SMPC

Транскрипт

1 SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA MEDOCLAV 875 mg mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka MEDOCLAV tableta sadržava 875 mg amoksicilina u obliku amoksicilin trihidrata i 125 mg klavulanske kiseline u obliku kalijevog klavulanata. Pomoćne tvari navedene su u točki FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložene tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije MEDOCLAV tablete su indicirane za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih i djece (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1): Akutni bakterijski sinusitis (adekvatno dijagnosticiran) Akutni otitis media Akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa (adekvatno dijagnosticirana) Nebolnički stečena pneumonija Cistitis Pijelonefritis Infekcije kože i mekih tkiva, naročito celulitis, ugrizi životinja i teški dentalni apscesi s celulitisom Infekcije kostiju i zglobova, naročito osteomijelitis. U obzir treba uzeti službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje ovisi o dobi, težini i bubrežnoj funkciji bolesnika, te o težini infekcije i osjetljivosti uzročnika bolesti na MEDOCLAV. Uzimanje lijeka na početku obroka, omogućava optimalnu apsorpciju i smanjuje moguće probavne nuspojave. 1

2 Trajanje primjene treba biti primjereno indikaciji i ne treba biti dulje od 14 dana, bez ponovnog liječničkog pregleda. Liječenje započeto parenteralno može se nastaviti oralnim oblikom. Odrasli i djeca iznad 40 kg: Blage i umjerene infekcije: Jedna MEDOCLAV tableta dva puta na dan. Teške infekcije (uključujući kronične i rekurentne infekcije urinarnog i donjeg respiratornog trakta): Jedna MEDOCLAV tableta tri puta na dan. Starije osobe: Nije potrebna prilagodba doze. Dozirati kao kod odraslih, osim ako je poremećena bubrežna funkcija. Bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega: MEDOCLAV tablete smiju se koristiti samo u bolesnika u kojih je klirens kreatinina >30 ml/min. U bolesnika s klirensom kratinina manjim od 30 ml/min MEDOCLAV tablete se ne primjenjuju. Bolesnici s oštećenjem jetre: Treba dozirati uz oprez i pratiti jetrene funkcije u pravilnim razmacima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Zasad nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se moglo preporučiti doziranje. 4.3 Kontraindikacije Poznata preosjetljivost na penicilin. Treba obratiti pozornost i na moguću križnu preosjetljivost s drugim betalaktamskim antibioticima (cefalosporini, karbapenemi, monobaktami). U povijesti bolesti zabilježena žutica ili jetrena disfunkcija povezana s primjenom penicilina (vidjeti dio 4.8). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prije početka terapije s amoksicilin/klavulanskom kiselinom, treba pažljivo provjeriti postojanje prethodnih reakcija preosjetljivosti na peniciline, cefalosporine ili druge beta-laktamske pripravke (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). U bolesnika liječenih penicilinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktoidne reakcije i teške kožne nuspojave) koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. Ove reakcije su više vjerojatne kod osoba s anamnezom penicilinske preosjetljivosti i kod atopičnih osoba. Ukoliko se pojavi alergijska reakcija, primjenu amoksicilin/klavulanske kiseline treba prekinuti, te nastaviti s odgovarajućom alternativnom terapijom. U slučaju da je dokazano da je infekcija uzrokovana mikroorganizmom osjetljivim na amoksicilin, tada treba uzeti u obzir mogućnost zamjene amoksicilina/klavulanske kiseline sa samim amoksicilinom, sukladno službenim smjernicama. Ovaj oblik MEDOCLAVA nije prikladan za primjenu kada postoji veliki rizik rezistencije pretpostavljenog uzročnika na beta-laktamske lijekove, što nije posredovano beta-laktamazama osjetljivim na inhibiciju klavulanskom kiselinom. Ovaj oblik se ne smije koristiti za terapiju penicilinrezistentnog S. pneumoniae. 2

