untitled

Транскрипт

1 Neum,, 2006 INFLAMATORNI MEHANIZMI U DIJABETESNOJ NEFROPATIJI Vlastimir Vlatković

2 Еpidemiologija Prognoza SZO oboljeli od DM % 71% % % 255% % 78% * In million subjects Svijet 154 м 370 м Razvijene 55 м 84 м U razvoju 99 м 286 м WHO, March 2003

3 Dijabetesna nefropatija Pod dijabetesnom nefropatijom podrazumijevaju se promjene koje se javljaju na bubregu u diabetes mellitusu.

4 Dijabetesna nefropatija DM tip 1 30% DM tip % Hemodialysis Patients Worldwide Number of patients (x 1,000) Hemodialysis patients (total) Year

5 Glomerulska bazalna membrana negativno naelektrisana membrana proteoglikan heparan sulfat mukopolisaharidi na površini ćelija

6 Mehanizmi nastanka ošteo tećenjaenja u DM GLOMERULSKE BAZALNE MEMBRANE Glikacija Promjena energetskog potencijala GBM Glikacija albumina Charge selectivity Size selectivity Shape selectivity

7 DM i ošteo tećenje enje bubrega (glikacija)

8 Bubreg - tubuli

9 Mehanizmi nastanka ošteo tećenjaenja BUBREŽNIH TUBULA Isti mehanizam glikacije Preopterećenje enje reapsorptivnog kapaciteta Poruke iz proksimalnih tubula selektivna proteinurija aktivnost katalitičkih kih enzima

10 Katalitička aktivnost β-nag u urinu Bez McA McA >300 mg/24h Zdravi

11 Katalitička aktivnost γ-gt u urinu Bez McA McA >300 mg/24h Zdravi

12 Inflamatorno oštećenjeenje (epitelnih ćelija) membranozni GN GN sa minimalnim promjenama FSGS membranoproliferativni GN dijabetesna nefropatija nefropatija lakih lanaca lupus nefritis V

13 Inflamatorno oštećenjeenje (mezangijuma) IgA GN IgM GN hipertenzivna nefropatija dijabetesna nefropatija amiloidoza nefropatija lakih lanaca

14 Sekundarni GN Autoimune bolesti imuni kompleksi oštećuju glomerule Metaboličke bolesti različiti iti mehanizmi oštećenja glomerula i tubula Vaskularne bolesti različiti iti mehanizmi ošećenja glomerula

15 Sekundarni GN (metaboli etaboličke bolesti) Dijabetesna nefropatija značajan ajan broj bolesnika sa DM Amiloidoza bubrega gotovo svi bolesnici sa sistemskom amiloidozom klinička proteinurija nefrotski sindrom HBI

16 Mikroalbuminurija i DND Mikroalbuminurija: ekskrecija albumina urinom od od mg/min ili ili mg/24 h -- Znak progresivne bubrežne slabosti -- 30% bolesnika sa sa DM tip tip I I i i 5 11% sa sa DM tip tip II II % bolesnika sa sa mikroalbuminurijom progresivno povećavaju proteinuriju i i uporedo smanjuju bubrežnu funkciju -- U bolesnika sa sa DM tip tip II II znak je je ne ne samo progresivne bubrežne slabosti, već i i povećanog kardiovaskularnog morbiditeta i i mortaliteta

17 Proteinurija i DND Proteinurija: ekskrecija proteina urinom >200 mg/min ili ili >300 mg/24 h -- Veza između smanjenog nivoa GFR i i stepena proteinurije -- Bolesnici sa sa proteinurijom <1,9 g/24 h imaju niži stepen smanjenja GFR i i sporiji razvoj THBI -- Bolesnici sa sa nefrotskim stepenom proteinurije imaju brže pogoršanje bubrežne funkcije i i oko 1/3 završi sa sa THBI -- Proteini plazme (albumini, transferin, lipoproteini) prisutni u lumenu tubula deluju štetno na na ćelije tubula

18 Medijatori koje stvaraju epitelne ćelije proksimalnih tubula Komponente komplementa Citokini Hemokini Vazoaktivni peptidi Faktori rasta Komponente matriksa Receptori na ćelijskoj površini C 2, C 3, C 4, faktor H IL-6, IL-15, TNF-α, GM-CSF IL-8, ENA 78, MCP-1, RANTES Angiotenzin II, endotelin 1 TGF-β,, bfgf, PDGF Kolagen tipa I, III i IV, fibronektin, laminin ICAM, VCAM, MHC klase II, CD 40

19 Inflamatorni mehanizmi 1. Povećano izlučivanje ivanje proteina urinom opterećuje reapsorpciju u epitelnim ćelijama proksimalnih tubula i dovodi do oslobađanja lizozomalnih degradativnih enzima i komplementa. 2. Povećan unos albumina u ćelije tubula dovodi do udruživanja albumina i masnih kiselina i oslobađanja epitelnih hemotaktičkih kih lipida.

20 Inflamatorni mehanizmi u glomerulu u u IgA nefropatiji, i, SLE, vaskulitisu, u, dijabetesnoj nefropatiji, FSGS, oštećenju TI u proteinuriji i opstruktivnoj nefropatiji

21 Inflamatorni mehanizmi 3. Povećano izlučivanje ivanje komplementa urinom stimuliše njegovu aktivaciju na površini proksimalnih tubula alternativnim putem. 4. Metabolička razgradnja povećane količine ine filtrovanih proteina dovodi do povećanog stvaranja amonijaka i posledičnog povećanja C 3.

