Paediatr Croat. 2019; 63 (Supl 1): Pregled Review NEOBIČNI OBLIK ANAFILAKSIJE, DESENZITIZACIJA I PROVOKACIJA LIJEKOM DARKO RICHTER 1, IRENA IV

Транскрипт

1 Paediatr Croat. 2019; 63 (Supl 1): Pregled Review NEOBIČNI OBLIK ANAFILAKSIJE, DESENZITIZACIJA I PROVOKACIJA LIJEKOM DARKO RICHTER 1, IRENA IVKOVIĆ-JUREKOVIĆ 1,2,3 Neobičnim oblikom anafilaksije nazivamo događaje koji klinički jesu anafilaksija, a onda i patogenetski, samo što je patogenetski put neuobičajen ili sastavljen od nekoliko faktora. To je npr. anafilaksija ovisna o hrani, a potaknuta naporom. Provokacijski pokus lijekom je kontrolirana primjena lijeka kako bi se uz najmanji mogući rizik otkrila ili isključila moguća reakcija preosjetljivosti. Prethodno se klinički istražuje izgled reakcije, vjerojatni lijek i vremenski razmak od početka uzimanja lijeka i od zadnje primljene doze. Desenzitizacija jest indukcija nereaktivnosti na lijek koji je prethodno bio uzrokom reakcije preosjetljivosti. Oboje su visoko rizične intervencije koje valja provoditi u jedinicama spremnim za intervenciju u slučaju anafilatičkog šoka. Razlike između provokacije i desenzitizacije u indikaciji su intencijske, a u provedbi kvantitativne. Provokacijski se pokus ne smije pretvoriti u desenzitizaciju. Zato se provokacija počinje većim dozama nego je to slučaj kod desenzitizacije. Ako se krene minimiziranim dozama može se napraviti učinak desenzitizacije, i neće biti vidljive reakcije na lijek, ali, nakon samo kraćeg vremena (svega nekoliko sati ili dana), ponovnom primjenom možemo prouzročiti burnu reakciju preosjetljivosti. Deskriptori: ANAFILAKSIJA OVISNA O HRANI A POTAKNUTA NAPOROM, NAPOR, PROVOKACIJSKI POKUS, LIJEK, DESENZITIZACIJA Uvod 1 Klinički bolnički centar Zagreb Klinika za pedijatriju 2 Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku Medicinski fakultet u Osijeku 3 Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku Fakultet za dentalnu medicinu i zdravstvo Adresa za dopisivanje: Prim. dr. sc. Darko Richter, specijalist pedijatrije i uže specijalnosti pedijatrijske alergologije i kliničke imunologije Klinika za pedijatriju, KBC Zagreb Zagreb, Kišpatićeva 12 darkorichter@gmail.com darko.richter@kbc-zagreb.hr Anafilaksija je akutna, potencijalno životno opasna reakcija preosjetljivosti zbog otpuštanja medijatora iz mastocita, bazofila i privučenih upalnih stanica. Simptomi, sami ili u kombinaciji, pojavljuju se unutar nekoliko minuta ili nekoliko sati od izlaganja uzročnom agensu. Većina je slučajeva blaga, ali svaka anafilaksija može prerasti u opasnost po život. Anafilaksija se razvija brzo, obično dosižući vrhunac unutar 5-30 minuta od pojave prvih simptoma, a rijetko može potrajati i nekoliko dana (1). Već prva rečenica ukazuje da je riječ o preosjetljivosti, a to uključuje neki podražaj u dozi ili intenzitetu značajno manjem ili sasvim nepostojećem u odnosu na zdrave osobe. Desenzitizacija se provodi s ciljem otklanjanja nedvojbeno potvrđene alergijske reakcije na lijek, a provokacijski pokus ima za cilj ispitati da li na određeni lijek postoji preosjetljivost. Postupci desenzitizacije i provokacije slični su, ali se razlikuju kvantitativno i vremenski. Dok se kod desenzitizacije počinje dozom lijeka koja iznosi najviše 1/ inku standardne jednokratne doze, i zatim se u brzim razmacima (ako tolerancija dozvoljava) od po 20 min. napreduje udvostručujući doze dok se ne dosegne standardna jednokratna doza, kod provokacije se započinje dozom oko 1/1000-1/100-ine standardne doze i napreduje udvostručujući doze u razmacima od 1-2 