaci o patohistološkim promena u trombozi stenta su ograničeni, a nedavna autopsijska studija (10) je prikazala nekoliko značajnih zapažanja: 1. Trombozu DES-a karakteriše postojanje fibrinskih depozita (indikativno za zakasnelo zalecenje) i smanjena endotelizacija u poređenju sa BMS (p= 0.0001). 2. Drugi faktori koji su povezani sa kasnom TS, kao što su lokalna hipersenzitivna tkivna reakcija, postavljanje stenta na ostijalnu i / ili bifurkacionu leziju, malpozicija stenta, in-stent restenoza i penetracija stenta u nekrotično jezgro plaka. Faktori rizika za trombozu stent Mnoge studije su pokazale da je tromboza stenta kompleksan problem, multifaktorijalne prirode (5, 11,12,13). Izdvajaju se tri grupe faktora rizika: 1. Kliničko stanje pacijenta i karakteristike same lezije, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina, koagulopatija, malignitet, dijabetes, niska ejekciona frakcija, bubrežna insuficijencija, veličina krvnog suda, dužina lezije, tretirana bifurkaciona lezija. 2. Proceduralni problemi tehnički (asimetrija, nedovoljna ekspanzija, malpozicija) morfološki (disekcija, tromb, protruzija plaka) mehaničko oštećenje krvnog suda anti- trombotička terapija 3. Trombogenost stenta materijal i dizajn lek polimer nekompletna endotelizacija Na pojavu tromboze nakon implantacije DES-a, takođe, utiču dužina stenta, overlap stenting, dok je upotreba intravskularnog ultrazvuka ukazala na još neke faktore kao što su niži minimalni poprečni presek površine stenta, redukovana ekspanzija stenta i postojanje rezidualne signifikantne stenoze (14,15). Posebno treba istaći da pojava TS predstavlja veliki rizik za ponovnu trombozu stenta i, prema izveštajima, stopa rekurentne tromboze stenta se kreće oko 20% (16). 166
U eri lekom obloženih stentova posebnu pažnju zaokuplja dužina dvojne antiagregacione terapije. Standardna instrukcija (FDA) preporučuje dvojnu antiagregacionu terapiju (aspirin + tienopiridini) u trajanju od 3 meseca za Cypher i 6 meseci za Taxus. Međutim, brojna novija istraživanja su demonstrirala nesumnjivu kliničku korist od produžene dvojne antiagregacione terapije i duže od 6 meseci, čak i preko godinu dana (17,18). Nerandomizovane studije su, u dvogodišnjem preiodu praćenja nakon ugradnje DES-a, pokazale da je uzimanje dvojne antiagregacione terapije i duže od 12 meseci udruženo sa manjom incidencom infarkta miokarda i manjom smrtnošću (18). Ovi podaci argumentuju produženo uzimanje dvojne antiagregacione terapije u pacijenata sa DES-om. U tom kontekstu je American Heart Association Science Advisory (19) preporučio produženo uzimanje dvojne antiagregacione terapije u trajanju od najmanje godinu dana. Treba napomenuti da produžena dvojna antiagregaciona terapija može biti povezana sa dva problema, a to su ekonomski momenat i rizik od krvarenja. U tom smislu, potreba za dugotrajnom antiagregacionom terapijom može biti značajan faktor u odlučivanju za izvođenje PCI kod pacijenata sa značajnim i kompleksnim komorbiditetima. Kod tih pacijenata je procena rizika od tromboze stenta presudna, posebno u periodu od više od godinu dana od ugradnje stenta. Preventivna strategija Optimalna implantacija stenta Odabir dijametra i dužine stenta sa optimalnim prekrivanjem lezije uz adekvatno ekspandiranje stenta su od krucijalnog značaja.izbegavati implantaciju predugih lekom obloženih stentova. Tretirati rezidualne diskecije na marginama stenta, kao signifikatne stenoze proksimalno i distalno od ciljane lezije. Izbegavati pod i predilataciju stenta u odnosu na njegov dijametar.analize intravaskularnim ultrazvukom su pokazale da implantirani i Cypher i Taxus stentovi u svega 75% ±10% dostižu svoj predviđeni minimalni stent dijametar, a samo u 66% ± 17% dostižu predviđenu minimalnu stent areu. Oko 25% ovih stentova, implantiranih u koronarnu arteriju veličine 3.00 mm ne dostižu predviđenu minimalnu površinu od >5mm (20,21). Antiagregaciona terapija Dvojna antiagregaciona terapija (aspirin plus tienopiridini) je od presudnog značaja. Novija preporuka sugeriše produženje dvojne antiagregacione trapije na više od 12 meseci kod pacijenata sa niskim rizikom od krvarenja (19). Produženi tretman dvojnom antiagregacionom terapijom nakon PCI, pokazao je smanjenje stope ishemičnih kardiovaskularnih događaja, uključujući i TS. Na bazi randomiziranih studija došlo je do modifikacije protokola u odnosu na dozu aspirina (22). 167