3 U bolesnika s oštećenom renalnom funkcijom ili u onih koji primaju velike doze, mogu se pojaviti konvulzije (vidjeti dio 4.8). Amoksicilin/klavulansku kiselinu treba izbjegavati kod sumnje na infekcioznu mononukleozu s obzirom da je uočena pojava morbiliformnog osipa u tijeku ove bolesti nakon primjene amoksicilina. Istovremena primjena alopurinola s amoksicilinom može povećati vjerojatnost alergijskih kožnih reakcija. Prolongirana primjena može ponekad uzrokovati rast neosjetljivih mikroorganizama. Pojava febrilnog generaliziranog eritema udruženog s pustulama na početku terapije, može biti simptom akutne generalizirane egzantemne pustuloze (AGEP) (vidjeti dio 4.8). Ovakva reakcija zahtjeva prekid primjene MEDOCLAVA i kontraindikacija je za bilo kakvu kasniju primjenu amoksicilina. Amoksicilin/klavulansku kiselinu treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrom (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.8). Problemi povezani s jetrom zabilježeni su pretežno kod muškaraca i starijih bolesnika i mogu biti povezani s prolongiranom primjenom MEDOCLAVA. Ovi problemi su rijetko prijavljivani kod djece. U svim dobnim skupinama, znaci i simptomi, obično su se javljali tijekom ili kratko nakon terapije, ali u nekim slučajevima uočeni su tek nekoliko tjedana nakon završetka liječenja. Uglavnom su reverzibilni. Problemi s jetrom mogu biti teški, a u jako rijetkim slučajevima zabilježeni su i smrtni ishodi. Uglavnom je to bio slučaj u bolesnika s ozbiljnom osnovnom bolesti ili u onih koji su istovremeno uzimali lijekove s poznatim djelovanjem na jetrene funkcije (vidjeti dio 4.8). Zabilježena je povezanost pojave kolitisa s uzimanjem gotovo svih antibakterijskih lijekova. Kolitis po intenzitetu može varirati od blagih oblika do po život opasnih (vidjeti dio 4.8). Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu u bolesnika s proljevom tijekom ili nakon primjene bilo kojega antibiotika. Ukoliko se s antibioticima povezan kolitis pojavi, primjenu MEDOCLAVA treba odmah prekinuti, konzultirati liječnika, te započeti odgovarajuću terapiju. U ovoj situaciji antiperistaltici su kontraindicirani. Tijekom dužeg liječenja preporuča se periodička kontrola pojedinih organskih funkcija, uključujući funkciju bubrega, jetre te hematopoetsku funkciju. Kod bolesnika koji su primali amoksicilin/klavulansku kiselinu zabilježeno je produljeno protrombinsko vrijeme. Treba poduzeti odgovarajući nadzor kod istovremene primjene antikoagulansa. Prilagodba doze oralnih antikoagulansa može biti potrebna kako bi se održala potrebna razina antikoagulacije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U bolesnika s bubrežnim oštećenjem, dozu treba prilagoditi stupnju oštećenja (vidjeti dio 4.2). U bolesnika sa smanjenim izlučivanjem urina rijetko je primijećena kristalurija, uglavnom kod parenteralne primjene. Tijekom primjene velikih doza amoksicilina, preporuča se adekvatno uzimanje tekućine i izlučivanje mokraće s ciljem smanjenja mogućnosti amoksicilinom uzrokovane kristalurije. U bolesnika s urinarnim kateterom, treba provoditi redovitu kontrolu prohodnosti jer se amoksicilin precipitira u urinarnom kateteru (vidjeti dio 4.9). Tijekom primjene amoksicilina, potrebno je koristiti enzimatske metode za odreďivanje prisutnosti glukoze u urinu, jer se korištenjem ne-enzimatskih metoda mogu dobiti lažno pozitivni rezultati. Prisutnost klavulanske kiseline u MEDOCLAVU može uzrokovati nespecifično vezanje IgG i albumina na membrane eritrocita, te dovesti do lažno pozitivnog Coombs-ova testa. 3