h do kumulativnog iznosa standardne terapijske doze. Kod provokacije valja izbjeći desenzitizacijski učinak, ali i burnu reakciju koja bi ugrozila bolesnika (2). Najčešći uzroci anafilaksije Najčešći je uzrok anafilaksije hrana (33%), a najčešći uzrok smrti od anafilaksije su lijekovi, mada su oni u ukupnoj raspodjeli poznatih uzroka anafilaksije tek na 3.mjestu (zapravo, 2. i 3. mjesto podjednako dijele ubodi opnokrilaca i lijekovi) (3). Pregled podataka o učestalosti prikazan je u Tablici 1. Anafilaktička se reakcija dijagnosticira prema simptomatologiji koja uključuje urtikariju i/ili angoedem, bronhospazam i hipotenziju (4). Hipotenzija u hitnom kliničkom kontekstu može se verificirati nalazom arterijskog tlaka <70 mmhg u djece dojenačke dobi, odnosno <90 mmhg u djece >10 g. (5). Granicu hipotenzije za djecu između 12 mj. i 9 g. treba procijeniti interpolacijom između ove dvije vrijednosti. Hipotenzija ima svoju kliničku sliku: kolaps, poremećaj svijesti, produženo vrijeme kapilarne reperfuzije (usporeno vraćanje krvi u ležište nokta nakon pritiska, 2 s). Valja biti pozoran i na druge moguće znakove kao što su generalizirani pru- 173

2 Tablica 1. Raspodjela uzroka anafilaksije i smrtnosti od anafilaksije (2) Anafilaksija ritus, opsežni ili generalizirani eritem, napad profuznog rinokonjunktivitisa, povraćanje i abdominalne kolike. Ovaj podsjetnik na kliničku simptomatologiju anafilaksije treba poslužiti čitanju Tablice 1: naime, uzrok anafilaksije ne mora uvijek biti otkriven i očit, a u vrlo mnogo slučajeva ostane neprepoznat - idiopatska anafilaksija (25%). U donjem dijelu tablice navedeni su rijetki uzroci anafilaksije koje bi valjalo znati prepoznati, a ključ uspjeha i polazna točka potrage za uzrokom uvijek jest sigurnost da se anafilaksija dogodila. Anafilaksija, naime, ne mora uvijek biti dramatična, ali je baš zato važno da se klinički elementi uoče, da se pronađe uzrok i da se primijeni odgovarajuće liječenje i prevencija. Anafilaksija ovisna o hrani, a potaknuta naporom Ovaj oblik anafilaksije naziva se još i food dependent exercise-induced anaphylaxis (FDEIA) - anafilaksija ovisna o hrani, a potaknuta naporom. Samo ime opisno određuje oblik anafilaksije čija nam patogeneza još uvijek nije jasna (6). Jasno je to da mora prethoditi IgE senzitizacija na određene nutritivne alergene, ali anafilaksiju na njih može izazvati tek tjelesni napor koji mora uslijediti u ograničenom vremenskom razmaku od ingestije specifične hrane, otprilike 1-3 h, a najduže 6 h (6, 7). Pacijent tu hranu inače normalno podnosi. Valja razlučiti širi pojam anafilaksije potaknute naporom (exercise induced anaphylaxis - EIA) na koju otpada od Smrt od anafilaksije 1. hrana 33% lijekovi 59% 2. opnokrilci 18% opnokrilci 15% 3. lijekovi, uključujući SIT 14% hrana 7% 4. izazvana naporom 5-15% (?) 5. izazvana hranom i naporom 1,5-9% (?) 6. katamenijska? 7. idiopatska 25% nepoznato 19% Kratice: SIT - specifična imunoterapija (hiposenzibilizacija) 5-15% anafilaktičkih napada, od anafilaksije ovisne o hrani a potaknute naporom (FDEIA) koja čini od 30-50% EIA (6). Najčešći nutritivni alergeni potječu iz pšenice, rakova i školjaka, celera i rajčice, jaja, mlijeka ili sireva i mesa (6). Komponentna dijagnostika ukazuje na omega-5-glijadin (Tri a 19) iz pšenice te LTP (lipid transfer protein) iz biljnih izvora (7). Ovaj oblik anafilaksije počinje u adolescenciji ili odrasloj dobi i preteže u ženskog spola. Česte su kosenzitizacije na aeroalergene pa se katkada čini da postoje križne senzitizacije poput sindroma