Aspirin treba da se daje u dozi 162 mg do 325 mg dnevno, u trajanju od najmanje 1 mesec nakon implantacije BMS-a, 3 meseca nakon implantacije SES-a i 6 meseci nakon implantacije PES-a. Posle navedenog vremenskog perioda, treba nastaviti sa aspirinom u dozi od 75 mg 162 mg dnevno. Obavezno razmotriti rizik od krvarenja. Klopidogrel treba da se daje u dozi od 75 mg na dan, najmanje 1 mesec nakon implantacije BMS-a (minimum 2 nedelje kod osoba sa visokim rizikom od krvarenja) i 12 meseci nakon implantacije DES-a. Posebno su interesantna razmatranja oko terapijskog pristupa kod grupe pacijenata sa povišenim rizikom od TS. Preliminarni podaci navode da bi trojna antiagregaciona terapija (cilostazol, dva puta po 100 mg, uz aspirin plus tienopiridini) mogla biti korisna (23). Slično tome, povećana doza klopidogrela (150 mg dnevno) može se primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od tromboze stenta, kao i kod onih koji imaju smanjenu osetljivost na klopidogrel (< 50% postignute agregacije trombocita). Ovakva terapijska opcija je već inkorporirana u kliničke preporuke (24). Problem smanjene osetljivosti ili rezistence na antiagregacionu terapiju privlači sve veću pažnju. Razvijeni su novi derivati tienopiridina, koji blokiraju trombocitne P2Y12 receptore. Posebno su interesantni podaci TRITON TIMI 38 studije, koji su pokazali da novi tienopiridinski derivat Prasugrel signifikantno smanjuje učestalost TS u odnosu na klopidogrel, bez obzira na vrstu stenta i tip tromboze stenta (25). Problematičan je tretman pacijenata koji prerano moraju prekinuti dvojnu antiagregacionu terapiju kod implantiranih lekom obloženih stentova. Ovaj prekid se obično javlja u slučaju potrebe za nekardijalnom hirurškom intervencijom ili, što je ređe, kod pojave ozbiljnih krvarenja. Ako je hirurgija neophodna, poželjno je privremeno prekinuti terapiju klopidogrelom (obustaviti 5 dana pre operacije i započeti je za 48 sati ili manje, nakon operacije) bez prekida u terapiji aspirinom. Nema podataka o smanjenju rizika od TS, u međuvremenu, terapijom niskomolekularnim heparinom ili GP blokatorima. Zaključak Tromboza stenta nije česta, ali je vrlo ozbiljna komplikacija sa velikom incidencom infarkta miokarda i smrtnošću. Zbog njene multifaktorijalne prirode, neophodna je selekcija pacijenata sa pažljivom stratifikacijom rizika za svakog pacijenta ponaosob, kako u odnosu na rizik od tromboze, tako i na mogućnost primene optimalne dvojne antiagregacione terapije (dužina i doza). 168
Literatura 1. Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996; 334: 1084-9. 2. Moussa I, Di Mario C, Reimers B, Akiyama T, Tobis J, Colombo A. Subacute stent thrombosis in the era of intravascular ultrasound-guided coronary stenting without anticoagulation: freguency, predictors and clinical outcome. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 6-12. 3. L. Mauri, W. Hsieh, J.M. Massaro. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drugeluting stents. N Engl J Med 2007; 356: 1020-1029 4. Kereiakes DJ, Choo JK, Young JJ, Broderick TM. Thrombosis and drug eluting stents: a critical appraisal. Rev Cardiovasc Med 2004; 5: 9-15. 5. Cutlip DE, Baim DS, Ho KK. Stent thrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials. Circulation 2001; 103: 1967-1971. 6. Orford JL, Lennon R, Melby S. Frequency and correlates of coronary stent thrombosis in the modern era: analysis of a single center registry. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1567-1572. 7. U.S. Food and Drug Administration. Circulatory System Devices Panel meeting. December 7-8, 2006. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cdrh06.html#circulatory. Accessed February 7, 2007. 8. Kastrati J. Mehilli, J. Pache. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with baremetal stents. N Engl J Med 2007; 356; 1030-1039. 9. Iakovou I. Sangiorgi GM, Schmidt T, et al. Incidence and Predictors of Stent Thrombosis after Paclitaxel and Sirolimus-eluting Stent Implantation in the "Real World", American Heart Association, Scientific Sessions 2004, New Orleans, November 7-10. 2004. 10. Joner M, Finn AV, Farb A. Pathology of drug-eluting stents in humans. Delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 193-202. 11. Virmani G. Guagliumi A. Farb. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus eluting stent: should we be cautious? Circulation 2004; 109: 701-705. 12. Farb A, Burke AP, Kolodgie FD, Virmani R. Pathological mechanisms of fatal late coronary stent thrombosis in humans. Circulation 2003; 108: 1701-1706. 13. Honda Y, Fitzgerald PJ. Stent thrombosis: an issue revisited in a changing world. Circulation 2003; 108: 2-5. 14. Cheneau E, Leborgne L, Mintz GS. Predictors of subacute stent thrombosis: results of a systematic intravascular ultrasound study. Circulation 2003; 108: 43-47. 15. Alfonso F, Suarez A, Angiolillo DJ. Findings of intravascular ultrasound during acute stent thrombosis. Heart 2004; 90: 1455-1459. 16. van Werkum JW, dekorte FI, Heestermans AA, et al. High recurrence rates after a first episode of stent thrombosis: Results from the Dutch Stent Thrombosis Study. American College of Cardiology Scientific Sessions/i2 Summit-SCAI Annual Meeting; March 29, 2008; Chicago, IL. 17. Pfisterer M, Brunner-LaRocca HP, Buser PT. BASKET-LATE Investigators. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of the drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2584-2591. 18. Eisenstein EL, Anstrom Đ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantationl. JAMA 2007; 297: 480-8. 19. Grines CL, Bonow RO, Casey DE. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental 169
Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 734-739. 20. Siqueira DA, Abizaid A, Feres F, et al. Late-acquired incomplete apposition after drug-eluting stents: frequency and potential for late stent thrombosis (abstr). J Am Coll Cardiol 2006; 365 Suppl A: 365A. 21. Mintz GS, Weissman NJ. Intravascular ultrasound in the drug-eluting stent era. J Am Coll Cardiol: 48; 2006, 421-429. 22. Spencer B. King, III, Sidney C. Smith, Jr, John W. Hirshfeld, Jr, Alice K. Jacobs,Douglass A. Morrison, David O. Williams, 2005 WRITING COMMITTEEMEMBERS, Sidney C. Smith, Jr, Ted E. Feldman, John W. Hirshfeld, Jr, Alice K.Jacobs, Morton J. Kern, Spencer B. King, III, Douglass A. Morrison, William W.O Neill, Hartzell V. Schaff, Patrick L. Whitlow, David O. Williams, Sidney C. Smith,Jr, Alice K. Jacobs, Cynthia D. Adams, Jeffrey L. Anderson, Christopher E. Buller,Mark A. Creager, Steven M. Ettinger, Jonathan L. Halperin, Sharon A. Hunt, HarlanM. Krumholz, Frederick G. Kushner, Bruce W. Lytle, Rick Nishimura, Richard L. Page, Barbara Riegel, Lynn G. Tarkington and Clyde W. Yancy 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for the Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf ofthe 2005 Writing Committee. Circulation 2008; 117; 261-295; originally published online Dec 13, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.188208 23. Lee SW, Park SW, Hong MK, Kim YH, Lee BK, Song JM, Han KH, Lee CW, Kang DH, Song JK, Kim JJ, Park SJ. Triple versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. impact on stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1833-7. 24. Smith SC Jr., Feldman TE, Hirshfeld JW Jr., et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention. Available at: http://www.acc.org/qualityandscience/clinical/guidelines/percutaneous/update/index.pdf 25. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet 2008. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60422-5. Available at: http://www.thelancet.com/. 170