22 Inflamatorni mehanizmi u glomerulu u u IgA nefropatiji, i, SLE, vaskulitisu, u, dijabetesnoj nefropatiji, FSGS, oštećenju TI u proteinuriji i opstruktivnoj nefropatiji

23 Inflamatorni mehanizmi 5. Citokini prouzrokuju zapaljenske procese i stvaranje azot - oksida u tubulskim ćelijama. 6. Povećano izlučivanje ivanje transferina ur inom dovodi do oslobađanja Fe,, koje oštećuje ćelije tubula stvaranjem hidroksilnih jona.

24 Glavni reaktivni kiseonični radikali Vrsta reakcije Redukcija molekularnog kiseonika O 2 + e - O - 2 Dizmutacija superoksidnog anjona O 2- + O H + H 2 O 2 Haber-Weiss Weiss-ova reakcija H 2 O 2 + O 2- OH - + O 2 + OH - Fenton-ova ova reakcija H 2 O 2 + Fe 2+ Fe 3+ + OH - + OH - Mijeloperoksidazna reakcija H 2 O 2 + Cl - + H H 2 O + HOCl Vrsta radikala Superoksidni anjon Vodonik peroksid Hidroksilni radikal Hidroksilni radikal Hipohlorna kiselina

25 Inflamatorni mehanizmi

26 Inflamatorni mehanizmi Masivna proteinurija opstruira nefrone interakcijom sa sa Tamm-Horsfallovim glikoproteinom iz iz distalnih tubulskih ćelija Očuvani podociti GBM-e e omogućavaju prolaz komponenata koje se se stvaraju u ćelijama GBM u urinarni i prostor i i njihovu apsorpciju u proksimalnim tubulima Oštećenje enje glomerulskih kapilara dovodi do smanjenja postglomerulskog dotoka krvi u intersticijum.

27 Inflamatorni mehanizmi Oštećenjeenje TI

28 Inflamatorni mehanizmi Oštećenjeenje TI PROTEINURIJA AGEs GLUKOZA ĆELIJE PROKSIMALNIH TUBULA POLIOSORBIT KOLAGEN IV LIZOZOMALNI ENZIMI MCP-1 INFILTRACIJA TGF-β β 1 ANG II ET 1 ISHEMIJA FIBROBLAST ROS/O2 TGF-β β 1 OŽILJAVANJE INTERSTICIJUMA

29 Oštećenje enje TI - glomeruloskleroza

30 Glomeruloskleroza HBI uzrok lezije težina procesa dužina trajanj nja genetska podloga hiperglikemija proteinurija inflamacija skleroza

31 Histopatologija Glomeruloskleroza difuzna i nodularna Arterionefroskleroza Hronični intersticijski nefritis Papilarna nekroza Lezije tubula

32 Histopatologija

33 Dijabetesna nodularna glomeruloskleroza (lezija Kimmelsteil-Wilson Wilson) najspecifičnija nija za DM tip I vodi u HBI

34 Теrapij rapijа

35 Terapija U dijabetesnoj nefropatiji glavni zadatak je da se zaustavi progresija od mikroalbuminurije do potrebe za dijalizom β-nag I II III IV

36 Terapija Poboljšanje kontrole glikemije Poboljšanje kontrole hipertenzije Poboljšanje lipidnog statusa Multifaktorske intervencije

37 Terapija Kontrola glikemije ACE inhibitori i angiotenzin II blokatori Statini

38 Terapija Antihipertenzivi smanjuju albuminuriju i do 20% Specifični antihipertenzivi,, kao što su ACE inhibitori i antagonisti angiotenzina II smanjuju ekskreciju albumina i do 50% Na albuminuriju se može e uticati i sa Niskoproteinskim dijetama (0.8 g/kg T.T.)...

39 Uticaj angiotenzina II na ćelije bubrega (inflamatorno) Tip ćelija Mezangijumske i endotelne ćelije glomerula Mezangijumske ćelije Endotelne ćelije glomerula Mezangijumske i ćelije proksimalnih tubula Faktor Endotelin-1 Interleukin-6, MCP-1, PAF, PAI-1, PDGF RANTES TGF-β 1

40 Prevencija dijabetesne nefropatija Prevencija HBI BEZ ZNAKOVA MANIFESTNA BOLESTI NEFROPATIJA THBI TERCIJARNA PREVENCIJA Prevencija od THBI

41 Prevencija dijabetesne nefropatija BEZ ZNAKOVA BOLESTI Prevencija HBI Number of patients (x 1,000) Hemodialysis Patients Worldwide Hemodialysis patients (total) Year MANIFESTNA NEFROPATIJA THBI SEKUNDARNA TERCIJARNA PREVENCIJA PREVENCIJA Prevencija od progresije ka THBI Prevencija od THBI

42 Prevencija dijabetesne nefropatija I II III IV Prevencija HBI BEZ ZNAKOVA MANIFESTNA BOLESTI NEFROPATIJA PRIMARNA PREVENCIJА THBI SEKUNDARNA TERCIJARN RCIJARNА PREVENCIЈА PREVENCIЈА Prevencija ošteo tećenja enja i gubitka bubrežne funkcije Prevencija od progresije ka THBI Prevencija od THBI

43 Hvala na pažnji