celera-pelina-breze (8). Klinička slika uključuje svrbež, crvenilo, urtikariju i/ili angioedem, glavobolju, klonulost i kolaps, znojenje, promuklost, stridor, zaduhu i osjećaj pritiska u grudima, mučninu, abdominalne grčeve, proljev. Anafilaksija ovisna o hrani, a potaknuta naporom može se pojaviti i bez prethodne poznate nutritivne alergije, ali se ona može dokazati naknadnim alergološkim testiranjem (prick test, specifični IgE) prvenstveno na hranu koju je bolesnik pojeo unutar 3-6 h od napora koji je izazvao krizu, ali katkada i širim zahvatom kako nutritivnih tako i aeroalergena. U nekim slučajevima može se poduzeti provokacijski pokus sumnjivom hranom i ergometrijskim testom, no to je postupak visokog rizika u kojem je nemoguće kontrolirati količinu alergena i intenzitet napora na način da se unaprijed zna minimalna potrebna količina jednog i drugog opterećenja (9). Činitelji moguće potencijacije nutritivno-fizikalne sinergije mogu biti izlaganje aeroalergenima, osobito peludnim, nesterodini antiflogistici ili tekući menses (katamenijska anafilaksija) (10). U diferencijalnoj dijagnozi prema anafilaksiji ovisnoj o hrani, a potaknutoj naporom, stoji alergijska astma potaknuta naporom, osobito kada je u anafilaksiji izražen bronhospazam, kada obično ne postoji svijest o alergijskoj nutritivnoj komponenti. Bolesnici tijekom i nekoliko sati nakon anafilaksije ovisne o hrani, a potaknute naporom imaju povišenu serumsku triptazu. Liječenje uključuje neodložnu primjenu adrenalina i sve ostale mjere liječenja anafilaksije. Držanje autoinjektora adrenalina je apsolutno indicirano (7). Prevencija je jasna sama po sebi ako se ovladalo svim dijagnostičkim elementima: izbjegavanje tjelesnog napora najmanje 6 sati nakon ingestije odgovorne hrane; izbjegavanje tjelesnog napora u vrijeme peludne sezone, a osobito izbjegavanje tjelovježbe na osamljenom mjestu (6). Provokacijski pokus lijekom Reakcije preosjetljivosti čine 15% svih nuspojava lijekova (11). One mogu biti alergijske ili nealergijske, te neposredne (unutar 1 h od primjene lijeka) ili odgođene. Za većinu reakcija na lijekove koje se dogode unutar 24 h od primjene moguće je učiniti provokacijski pokus i po potrebi desenzitizaciju. Postoje važne apsolutne kontraindikacije, a to su alergijske reakcije tipa II, III i IV (vidi dalje) (2, 12). Provokacijski pokus lijekom je kontrolirana primjena lijeka kako bi se uz najmanji mogući rizik otkrila ili isključila moguća reakcija preosjetljivosti. Prethodno se klinički istražuje izgled reakcije, vjerojatni lijek i vremenski razmak od početka uzimanja lijeka i od zadnje primljene doze. To je vrlo važno radi razlikovanja neposrednih alergijskih reakcija tipa 1 i nealergijskih oblika preosjetljivosti, od alergijskih reakcija tipa II, III i IV (13). Često neka reakcija poput makulopapuloznog medikamentoznog osipa nastane u tijeku uzimanja više lijekova, pa se nakon obrade kožnim testovima indicira provokacijski pokus. Provokacijskom se pokusu može pribjeći i zbog izbora alternativnih lijekova, što je najčešće slučaj kod potvrđene alergije na penicilin. Tada, je naime, rizik aler- 174