4 Bilo je izvješća o pozitivnim rezultatima testa kod korištenja Bio-Red Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa u bolesnika koji su primali amoksicilin/klavulansku kiselinu, za koje se naknadno pokazalo da nemaju Aspergillus infekciju. Zabilježene su križne reakcije polisaharida koji ne potječu od roda Aspergillus i polifuranozama s Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovima. Radi toga pozitivne rezultate testa u bolesnika koji primaju amoksicilin/klavulansku kiselinu, treba interpretirati s oprezom i potvrditi drugim dijagnostičkim metodama. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Oralni antikoagulasti Oralni antikoagulansi i penicilinski antibiotici široko se koriste u praksi bez izvješća o interakcijama. No meďutim, u literaturi postoje slučajevi s povišenim INR-om (international normalised ratio) u bolesnika na terapiji acenokumarola ili varfarina uz propisanu terapiju amoksicilina. Ukoliko je indicirana paralelna primjena ovih lijekova nužno je pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme ili INR. Osim toga može biti potrebna i prilagodba doze oralnih antikoagulansa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Metotreksat Penicilini mogu smanjiti izlučivanje metotreksata, te uzrokovati potencijalno povećanje toksičnosti. Probenecid Istovremena primjena probenecida se ne preporučuje. Probenecid smanjuje renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primjena probenecida može dovesti do povećanja i produljenja razina amoksicilina u krvi, ali ne i klavulanske kiseline. 4.6.Trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja na životinjama ne upućuju na direktne ili indirektne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ograničeni podaci o primjeni amoksicilin/klavulanske kiseline tijekom trudnoće kod žena ne upućuju na povećan rizik kongenitalnih malformacija. U jednom ispitivanju provedenom na trudnicama koje su imale prijevremeno prsnuće plodovih ovoja, zabilježeno je kako profilaktička primjena amoksicilin/klavulanske kiseline može biti povezana s povećanim rizikom nekrotizirajućeg enterokolitisa u novoroďenčeta. Primjenu treba izbjegavati tijekom trudnoće, osim ukoliko liječnik procjeni liječenje MEDOCLAVOM neophodnim. Dojenje Obje djelatne tvari se izlučuju u majčino mlijeko (nije ništa poznato o učincima klavulanske kiseline na dojenče). Posljedično, kod dojenčeta, su moguće pojave proljeva i gljivičnih infekcija mukoznih membrana, pa dojenje mora biti prekinuto. MEDOCLAV se ne bi trebao primjenjivati u trudnica i dojilja, osim ako liječnik ne smatra da je to neophodno. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. No meďutim, mogu se javiti nuspojave (npr. alergijske reakcije, vrtoglavica, konvulzije), koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima (vidjeti dio 4.8). 4

5 4.8 Nuspojave Najčešće prijavljene nuspojave su proljev, mučnina i povraćanje. Prijavljene nuspojave dobivene su iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja, a razvrstane su prema MedDRA organskim sustavima i navedene prema učestalosti: Vrlo često ( 1/10) Često ( 1/100 do <1/10) ( 1/1,000 do <1/100) Rijetko ( 1/10,000 do <1/1,000) Vrlo rijetko (<1/10,000) (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka) Infekcije i infestacije Mukokutana kandidijaza Porast neosjetljivih mikroorganizama Često Poremećaji krvi i limfnog sustava Reverzibilna leukopenija (uključujući neutropeniju) Trombocitopenija Reverzibilna agranulocitoza Hemolitička anemija Produljenje vremena krvarenja i protrombinskog vremena 1 Rijetko Rijetko Poremećaji imunološkog sustava 10 Angioneurotski edem Anafilaksija Sindrom serumske bolesti Hipersenzitivni vaskulitis Poremećaji ţivčanog sustava Vrtoglavica Glavobolja Konvulzije 2 Reverzibilna hiperaktivnost 5

6 Poremećaji probavnog sustava Proljev Mučnina 3 Povraćanje Indigestija Antibiotikom izazvan kolitis 4 Crni, dlakavi jezik Promjena boje zubi¹¹ Vrlo često Često Često Poremećaji jetre i ţuči Porast AST i/ili ALT 5 Hepatitis 6 Kolestatska žutica 6 Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva 7 Kožni osip Pruritus Urtikarija Erythema multiforme Stevens-Johnson sindrom Toksična epidermalna nekroliza Bulozni eksfolijativni dermatitis Akutna generalizirana egzantemna pustuloza (AGEP) 9 Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Rijetko Bubreţni i mokraćni poremećaji Intersticijski nefritis Kristalurija 8 1 Vidjeti dio Vidjeti dio Mučnina je češće povezana sa velikim oralnim dozama. Gastrointestinalni poremećaji mogu se smanjiti uzimanjem Medoclava na početku obroka. 4 Uključuje pseudomembranozni kolitis i hemoragijski kolitis (vidjeti dio 4.4) 6