3 gije na cefalosporine u prosjeku 3 puta povišen, i to, izgleda, to više, što je cefalosporin ranije generacije (12). Na provokacijski pokus ide se kada je obrada kožnim testovima ili in vitro testovima (celularni: lymphocyte proliferation test, basophil activation test - BAT, cellular antigen stimulation test - CAST; humoralni: specifični IgE ili specifični IgG u vrlo visokom titru), negativna. Tu obradu, osobito kožno testiranje, treba izvesti znalački i točno, jer, ionako ima uglavnom relativno značenje, prvenstveno u smislu izvjesne specifičnosti, ali nikako senzitivnosti niti mogućnosti isključenja reakcije preosjetljivosti (14). Treba proći najmanje 4-6 tjedana od reakcije, kako bi se omogućio oporavak svih efektorskih mehanizama (12). Antihistaminici se moraju prekinuti najmanje 5 dana prije, a sustavni kortikosteroidi najmanje 3 jedna prije testiranja (15). Lijekove koji otežavaju anafilaksiju, npr. beta-blokatore (bronhospazam, hipotenzija) i ACEinhibitore (hipotenzija) treba prekinuti u trajanju od najmanje 5 poluvremena eliminacije lijeka prije testiranja (12). Pri izvođenju provokacijskog pokusa ispitanik mora biti zdrav, na način da eventualni komorbiditeti ne kompromitiraju intervenciju u slučaju pojave preosjetljivosti tijekom postupka provokacije. Isti komercijalni pripravak lijeka treba primijeniti u pravilu istim putem (p.o., s.c., i.v.) kojim je dat kada je uslijedila suspektna reakcija preosjetljivosti. Međutim, ako postoji peroralni pripravak, preferira se započeti primjenom na usta zbog manje burne reakcije, ukoliko ona nastupi. U slučaju ranije neposredne reakcije (unutar 1 h od primjene) početna doza kreće se otprilike do 1: jednokratne doze lijeka, a u slučaju odgođene reakcije (1-24 h od zadnje doze) početna doze može iznositi do 1:100 jednokratne doze lijeka (12). Razmak do sljedećeg koraka je 1-2 h, a može biti i cijeli dan, u slučaju odgođenih reakcija (nakon 1-2 h od primjene lijeka). Iščekivanje neželjenih reakcija treba trajati slično i klinički istraženom vremenskom odnosu izlaganja lijeku i reakcija. Točni protokoli razrađeni su samo za manji broj lijekova: ako izuzmemo topička testiranja za kontaktni dermatitis i fiksne medikamentozne egzanteme u domeni dermatologije, to su: aminopenicilinski i cefaosporinski makulopapulozni osipi, neposredne i odgođene reakcije na betalaktame, urtikarija i angioedem nakon nesteroidnih antiflogistika, lokalni anestetici i još neki lijekovi (16-21). Desenzitizacija lijekom Desenzitizacija jest indukcija nereaktivnosti na kemijski spoj (lijek) koji je prethodno bio uzrokom reakcije preosjetljivosti (2, 22). Mehanizmi desenzitizacije još uvijek su hipotetski: u načelu, radi se o blokadi ili ometanju efektorskog kraka reakcije preosjetljivosti. Nema dubljeg učinka na procese koji do preosjetljivosti dovode. Zato je učinak privremen i često nestaje u roku od nekoliko sati do nekoliko dana otkako se prestane davati lijek. Misli se da u slučaju IgE posredovane preosjetljivosti na lijek male doze lijeka blokiraju sesilne IgE molekule na mastocitima bez premoštavanja i okidanja degranulacije (23). Dok vlada takva blokada, nema mogućnosti za premoštavanje susjednih IgE protutijela i degranulacije. Dokumentirana je supresija prenošenja aktivacijskih signala u unutrašnjost mastocita i bazofila kod u slučaju desenzitizacije kod raznih oblika preosjetljivosti kao i redukcije cisteinil-leukotrienskih receptora na leukocitima nakon desenzitizacije aspirinom (24, 25). Većina osoba koje su dobile neku reakciju preosjetljivosti unutar 24 h od primanja lijeka, može se uspješno desenzitizirati (26). Važna opća iznimka su alergijske preosjetljivosti tipa II, III i IV kod kojih je desenzitizacija apsolutno kontraindicirana. Oštećenje tkiva ne ide putem mastocita i bazofila, i davanjem lijeka otpočela bi alergijska reakcija citotoksičnosti (tip II), imunih kompleksa (tip III) ili stanične imunosti (tip IV) s teškim posljedicama (npr. hemoliza - tip II; serumska bolest, glomerulonefritis - tip III; Stevens-Johnson - tip IV). Desenzitizacija se provodi samo u slučaju alergijske preosjetljivosti tipa I (IgE) ili nealergijske preosjetljivosti, npr. prouzročene visokim specifičnim IgG protutijelima ili kompleksima alergena i IgG protutijela, te ako je ujedno lijek nezamjenjiv (kao npr. u slučajevima: penicilin za sifilis u trudnoći; soli platine za Ca ovarija), ili značajno učinkovitiji od eventualnih alternativnih lijekova: npr. piperacilin, ceftazidim kao lijekovi izbora za Pseudomonas u cističnoj fibrozi; standardni tuberkulostatici; ko-trimoksazol za Pneumocystis; inzulin; FIX i FVIII (gdje je pripravak protrombinskog Tablica 2. Razlike provokacije i desenzitizacije (2) Svojstva Provokacijski pokus Desenzitizacija Preosjetljivost ispituje se dokazana Svrha dokazati ili isključiti postići toleranciju Početna doza 1/100-1/10 terapijske doze 1: / terapijske doze Broj koraka 3-5 >10 Vremenski razmak između doza obično 1-2 h (ne manje od 30 min) 15 min-2 h Djelovanje na imunosni sustav nema tolerancija Rizik alergijske reakcije da da Postupak nakon nuspojave prekid, terapija prekid, terapija, nastavak nakon razrješenja simptoma, modifikacija protokola 175

4 kompleksa, npr. NovoSeven TM, vrlo skupa, a slaba zamjena za kronično liječenje hemofilije). Prethodna teška anafilaktička reakcija, uključujući i onu tipa I, nekontrolirana astma, srčana bolest, terapija beta-blokatorima i ACE-inhibitorima predstavljaju relativne kontraindikacije i mjere opreza za postupak desenzitizacije lijekom koji se smatra bolesniku apsolutno indiciranim. Razlike između provokacije i desenzitizacije u indikaciji su intencijske, a u provedbi kvantitativne naravi. Naime, ako strahujemo od reakcije na lijek, onda provodimo provokacijski pokus, ali on ne smije biti desenzitizacija. Zato se, uza sve kautele prethodne negativne obrade, te svih uvjeta spremnosti za potrebu liječenja eventualne reakcije, provokacija počinje većim dozama nego je to slučaj kod desenzitizacije. U protivnom, ako krenemo minimiziranim dozama napravit ćemo desenzitizaciju, neće biti vidljive reakcije na lijek, i nakon samo kraćeg vremena (sati do dani), ponovnom primjenom možemo prouzročiti burnu reakciju preosjetljivosti. U slučaju desenzitizacije, prethodna je klinička obrada pozitivna i potpuno smo svjesni punog potencijala reakcije preosjetljivosti. Početne doze moraju biti znatno niže: otprilike 1: do 1: standardne jednokratne doze lijeka za isti put primjene koji u desenzitizaciji ponavljamo (p.o., i.v., s.c.). Početna se doza može odrediti i kada je kožno testiranje lijekom bilo pozitivno, uzimajući za početnu dozu onu količinu lijeka koja je stvarno injicirana u kožu u zadnjem koraku koji je još dao pozitivnu kožnu reakciju (injicirani volumen, obično 0,03-0,05 ml koncentracija lijeka). To je tzv. end-point titration (27). Prije desenzitizacije treba prekinuti beta-blokatore, ACE inhibitore, pripremiti otopine u 10-strukim razrjeđenjima. Desenzitizaciju treba provoditi u jedinici intenzivnog liječenja ili jedinici opremljenoj i kadrovski i tehnički za liječenje akutne anafilaktičke reakcije. Trajanje desenzitizacije je 6-8 h u koraka. Doze obično valja povećavati dvostruko u razmacima od minuta. Peroralana desenzitizacija je nešto manje rizična od parenteralne. Parenteralna se desenzitizacija može izvesti i kontinuiranom 176 intravenskom infuzijom koja se ubrzava svakih minuta. Na cefalosporine se desenzitizacija može provoditi tako da se doza daje jednom dnevno i svaki dan povećava na isti način kao što