7 5 Umjereni porast AST i/ili ALT je zabilježen u bolesnika liječenih s beta-laktamskim antibioticima, ali značenje ovoga nalaza je nepoznato. 6 Ova dogaďanja su primijećena i s drugim penicilinima i cefalosporinima (vidjeti dio 4.4). 7 Ukoliko se pojave bilo koji simptomi hipersenzitivnog dermatitisa, primjenu Medoclava treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). 8 Vidjeti dio Vidjeti dio Vidjeti dio 4.4 ¹¹ Površinska promjena boje zubi zapažena je rijetko u djece. Dobra oralna higijena može spriječiti ovu promjenu, a ista se može odstraniti brušenjem. 4.9 Predoziranje Kod predoziranja se mogu javiti gastrointestinalni simptomi i poremećaji ravnoteže tekućine i elektrolita. Gastrointestinalne tegobe mogu se liječiti simptomatski uz kontrolu ravnoteže tekućine i elektrolita. Zabilježena je i amoksicilinska kristalurija, koja je u nekoliko slučajeva dovela do zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4). Konvulzije se mogu javiti kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili onih koji primaju visoke doze Medoclava. Amoksicilin se precipitira u urinarni kateter, pogotovo nakon intravenske primjene visoke doze. Trebalo bi provoditi redovite provjere prohodnosti. MEDOCLAV tablete mogu se ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Kombinacija penicilinskog antibiotika i inhibitora betalaktamaze; ATK oznaka: JO1CR02. Mehanizam djelovanja Amoksicilin je polusintetski penicilin (betalaktamski antibiotik) koji inhibira jedan ili više enzima (često se odnosi na penicilin-vezujuće proteine, eng. penicilin-binding proteins, PBP) u biosintezi bakterijskog peptidoglikana, sastavnog dijela bakterijske stanične stijenke. Inhibicija sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja stanične stijenke nakon čega obično slijedi liza i smrt stanice. Amoksicilin je osjetljiv na razgradnju betalaktamazama koje proizvode otporne bakterije tako da spektar njegovog djelovanja ne obuhvaća bakterije koje proizvode te enzime. Klavulanska kiselina je betalaktam strukturno sličan penicilinu. Inaktivira neke betalaktamaze i time sprječava inaktivaciju amoksicilina. Sama klavulanska kiselina ima slab klinički antibakterijski učinak. PK/PD parametar Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) se smatra najznačajnijom odrednicom djelotvornosti amoksicilina. 7

8 Mehanizam otpornosti Dva glavna mehanizma otpornosti na amoksicilin i klavulansku kiselinu su: Inaktivacija onim bakterijskim betalaktamazama koje same nisu inhibirane klavulanskom kiselinom, uključujući razred B, C i D. Promjena u penicilin-vezujućim proteinima koja smanjuje afinitet antibiotika. Nepropusnost bakterija ili mehanizam izbacivanja posredstvom pumpe mogu uzrokovati bakterijsku otpornost ili joj doprinijeti, posebno kod Gram-negativnih bakterija. Prijelomne točke Prijelomne točke minimalnih inhibitornih koncentracija amoksicilina i klavulanske kiseline odreďene su od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antibiotike (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testin, EUCAST) Mikroorganizam Prijelomna točka osjetljivosti (µg/ml) Osjetljiv Srednje osjetljiv Otporan Haemophilus influenzea >1 Moraxella catarrhalis >1 Staphylococcus aureus >2 Koagulaza negativni stafilokok 2 0,25 >0,25 Enterococcus >8 Streptococcus A, B, C, G 3 0,25 - >0,25 Streptococcus pneumoniae 3 0,5 1-2 >2 Enterobacteriaceae 1,4 - - >8 Gram-negativni anaerobi >8 Gram-pozitivni anaerobi >8 Prijelomne točke nevezane za speciese >8 l Zabilježene vrijednosti se odnose na koncentraciju amoksicilina. OdreĎena koncentracija klavulanske kiseline u svrhu ispitivanja osjetljivosti je 2mg/l. 2 Zabilježene vrijednosti su koncentracije oksacilina. 3 Vrijednosti prijelomnih točaka u tablici su temeljene na prijelomnim točkama za ampicilin. 4 Prijelomna točka otpornosti od R>8 ml/l osigurava da su svi izolati s mehanizmima otpornosti zabilježeni kao otporni. 5 Vrijednosti prijelomnih točaka u tablici su temeljene na prijelomnim točkama za benzilpenicilin. Učestalost otpornosti za navedene vrste varira geografski i u vremenu te su poželjne lokalne informacije o otpornosti, posebno u liječenju ozbiljnih infekcija. Prema potrebi treba potražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna učestalost otpornosti tolika da je korist agensa za neke tipove infekcija upitna. Uobičajeno osjetljive vrste Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae 1 Streptococcus pyogenes i ostali beta-hemolitički streptokoki Streptococcus viridians skupina Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens 8

9 Haemophilus influenzae 2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobni mikroorganizmi Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Vrste čija stečena otpornost moţe biti problematična Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium $ Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris PriroĎeno otporni organizmi Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. LegioneIla pneumophila Morganella pneumophila Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Ostali mikroorganizmi Clamydophila pneumoniae Clamydophila psittaci Coxiela burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Prirodna srednja osjetljivost u odsustvu stečenog mehanizma otpornosti. Svi stafilokoki otporni na meticilin otporni su na amoksicilin i klavulansku kiselinu. l Streptococcus pneumoniae koji su otporni na penicilin ne bi trebali biti liječeni ovim lijekom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). 2 Sojevi sa smanjenom osjetljivošću zabilježeni su u nekim zemljama EU s učestalošću većom od 10% Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Amoksicilin i klavulanska kiselina potpuno se otapaju u vodenoj otopini pri fiziološkom ph. Obje komponente se brzo i dobro apsorbiraju nakon oralne primjene. Apsorpcija je optimalna ako se tableta uzme na početku obroka. Bioraspoloživost amoksicilina i klavulanske kiseline je oko 70% nakon oralne primjene. Profil plazmatskih koncentracija je sličan za obje komponente i vrijeme postizanja maksimalnih plazmatskih koncentracija (T max ) u oba slučaja je oko jedan sat. 9

10 Ispod su prikazani farmakokinetički rezultati ispitivanja u kojemu su amoksicilin i klavulanska kiselina (tablete od 875 mg/125 mg davane dva puta dnevno) primjenjivani u skupini zdravih dobrovoljaca u razdoblju posta. Srednji (± SD) farmakokinetički parametri Primijenjena Doza C max T max * AUC (0-24h) T1/2 djelatna tvar (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) AMX/CA 875 mg/125 mg 875 AMX/CA mg/125 mg AMX - amoksicilin, CA - klavulanska kiselina * Medijan (raspon) Amoksicilin 11,64 1,50 ±2,78 (1,0-2,5) Klavulanska kiselina 2,18 1,25 ±0,99 (1,0-2,0) 53,52 ±12,31 10,16 ±3,04 1,19 ±0,21 0,96 ±0,12 Koncentracije amoksicilina i klavulanske kiseline u serumu postignute MEDOCLAV tabletama jednake su onima postignutima nakon oralne primjene zasebnih ekvivalentnih doza amoksicilina i klavulanske kiseline. Distribucija Od ukupnog sadržaja u plazmi na bjelančevine se veže približno 25% klavulanske kiseline i 18% amoksicilina. Prividni volumen distribucije je oko 0,3-0,4 l/kg za amoksicilin i oko 0,2 l/kg za klavulansku kiselinu. Nakon intravenske primjene, amoksicilin i klavulanska kiselina mogu se otkriti u žučnoj vrećici, abdominalnom tkivu, koži, masnom i mišićnom tkivu te sinovijalnoj i peritonealnoj tekućini, žuči i gnoju. Amoksicilin se adekvatno ne raspodjeljuje u cerebrospinalnu tekućinu. Iz ispitivanja na životinjama ne postoje dokazi o značajnom zadržavanju tvari u tkivu koje potječu od obje komponente lijeka. Amoksicilin se, kao i većina penicilina, može naći u majčinom mlijeku. I klavulanska kiselina se može naći u majčinom mlijeku u tragovima (vidjeti dio 4.6). I amoksicilin i klavulanska kiselina prolaze kroz placentarnu barijeru (vidjeti dio 4.6). Biotransformacija Amoksicilin se djelomično izlučuje urinom kao neaktivna peniciloična kiselina u količinama ekvivalentnim 10-25% početne doze. Klavulanska kiselina se ekstenzivno metabolizira i eliminira urinom i fecesom te kao ugljični dioksid u izdahu. Eliminacija Glavni put eliminacije amoksicilina je putem bubrega dok se klavulanska kiselina izlučuje i bubrezima i drugim mehanizmima. Amoksicilin i klavulanska kiselina imaju poluvrijeme eliminacije oko jedan sat i srednji ukupni klirens oko 25 l/h kod zdravih ljudi. Urinom se u nepromijenjenom obliku izluči 60-70% amoksicilina i 40-65% klavulanske kiseline tijekom prvih 6 sati nakon primjene jedne tablete od 250/125 mg ili 500 mg/125 mg. Različitim ispitivanjima je dokazano da se urinom izluči 50-85% amoksicilina i 27-60% klavulanske kiseline tijekom razdoblja od 24 sata. Najveća količina klavulanske kiseline izluči se tijekom prva dva sata nakon primjene. Istodobna primjena probenecida usporava izlučivanje amoksicilina, ali ne odgaďa izlučivanje klavulanske kiseline putem bubrega (vidjeti dio 4.5). 10

11 Dob Poluvrijeme eliminacije amoksicilina je slično za djecu staru od oko 3 mjeseca do 2 godine kao i za stariju djecu i odrasle. Kod novoroďenčadi (uključujući prijevremeno roďenu djecu) ne bi trebalo primjenjivati lijek više od dva puta dnevno tijekom prvog tjedna života s obzirom na nedovoljno razvijen mehanizam bubrežne ekskrecije. Treba pripaziti na odabir doze kod starijih bolesnika s obzirom da je veća vjerojatnost da imaju smanjenu bubrežnu funkciju te je korisno pratiti istu. Spol Nakon oralne primjene tableta kod zdravih muškaraca i žena, spol nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku amoksicilina niti klavulanske kiseline. Oštećenje bubrega Ukupan klirens seruma za amoksicilin i klavulansku kiselinu se smanjuje proporcionalno sa smanjenjem bubrežne funkcije. Smanjenje klirensa je izraženije za amoksicilin nego za klavulansku kiselinu s obzirom da se veći udio amoksicilina izlučuje putem bubrega. Stoga doziranje kod ljudi s oštećenjem bubrega mora spriječiti pretjeranu akumulaciju amoksicilina uz održavanje dovoljne količine klavulanske kiseline (vidjeti dio 4.2). Oštećenje jetre Lijek treba dozirati s oprezom bolesnicima s oštećenjem jetre i redovito pratiti jetrenu funkciju. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne pokazuju opasnost za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i toksičnog učinka na reprodukciju. Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza na psima rezultiralo je nadraženošću želuca, povraćanjem i bezbojnošću jezika. Nije provedeno ispitivanje kancerogenosti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: Celuloza, mikrokristalična Natrijev škroboglikolat, vrst A Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijev stearat Ovojnica tablete: Hipromeloza Propilenglikol Polietilenglikol 6000, Talk Titanijev dioksid (E 171) 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate 6.3 Rok valjanosti 2 (dvije) godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25 C, u originalnom pakovanju. 11

12 6.5 Vrsta i sadrţaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) MEDOCLAV tablete su filmom obložene bijele tablete u blister pakovanju od po 14 tableta (2x7), u kartonskoj kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Neiskorišteni lijek zbrinuti sukladno propisima koji važe za postupanje s opasnim medicinskim otpadom. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos, 3011 Limassol, Cipar 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet: UP/I /10-01/70 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet: 30. studeni 2012./- 10. Datum revizije teksta Rujan,