se to čini tijekom jednodnevne desenzitizacije. Onda to traje dana (28). U djece su opisani protokoli uspješne desenzitizacije na kotrimoksazol (29). NOVČANA POTPORA/FUNDING Nema/None ETIČKO ODOBRENJE/ETHICAL APPROVAL Nije potrebno/none SUKOB INTERESA/CONFLICT OF INTEREST Autori su popunili the Unified Competing Interest form na (dostupno na zahtjev) obrazac i izjavljuju: nemaju potporu niti jedne organizacije za objavljeni rad; nemaju financijsku potporu niti jedne organizacije koja bi mogla imati interes za objavu ovog rada u posljednje 3 godine; nemaju drugih veza ili aktivnosti koje bi mogle utjecati na objavljeni rad./ All authors have completed the Unified Competing Interest form at pdf (available on request from the corresponding author) and declare: no support from any organization for the submitted work; no financial relationships with any organizations that might have an interest in the submitted work in the previous 3 years; no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work. LITERATURA 1. Lockey RF. Anaphylaxis: synopsis. Sep anaphylaxissynopsis.php 2. Cernadas JR et al (European Network of Drug Allergy and the EAACI interest group on drug hypersensitivity. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement. Allergy 2010; 65: Jerschow E et al. Fatal anaphylaxis in the United States, : Temporal patterns and demographic associations. JACI 2014; 134: Muraro A et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of EAACI. Allergy 2007; 62: Linzer J. Pediatric Anaphylaxis. Medscape Nov 7, article/ overview#showall 6. Cianferoni A, Muraro A. Food-Induced Anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am. 2012; 32: Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, Roberts G, Beyer K, Bindslev-Jensen C et al. on behalf of the EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines. Diagnosis and management of food allergy. Allergy 2014; 69: Baek CH, Bae YJ, Cho YS et al. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis in the celery-mugwort-birch-spice syndrome. Allergy. 2010; 65: Fujita H, Osuna H, Kanbara T et al. Wheat anaphylaxis enhanced by administration of acetylsalicylic acid or by exercise. Arerugi. Članak na japanskom - prema ref. (6). 2005; 54: Baek CH, Bae YJ, Cho YS, HB. MoonH-T, Kim TB. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis in the celery-mugwortbirch-spice syndrome. Allergy 2010; 65: Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 2005; 5: Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 2001; 1: Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J, Brockow K, Pichler WJ, Demoly P for ENDA, and the EAACI interest group on drug hypersensitivity. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58: Richter D, Ivković-Jureković I, Gagro A, Voskresensky-Baričić T, Radonić M, Kelečić J, Čičak B. Medikamentozni osipi u djece. XII. Kongres Hrvatskoga pedijatrijskoga društva, Opatija, Paediatr Croat 2016; 60 (3): Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57: Blanca M, Fernandez J, Miranda A, Terrados S, Torres MJ, Vega JM, Avila MJ, Perez E, Garcia JJ, Suau R. Cross-reactivity between penicillins and cephalosporins; clinical and immunologic studies. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: Romano A, Di Fonso M, Papa G, Pietrantonio F, Federico F, Fabrizi G, Venuti A. Evaluation of adverse cutaneous reactions to aminopenicillins with emphasis on those manifested by maculopapular rashes. Allergy 1995; 50: Torres MJ, Mayorga C, Leyva L, Guzman AE, Cornejo-Garcia JA, Juarez C, Blanca M. Controlled administration of penicillin to patients with a positive history but negative skin and specific serum IgE tests. Clin Exp Allergy 2002; 32:

5 19. Romano A, Quaratino D, Di Fonso M, Papa G, Venuti A, Gasbarrini G. A diagnostic protocol for evaluationg nonimmediate reactions to aminopenicillins. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Hein UR, Chantraine-Hess S, Worm M, Zuberbier T, Henz BM. Evaluation of systemic provocation tests in patients with suspected allergic and pseudoallergic drug reactions. Acta Derm Venereol 1999; 79: Moneret-Vautrin DA, Gueant JL, Kamel L, Laxenaire MC, El Kholty S, Nicolas JP. Anaphylaxis to muscle relaxants: cross-sensitivity studied by radioimmunoassays compared to intradermal tests in 34 cases. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: Krishna MT, Huissoon AP. Clinical immunology review series: an approach to desensitization. Clin Exp Immunol. 2011; 163: Rebecca S. Gruchalla RS, Pirmohamed M. Antibiotic Allergy. N Engl J Med 2006; 354: Kepley CL. Antigen-induced reduction in mast cell and basophil functional responses due to reduced Syk protein levels. Int Arch Allergy Immunol 2005; 138: Sousa AR, Parikh A, Scadding J, Corrigan CA, Lee TH. Leukotriene-receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirinsensitive rhinosinusitis. N Engl J Med, 2002; 347: Castells M. Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. Nonirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed antibiotics. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: Kelkar PS, Li JT-C. Cephalosporin allergy. Engl J Med, 2001; 345: D'Amelio CM, Del Pozo JL, Vega O, Madamba R, Gastaminza G. Successful desensitization in a child with delayed cotrimoxazole hypersensitivity: A case report. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27: Summary UNUSUAL FORM OF ANAPHYLAXIS, DRUG DESENSITIZATION AND DRUG PROVOCATION Darko Richter, Irena Ivković-Jureković An unusual form of anaphylaxis is the event which clinically fits the full definition of anaphylaxis, but is unusual in its pathogenesis in that it entails several complementary factors. This is the case of food dependent exercise induced anaphylaxis. Drug provocation testing consists of in vivo drug administration in order to disclose or exclude a possible hypersensitivity reaction with as minimal risk as possible. It should be preceded by clinical investigation of the form of reaction, the interval from the beginning of the drug administration and the interval since the last taken dose. Desensitization is induction of nonreactivity to a drug by administering initially a minute dose of the suspected drug, and then rapidly doubling the doses in short intervals until the full dose is reached without untoward reactions. Both procedures are high-risk interventions and should be performed within facilities ready to treat anaphylactic shock. The differences between provocation and desensitization are intentional in their indications and quantitative in practical implementation. Therefore, drug provocation is usually started at higher dosage than desensitization. If too small doses and to fast increments are chosen, the effect of desensitization may well be achieved without a visible drug reaction. However, only several hours to days later this effect will be lost and repeated drug administration may cause a tempestuous hypersensitivity reaction. Descriptors: FOOD DEPENDENT EXERCISE INDUCED ANAPHYLAXIS, EXERCISE, DRUG PROVOCATION TESTING, DRUG DESENSITIZATION Primljeno/Received: Prihvaćeno/Accepted: