Microsoft Word - JAK2 MONIKA-Marczi-IVAN

Величина: px
Почињати приказ од странице:

Download "Microsoft Word - JAK2 MONIKA-Marczi-IVAN"

Транскрипт

1 SVEUČILIŠTE JOSIPA JURJA STROSSMAYERA U OSIJEKU MEDICINSKI FAKULTET OSIJEK Diplomski sveučilišni studij medicinsko laboratorijska dijagnostika Monika Petrović UČESTALOST MUTACIJE V617F U GENU JAK2 U POPULACIJI OBOLJELIH OD MIJELOPROLIFERATIVNIH ZLOĆUDNIH TUMORA NA PODRUČJU ISTOČNE HRVATSKE Diplomski rad Osijek, 2018.

2 SVEUČILIŠTE JOSIPA JURJA STROSSMAYERA U OSIJEKU MEDICINSKI FAKULTET OSIJEK Diplomski sveučilišni studij medicinsko laboratorijska dijagnostika Monika Petrović UČESTALOST MUTACIJE V617F U GENU JAK2 U POPULACIJI OBOLJELIH OD MIJELOPROLIFERATIVNIH ZLOĆUDNIH TUMORA NA PODRUČJU ISTOČNE HRVATSKE Diplomski rad Osijek, 2018.

3 Rad je ostvaren u Laboratoriju za molekularnu i HLA dijagnostiku, Odjela za laboratorijsku dijagnostiku i kliničku transfuzijsku medicinu, Kliničkog zavoda za transfuzijsku medicinu, Kliničkog bolničkog centra Osijek. Mentor rada: doc. dr. sc. Saška Marczi. Rad ima 36 listova, 6 tablica i 3 slike.

4 ZAHVALA Zahvaljujem mentorici, doc. dr. sc. Saški Marczi na stručnoj pomoći i potpori tijekom izrade diplomskog rada. Zahvaljujem pročelnici Kliničkog zavoda za transfuzijsku medicinu, prof. prim. dr. sc. Marini Samardžija, dr. med. spec. transfuziologije, na stručnoj pomoći i podršci tijekom studiranja. Zahvaljujem kolegicama na Kliničkom zavodu za transfuzijsku medicinu Kliničkog bolničkog centra Osijek na suradnji i razumijevanju tijekom studiranja. Veliko hvala obitelji na razumijevanju i podršci.

5 Sadržaj: 1. UVOD Stanično signaliziranje Signalni put JAK/STAT Janus kinaza JAK Mutacija V617F gena JAK Mijeloproliferativni zloćudni tumori Policitemija vera Esencijalna trombocitemija Primarna mijelofibroza Ostale mutacije BCR/ABL1 negativnih mijeloproliferativnih neoplazmi Molekularna dijagnostika mutacije V617F gena JAK CILJEVI ISPITANICI I METODE Ustroj studije Ispitanici Metode Izolacija DNK iz pune krvi Određivanje koncentracije i čistoće DNK Detekcija mutacije V617F gena JAK2 metodom alel specifičnog PCR u stvarnom vremenu (real time PCR) Statistička obrada podataka I

6 4. REZULTATI Osnovna obilježja ispitanika oboljelih od BCR/ABL1 negativnih MPN Učestalost JAK2 V617F u policitemiji veri Učestalost JAK2 V617F u esencijalnoj trombocitemiji Učestalost JAK2 V617F u primarnoj mijelofibrozi Usporedba učestalosti mutacije V617F gena JAK2 između podtipova BCR/ABL1 negativnih MPN u različitim populacijama RASPRAVA ZAKLJUČCI SAŽETAK SUMMARY LITERATURA ŽIVOTOPIS II

7 POPIS KRATICA TNF čimbenik tumorske nekroze (engl. tumor necrosis factor) TGF transformirajući čimbenik rasta (engl. transforming growth factor) STAT porodica transkripcijskih čimbenika (engl. signal transducers and activators of transcription) IL 1 interleukin 1 (engl. interleukin 1) JAK janus kinaza (engl. janus kinase) SH2 dio molekule protein tirozin kinaze (engl. SRC homology 2) TYK2 tirozin kinaza 2, član porodice Janus kinaza (engl. tyrosine kinase 2) JH1 homologna domena 1 (engl. jak homology 1) JH2 pseudokinazna domena 2 (engl. pseudokinase domain 2) JAK2 gen JAK2 (engl. JAK2 gene) V617F zamjena aminokiseline valina fenilalaninom u kodonu 617 PI3K/AKT unutarstanični signalni put fosfatidil inozitol 3 kinaza (engl. phosphoinositol 3 kinase) i AKT protein kinaza B (engl. serine threonine kinase, protein kinase B) MAPK/ERK unutarstanični signalni put protein kinaza aktivirana mitogenom (engl. mitogen ativated protein kinase) i kinaza aktivirana izvanstaničnim signalom (engl. extracellular signal regulated kinase) BCR/ABL1 fuzijski gen nastao translokacijom genskog materijala s kromosoma 9 na kromosom 22 MPN mijeloproliferativni zloćudni tumori (neoplazme) (engl. myeloproliferative neoplasms) SZO Svjetska zdravstvena organizacija Ph Philadelphia kromosom (engl. Philadelphia chromosome) III

8 KML kronična mijeloidna leukemija PV policitemija vera ET esencijalna trombocitemija PMF primarna mijelofibroza MPL mijeloproliferativni leukemijski gen (engl. myeloproliferative leukemia protein) CALR gen za kalretikulin (engl. CALR gene) TET2 član onkogene obitelji TET (engl. oncogene family member 2 gene) CBL član onkogene obitelji CBL (engl. casitas B lineage lymphoma proto oncogene) PCR lančana reakcija polimerazom (engl. polymerase chain reaction) ARMS engl. amplification refractory mutation system dhplc engl. denaturing high peformance liquid chromatography KBCO Klinički bolnički centar Osijek EDTA etilendiamintetraoctena kiselina (engl. ethylenediaminetetraacetic acid) DNK deoksiribonukleinska kiselina Taq DNK polimeraza enzim DNK polimeraza dobiven iz bakterije Thermus aquaticus Cp engl. Crossing point VF mutacija V617F PC pozitivna kontrola (engl. positive control) COS uzorak koji sadrži 1% V617F alela (engl. crossing point cut off sample) SD standardna devijacija WT divlji tip (eng. wild type) IV

9 Uvod 1. UVOD 1.1. Stanično signaliziranje Stanica je osnova strukture i funkcije biljnog i životinjskog svijeta. U višestaničnom organizmu funkcija stanice ovisi o komunikaciji s drugim stanicama. Na koji će način stanice međusobno komunicirati ovisi o vrsti stanične regulacije. Stanice mogu izlučivati u okolinu i/ili na svojoj površini izložiti signalne molekule koje će se vezati za receptore drugih stanica te sudjelovati u daljnjim staničnim aktivnostima. Signalne molekule obuhvaćaju veliki broj molekula različite strukture i funkcije: jednostavne plinove, steroidne hormone, neurotransmitere, peptidne hormone, čimbenike rasta (1). Receptori mogu biti smješteni na staničnoj membrani, u citosolu ili u jezgri. Na temelju mehanizma signaliziranja i aktivacije signalnih puteva mogu se razvrstati na: receptore koji se koriste nereceptorskim tirozin kinazama, receptorske tirozin kinaze, jezgrine receptore, receptore spregnute s G proteinima i ostale skupine receptora (2) Signalni put JAK/STAT Jedna od skupina signalnih molekula su citokini. To su molekule peptidne ili glikopeptidne građe brojnih bioloških učinaka. Djeluju na aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju širokog spektra stanica. Nazivlje citokina nije dosljedno. Neki od citokina nazivaju se interleukini, s odgovarajućim rednim brojem (tip I, tip II), dok su drugi nazvani prema biološkom djelovanju (čimbenici tumorske nekroze (TNF; engl. tumor necrosis factor), transformirajući čimbenik rasta (TGF; engl. transforming growth factor)). Receptori za citokine sastoje se od jednog ili više transmembranskih peptida čiji su izvanstanični dijelovi odgovorni za vezanje citokina, a citoplazmatski dijelovi za aktiviranje unutarstaničnih signalnih puteva. Kod većine citokinskih receptora vezanjem citokina aktivira se nakupljanje receptora pri čemu citoplazmatski dijelovi dviju ili više receptorskih molekula dolaze u blizinu. Time bude potaknuta aktivnost specifičnih nereceptorskih tirozin kinaza (2). Citokinski receptori dijele se na temelju građe izvanstanične domene za vezanje citokina i na temelju sličnosti unutarstaničnih mehanizama prijenosa signala na 4 porodice: hematopoetinska porodica (za citokine tipa I), interferonska (za citokine tipa II), receptori za citokine porodice TNF i receptori za interleukin 1 (IL 1; engl. interleukin 1) (2, 3). 1

10 Uvod Receptori za citokine tipa I i tipa II za prijenos signala u citoplazmu koriste nereceptorske tirozin kinaze, Janus kinaze (JAK). Janus kinaze prenose signal uglavnom putem transkripcijskih čimbenika porodice STAT (engl. signal transducers and activators of transcription) (Slika 1.) (2, 3). Na citoplazmatske domene receptora za citokine tipa I i II vezani su nekovalentno inaktivni enzimi JAK. Uslijed vezanja citokina na izvanstanični dio receptora receptorske molekule se približe što uzrokuje aktivaciju JAK molekula. Aktivirane JAK tirozin kinaze fosforiliraju se međusobno te fosforiliraju tirozinske ostatke u citoplazmatskim domenama receptora. Fosfotirozinske ostatke prepoznaju i na njih se vežu SH2 domene (engl. SRC homology 2) monomernih STAT molekula. Janus kinaze vezane na receptore fosforiliraju tirozinski ostatak u SH2 domeni molekule STAT. Zatim se formiraju STAT dimeri koji se premještaju u jezgru gdje se vežu na specifični slijed u molekulama DNK i reguliraju ekspresiju određenih gena (4). U sisavaca su do danas poznate 4 Janus kinaze JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, te sedam aktivatora transkripcije (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b i STAT6). Određeni tipovi Janus kinaza selektivno se vežu na citoplazmatske domene specifičnih citokinskih receptora (2, 4, 5). CITOKIN IZVANSTANIČNI PROSTOR CITOKINSKI RECEPTOR STAT JEZGRA STAT DIMER TRANSKRIPCIJA CITOPLAZMA Slika 1. Shematski prikaz signalnog puta JAK/STAT. Preuzeto i prilagođeno s dopuštenjem autora (4). 2

11 Uvod 1.3. Janus kinaza JAK2 JAK su citoplazmatske proteinske molekule koje pripadaju obitelji unutarstaničnih nereceptorskih tirozin kinaza. Naziv su dobile po Janusu, rimskom bogu s dva lica koja simboliziraju početak i svršetak, analogno njihovoj građi od dvije simetrične kinazne domene. JAK homologna domena 1 (JH1; engl. jak homology 1) pokazuje kinaznu aktivnost. Za pseudokinaznu domenu 2 (JH2; engl. pseudokinase domain 2) za koju se do nedavno smatralo da je enzimski inaktivna najnovije studije pokazuju da ima nisku razinu katalitičke aktivnosti. Domena JH2 ima ulogu negativne regulacije aktivnosti kinazne domene (Slika 2.) (6, 7). POVEZUJUĆA DOMENA CITOKINSKOG RECEPTORA PY DOMENA PSEUDOKINAZNA DOMENA KINAZNA DOMENA Slika 2. Shematski prikaz proteinske strukture JAK2. Preuzeto i prilagođeno s dopuštenjem autora (8) Mutacija V617F gena JAK2 Gen JAK2 nalazi se na kratkom kraku kromosoma 9 (9p24). Zamjena purinske baze gvanina pirimidinskom bazom timin na položaju 1849 (c.1849g>t) u egzonu 14 gena JAK2 dovodi do zamjene valina fenilalaninom u 617. kodonu (p.val617phe) (9). Zamjenjena aminokiselina se nalazi na mjestu kontakta katalitičke i pseudokinazne domene. Mutacija je smještena u domeni JH2 proteina JAK2 (Slika 2.). Zbog mutacije V617F dolazi do promjene u samoregulaciji proteina JAK2, do njegove trajne aktivacije te do aktivacije signalnih puteva JAK/STAT, PI3K/AKT i MAPK/ERK. Mutirani JAK2 aktivira STAT5 transkripcijski čimbenik čije su ciljne molekule brojni onkogeni što ima za posljedicu poremećeni stanični ciklus i pojačanu proliferaciju stanica (9). Mutacija JAK2 V617F stečena je somatska mutacija koja pokazuje povećanu pojavnost u osoba starije životne dobi što se može objasniti akumulacijom molekularnih abnormalnosti i 3

12 Uvod povećanom genskom nestabilnosti (10). Prisutna je u oko 95 % bolesnika s policitemijom verom (PV), u % bolesnika esencijalnom tombocitemijom (ET) i u oko 50 % bolesnika s primarnom mijelofibrozom (PMF) (9, 11, 12) Mijeloproliferativni zloćudni tumori Mijeloproliferativni zloćudne neoplazme (MPN) su grupa hematoloških bolesti koje dijele slične hematološke i stanične nepravilnosti. Prema klasifikaciji hematoloških malignih bolesti Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) mijeloproliferativne neoplazme podjeljene su u dvije osnovne skupine. Podjela se zasniva na prisutnosti ili odsutnosti BCR/ABL1 fuzijskog gena odnosno Philadelphia kromosoma (Ph; engl. Philadelphia chromosome). Tako u MPN Ph + skupinu koja posjeduje fuzijski BCR/ABL1 ubrajamo kroničnu mijeloidnu leukemiju (KML), a u MPN Ph skupinu koja ne sadrži fuzijski BCR/ABL1 ubrajamo PV, ET, PMF, mastocitozu, kroničnu neutrofilnu leukemiju i kroničnu eozinofilnu leukemiju koje dijele simptomatologiju i patogenezu povezanu uz promjene u staničnoj signalizaciji nastale mutacijom JAK2 (11, 13). Iako je dokaz mutacije V617F gena JAK2 jedan od kriterija za postavljanje dijagnoze BCR/ABL1 negativnih MPN, njezin izolirani dokaz nije dovoljan. Do sada nije objašnjeno kako jedna mutacija može uzrokovati 3 različite bolesti različite u kliničkoj prezentaciji i prognozi (14). Klinički tijek MPN i laboratorijske promjene su varijabilne, a podudarnosti koje se mogu pojaviti su splenomegalija, povećani rizik krvarenja ili tromboze, pretjerana proizvodnja jedne ili više stanica mijeloidne loze, fibroza koštane srži (13). Svaka od triju klasičnih BCR/ABL1 negativnih MPN (PV, ET i PMF) ima svoja histološka obilježja. Razlikuju se s obzirom na zahvaćenost mijeloidne loze, prisutnost fibroze i retikulina. Manje od 5 % bolesnika s ET pokazuje progresiju u akutnu leukemiju. Bolesnici s PV transformaciju u mijelofibrozu pokazuju relativno često (oko 10 % unutar 10 godina od dijagnoze). Transformacija bolesti ovise također i o načinu liječenja (11). Utvrđeno je da je rizik za razvoj MPN 5 7 puta veći među srodnicima u prvom koljenu bolesnika s MPN što ukazuje na mogućnost prisutnosti genske sklonosti koja predisponira za MPN. Kako nema dokaza za genski prijenos mutacije JAK2 V617F nema razloga za rutinsko 4

13 Uvod testiranje rođaka osoba oboljelih od MPN u odsutnosti hematoloških ili kliničkih znakova bolesti (15) Policitemija vera PV je zloćudna klonalna mijeloproliferativna neoplazma nastala transformacijom multipotentne matične stanice. Kroničnog je i progresivnog tijeka. Najčešće se pojavljuje u dobi od 50. do 60. godine, s učestalošću dva oboljela na stanovnika. U perifernoj krvi dominira eritrocitoza s umjerenom leukocitozom i trombocitozom. Eritroidne matične stanice imaju osobinu autonomnog rasta i bez prisutnosti eritropoetina. Sukladno tomu na eritrocitopoezu ne utječu hipoksija, hiperoksija, ne smanjuje ju bubrežna insuficijencija, venepunkcije je ne stimuliraju. Etiologija nije poznata. Prisutne su su promjene genoma na razini primitivnih matičnih stanica koje zahvaćaju sve krvne loze. Vjerojatno somatska mutacija uzrokuje razvoj bolesti no njezina priroda nije poznata. Najčešće opisana genska promjena jest mutacija JAK2 V617F prisutna u više od 90 % bolesnika. Najčešći simptomi su glavobolja, slabost, svrbež kože, vrtoglavice i pojačano znojenje. Bolest se često otkriva slučajno pregledom krvne slike zbog nekog drugog razloga. Smetnje koje uzrokuje PV su najčešće posljedica povećane viskoznosti krvi. Bolesnikova koža i sluznice su izrazito crvene, kongestivne, a prisutna je i cijanoza distalnih dijelova ekstremiteta. Komplikacije su bolesti tromboze i krvarenja. Broj eritrocita izrazito je povećan. Broj leukocita povećan je na račun povećanog broja neutrofila, često sa skretanjem u lijevo i bazofilijom. Broj je trombocita povećan u oko polovice bolesnika pri dijagnozi. U bolesnika u kojeg postoje eritrocitoza, leukocitoza, trombocitoza, mikrocitoza, splenomegalija te simptomi poput generaliziranog svrbeža, podatci o trombocitozi ili znakovi eritromegalije nema dijagnostičkih dilema. Ako je hemoglobin izrazito povećan uz nalaz mutacije JAK2 V617F, dijagnoza PV je sigurna. U slučaju negativnog JAK2 V617F i mutacije JAK2 na egzonu 12 treba odrediti eritropoetin u serumu. Pri povećanom broju eritrocita u PV proizvodnja eritropoetina treba biti suprimirana. Sniženi eritropoetin ukazuje na PV, povišeni na sekundarne policitemije, a normalan je ne isključuje, nego je potreban histološki pregled koštane srži. Histološki policitemija pokazuje hiperplaziju svih triju loza (11) Esencijalna trombocitemija ET je klonalna mijeloproliferativna bolest koja se očituje povećanom megakariocitopoezom s trombocitozom višom od 450x10 9 /L. Pojavljuje se u starijoj dobi i treba je razlikovati od 5

14 Uvod relativno čestih stanja sa sekundarnom, reaktivnom trombocitozom. Abnormalno je ekspandiran odjeljak megakariocitnih matičnih stanica u koštanoj srži. Razina je trombopoetina u klonalnoj trombocitozi, tj. esencijalnoj trombocitemiji povećana i rezultat je promjene u razini regulacije receptora za trombopoetin na megakariocitima. Klonalni defekt u ekspresiji receptora za trombopoetin uzrokuje poremećaj vezanja trombopoetina i njegovu neočekivano visoku razinu. Megakariociti su pretjerano osjetljivi na djelovanje trombopoetina što dovodi do njihove pojačne diferencijacije i pretjerane produkcije trombocita. Oko 50 % bolesnika s ET pozitivno je na mutaciju JAK2 V617F. Prisutnost te mutacije omogućuje razlikovanje ET od reaktivne trombocitoze. Glavni uzroci morbiditeta su krvarenja i tromboze. Krvarenja se pojavljuju spontano ili nakon manje traume, a tipična su mjesta krvarenja sluznice i gastrointestinalni trakt. Trombotične su komplikacije, u pravilu, arterijske tromboze. Karakteristična je komplikacija eritromegalija karakterizirana jakim pečenjem ili pulsirajućim bolom u udovima, najčešće u stopalima. Broj trombocita može varirati od tek blagog povećanja do nekoliko tisuća x 10 9 /L, katkad praćena blagom anemijom i leukocitozom. Koštana je srž hipercelularna s hiperplazijom megakariocitopoeze. U perifernoj krvi trombociti su veliki i pojavljuju se u nakupinama. U koagulogramu nema bitnijih promjena unatoč trombocitozi i poremećaju funkcije trombocita. Kako nema karkterističnog biljega za postavljanje dijagnoze, ona se temelji na isključivanju uzroka reaktivne (sekundarne) trombocitoze i nalaza koji su karakteristični za druge mijeloproliferativne zloćudne tumore. Bolest je kroničnog tijeka i rijetko prelazi u drugu mijeloproliferativnu bolest. Uzroci su morbiditeta i mortaliteta krvarenja i tromboze (11) Primarna mijelofibroza Primarna mijelofibroza ili mijelofibroza s mijeloidnom metaplazijom, klonalna je bolest matične krvotvorne stanice koju karakteriziraju ekstramedularna hematopoeza u slezeni ili u više organa te reaktivna fibroza koštane srži. Očituje se izrazitom splenomegalijom, progresivnom anemijom i općim simptomima. Pojavljuje se većinom nakon 50. godine života, jednako u oba spola. Učestalost je 1 2 oboljela na stanovnika. Zloćudni tumor nastaje u jednoj matičnoj krvotvornoj stanici i kao poslijedica se javlja nedjelotvorna eritrocitopoeza, sinteza promjenjenih megakariocita i povećani udio nezrelih stanica mijeloidne loze. Ekstramedularna hematopoeza se može pojaviti u raznim organima i dijelovima tijela. Karakteristične su morfološke promjene eritrocita u obliku pojave dakrocita 6

15 Uvod tj. eritrocita oblika kao suza. Eritroblasti u perifernoj krvi su redovit nalaz. Leukocitoza je umjerena, a u diferencijalnoj krvnoj slici nalazi se skretanje ulijevo. Broj trombocita može biti normalan ili smanjen uz morfološke promjene trombocita. Biopsijom koštane srži histološki se nalazi fibroza. Karakteristična je hiperplazija granulocitopoeze i megakariocitopoeze s postojanjem retikulinskih vlakana. Dijagnoza se temelji na kriterijima podjele prema SZO. Tijek je bolesti kroničan i progresivan. Nepovoljni čimbenici za tijek bolesti jesu dob > 70 godina, hemoglobin < 100 g/l, mijeloblasti u perifernoj krvi > 2 %, > 2 % eritronormoblasta u perifernoj krvi, leukocitoza > 20x10 9 /L, trombocitopenija < 300x10 9 /L, masivna splenomegalija i citogenetske promjene (11) Ostale mutacije BCR/ABL1 negativnih mijeloproliferativnih neoplazmi Mnoge mutacije mogu djelovati sinergijski s JAK2 V617F mutacijom ili samostalno utjecati na patogenezu MPN. U osoba koje pokazuju kliničke i laboratorijske znakove MPN a negativan nalaz JAK2 V617F moguće je postojanje mutacija u drugim genima. Mutacije u egzonu 12 gena JAK2 pokazuju slične stanične i kliničke značajke kao mutacija u egzonu 14. U bolesnika s PV negativnim na mutaciju JAK2 V617F identificirano je 37 mutacija egzona 12 gena JAK2, 11 supstitucija, 20 delecija i 6 duplikacija (16,17). U oko 1 % bolesnika s ET nađena je mutacija mijeloproliferativnog leukemijskog gena (MPL; engl. myeloproliferative leukemia protein) koji kontrolira sintezu proteina trombopoetinskog receptora (11). Mutacija gena CALR (CALR; engl. CALR gene) koji kodira protein kalretikulin pojavljuje se u oko % bolesnika s ET i PMF. Relativno se rijetko u BCR/ABL1 negativnim MPN javljaju mutacije gena TET2 (engl. oncogene family member 2 gene) (9), gena CBL (engl. casitas B lineage lymphoma proto oncogene) (18) i nekolicine drugih mutacija od kojih ni jedna nije specifiča za određeni tip MPN (11) Molekularna dijagnostika mutacije V617F gena JAK2 Testiranje na mutaciju JAK2 V617F je dio rutinske dijagnostike BCR ABL1 negativnih MPN. Pozitivan nalaz prisutnosti mutacije s velikom sigurnošću upućuje na prisutnost maligne klonalne hematopoeze, ali ne može biti i jedini kriterij za postavljanje dijagnoze. Negativan nalaz ne isključuje prisutnost bolesti te je potrebno dijagnostiku dopuniti histološkim, kliničkim i laboratorijskim nalazima (11). 7

16 Uvod Predanalitičke i analitičke varijable kao što su odabir vrste uzorka, početnica, izolacija DNK utječu na kvalitetu izvođenja i konačni rezultat testiranja te su ustrojeni laboratorijski algoritmi testiranja. Molekularne tehnike testiranja mutacija moraju pratiti otkrića novih spoznaja u dijagnostici MNP (19). Brojne molekularne tehnike koje se koriste u rutinskoj dijagnostici razlikuju se po osjetljivosti, jednostavnosti izvođenja, načinu izražavanja rezultata. Za detekciju mutacije JAK2 V617F danas se koriste različite tehnike: ARMS/alel specifični PCR (engl. amplification refractory mutation system allele specific polymerase chain reaction), alel specifični PCR u stvarnom vremenu (engl. allele specific real time PCR), analiza krivulje taljenja, analiza krivulje taljenja visoke rezolucije, cijepanje restrikcijskim enzimima, direktno sekvenciranje, pirosekvenciranje, dhplc (engl. denaturing high performance liquid chromatography) (9). 8

17 Ciljevi 2. CILJEVI Ciljevi istraživanja su: 1. Odrediti učestalost prisutnosti somatske mutacije V617F u genu JAK2 u skupinama oboljelih od policitemije vera, esencijalne trombocitemije i primarne mijelofibroze u populaciji istočne Hrvatske. 2. Usporediti dobivene rezultate s objavljenim literaturnim podatcima. 9

18 Ispitanici i metode 3. ISPITANICI I METODE 3.1. Ustroj studije Istraživanje je ustrojeno kao retrospektivna studija (20) Ispitanici Ispitivanu skupinu čini 59 pacijenata (26 muških, 33 ženskih) s područja istočne Hrvatske kojima je molekularna dijagnostika prisutnosti mutacije V617F u genu JAK2 učinjena u rutinskom dijagnostičkom programu u Laboratoriju za molekularnu i HLA dijagnostiku Kliničkog zavoda za transfuzijsku medicinu Kliničkog bolničkog centra Osijek tijekom i godine. Svi su ispitanici imali potvrđenu dijagnozu MPN (38 PV, 19 ET, 2 PMF). Istraživanje je provedeno u periodu od prosinca do srpnja godine. U istraživanju su korišteni podatci iz elektronske baze podataka Laboratorija za molekularnu i HLA dijagnostiku te podatci medicinske dokumentacije pacijenata u Odjelu za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti KBCO. Studija je odobrena od etičkog povjerenstva Medicinskog fakulteta Osijek Metode Izolacija DNK iz pune krvi Izolacija genomske DNK izvodi se pomoću komercijalnog seta High Pure PCR Template Preparation Kit prema uputama proizvođača Roche Diagnostics (Mannheim, Njemačka) (21). Svim je ispitanicima uzeto 5 ml pune krvi u epruvetu s antikoagulansom EDTA. U sterilnu se mikropipetu odvoji 200 µl uzorka krvi, 200 µl pufera za razgradnju i 40 µl vodene otopine proteinaze K. Nakon miješanja uzorci su inkubirani 10 minuta na 72 C. Nakon inkubacije je u smjesu dodano 100 µl izopropanola, a potom je ukupni sadržaj prenesen u predhodno označene kolonice sa staklenom mrežicom. Centrifugiranjem u trajanju od 1 minute pri brzini 8000 x g, DNK ostaje vezana na staklenoj mrežici koja se prenosi na novu kolonicu. DNK se jednom ispire s 500 µl pufera za uklanjanje inhibitora i dva puta s po 500 µl pufera za ispiranje, a poslije svakog predhodno navedenog koraka centrifugira se u vremenu od 1 minute pri brzini 8000 x g. Nakon poslijednjega se centrifugiranja s mrežice uklanja ostatak pufera kratkim centrifugiranjem 10 sekundi pri brzini x g. DNK je eluirana dodatkom 200 µl zagrijanoga (70 C) elucijskog pufera na mrežicu i poslijednjim 10

19 Ispitanici i metode centrifugiranjem od 1 minute pri brzini 8000 x g prenesena u obilježenu mikroepruvetu za čuvanje uzoraka Određivanje koncentracije i čistoće DNK Mjerenje koncetracije izolirane DNK vrši se pomoću UV/VIS nano spektrofotometra. Zatim se koncentracija DNK u svakom uzorku prilagodi na 5 ng/µl. Za svaki bi uzorak DNK omjer apsorbancija A 260 /A 280 trebao biti 1,7 1,9. Ukoliko je taj omjer manji postoji mogućnost da je uzorak DNK kontaminiran proteinima ili organskim spojevima što može ometati PCR reakciju. Uzorci DNK se skladište na 20 C do postupka testiranja Detekcija mutacije V617F gena JAK2 metodom alel specifičnog PCR u stvarnom vremenu (real time PCR) Za detekciju mutacije V617F gena JAK2 korišten je komercijalni set Ipsogen JAK2 MutaSearch (Qiagen, Hilden, Njemačka) prema uputama proizvođača. Lančana reakcija polimerazom (PCR; engl. polimerase chain reaction) je metoda eksponencijalnog umnažanja fragmenata molekule DNK. PCR u stvarnom vremenu omogućava kvantifikaciju PCR produkta detekcijom fluorsecentnog signala u stvarnom vremenu tijekom svakog PCR ciklusa čime se smanjuje mogućnost kontaminacije konačnog produkta i smanjuje se vrijeme testiranja. Alel specifična PCR tehnologija omogućuje osjetljivu, točnu, reproducibilnu detekciju polimorfizama. Metoda se temelji na uporabi dva seta specifičnih početnica i proba koji se koriste u dvije odvojene PCR reakcije smjese. Tako je jedna reakcijska smjesa specifična za umnožavanje divljeg tipa JAK2 dok je druga specifična za mutirani V617F JAK2 alel. Za svaki se uzorak DNK pripreme obje specifične PCR smjese. U PCR reakciji nizvodne (engl. forward) i uzvodne početnice (engl. reverse) se vežu na specifičan slijed unutar DNK uzorka i omogućavaju njezino umnažanje. Unutar iste reakcijske smjese nalazi se i oligonukleotidna proba obilježena s dvije boje. Na 5ʼ kraju proba je obilježena reporter bojom, a na 3ʼ kraju nalazi se boja prigušivač (engl. quencher). Proba se veže na ciljni slijed unutar PCR produkta i kada je netaknut blizina prigušivač boje reporter boji rezultira supresiji fluorescentne reporter boje. Ukoliko je unutar PCR produkta prisutan ciljni slijed proba se veže između mjesta vezanja nizvodnih i uzvodnih početnica. Taq DNK polimeraza koja se nalazi u reakcijskoj smjesi ima 5ʼ 3ʼ egzonukleaznu aktivnost i tijekom 11

20 Ispitanici i metode PCR reakcije cijepa probu na mjestu između reporter i prigušivač boje samo u slučaju kada je proba hibridizirala s ciljnim slijedom čime dolazi do emisije fluorescencije reporter boje. Porast fluorescencije detektira se samo u slučaju kada je ciljni slijed komplementaran probi što znači da je porast fluorescencije direktno proporcionalan umnažanju ciljnog slijeda tijekom reakcije. Za umnažanje odsječaka gena JAK2 korišten je real time PCR uređaj LightCycler 480 II (Roche). Tablica 1. Protokol PCR reakcije za detekciju mutacije V617F gena JAK2 pomoću seta Ipsogen JAK2 MutaSearch korak broj ciklusa temperatura vrijeme C 2 min C 10 min C 63 C 15 s 90 s U PCR reakciji se odsječak DNK od interesa eksponencijalno umnožava. U kasnim ciklusima reakcije supstrati reakcije bivaju iscrpljeni, PCR produkt se ne udvostručuje i krivulja amplifikacije prelazi u ravan oblik, tzv. plato. Broj ciklusa u kojem na krivulji amplifikacije dolazi do naglog povećanja količine nastalog produkta, a očituje se naglim povećanjem fluorescencije, naziva se Cp (engl. crossing point ) vrijednost (Slika 3.). A B Slika 3. Primjer rezultata PCR reakcija detekciju mutacije V617F gena JAK2 pomoću seta Ipsogen JAK2 MutaSearch za niz od 30 uzoraka. (A) reakcijske smjese JAK2 V617F, (B) reakcijske smjese JAK2 WT 12

21 Ispitanici i metode Za analizu rezultata se u real time PCR uređaju odabire AbsQuant Fits Points Analysis mode. Za svaki uzorak se očitavaju vrijednosti Cp u obje reakcijske smjese, kao i vrijednosti Cp za pozitivne i negativne kontrole. Dvije su pozitivne kontrole: PC VF i cut off uzorak koji sadrži 1% V617F alela (COS VF; engl. crossing point cut off sample). Očitane Cp vrijednosti uvrštavaju se u jednadžbu za izračun rezultata, prema uputama proizvođača seta za detekciju JAK2 V617F. Moguće interpretacije rezultata su: uzorak pozitivan ili negativan na mutaciju V617F Statistička obrada podataka Rezultati istraživanja analizirani su pomoću statističkog programa TIBCO Statistica TM version 13.3 (TIBCO Software Inc.). Normalnost distribucije dobi u skupinama ispitanika testirana je Kolmogorov-Smirnov testom te su vrijednosti prosječne dobi prikazane kao mean sa odgovarajućom standardnom devijacijom (SD). Razlike numeričkih varijabli između skupina za dob i spol ispitanika te za prisutnost JAK2 V617F mutacije testirane su Kruskal- Wallis testom. Usporedba dobivenih rezultata s objavljenim literaturnim podatcima učinjena je pomoću Fisherovog exact testa. P vrijednosti su dvostrane, razina značajnosti postavljena je na 0,05. 13

22 Rezultati 4. REZULTATI 4.1. Osnovna obilježja ispitanika oboljelih od BCR/ABL1 negativnih MPN Analizirano je 59 ispitanika od kojih je 38 (64,4 %) oboljelih od policitemije vere, 19 (32,2 %) s esencijalnom trombocitemijom i 2 (3,4 %) s primarnom mijelofibrozom (Tablica 2.). Tablica 2. Ispitanici oboljeli od BCR/ABL1 negativnih MPN. Razdioba prema dobi, spolu i prisutnosti JAK2 V617 mutacije. N* M / Ž (% M / Ž) Dob ispitanika (godine) Mean ± SD Broj JAK2 V617F pozitivni (%) Podtip MPN PV / 20 (47,4 / 52,6) ET 19 7 / 12 (36,8 / 63,2) 63,3 ± 13,4 21 (55,3) 60,2 ± 16,5 14 (73,7) PMF 2 1 / 1 (50,0 / 50,0) 70,0 ± 7,1 1 (50,0) Oboljeli od MPN ukupno / 33 (44,1 / 55,9) 64,5 ± 12,3 36 (61,0) Prisutnost JAK2 V617F mutacije Broj ispitanika pozitivni / 19 (47,2 / 52,8) negativni 23 9 / 14 (39,1 / 60,9) 67,9 ± 10,4 53,9 ± 15,5 U skupini oboljelih od MPN 61,0 % (36/59) je bolesnika pozitivnih na mutaciju JAK2 V617. U MPN skupini ispitanika razlika pozitivnih i negativnih nije statistički značajna (P = 0,1573). Nema velike razlike u broju muških i ženskih ispitanika u podskupinama MPN (P = 0,2231). S obzirom na podtip MPN najviše bolesnika pozitivnih na mutaciju ima u skupini ET (73,7 %) u odnosu na PV i PMF, bez statističke značajnosti (P = 0,2231). Najstariji su ispitanici oboljeli od PMF, bez statistički značajne razlike u odnosu na prosječnu dob ispitanika s PV i ET (P = 14

23 Rezultati 1,000) Učestalost JAK2 V617F u policitemiji veri U skupini muških ispitanika obljelih od PV veća je učestalost pozitivnih na mutaciju JAK2 V617F (61,1 %) u odnosu na negativne (38,9 %) (Tablica 3.). Nadalje, više je pozitivnih ispitanika u skupini muških (61,1 %) u odnosu na pozitivne u skupinu žena (50,0 %). Tablica 3. Raspodjela prema dobi, spolu i prisutnosti mutacije JAK2 V617F u skupini ispitanika oboljelih od PV PV Prisutnost mutacije JAK2 V617F Pozitivni Negativni P Ukupno N * (%) 11 (61,1) 7 (38,9) 0, M Dob ispitanika (godine) mean±sd 70,5 ± 9,1 (min 53, max 85) 49,0 ± 14,9 (min 26, max 66) 0, ,2 ± 15,6 Raspodjela ispitanika prema dobi N (%) 10 (50,0) 10 (50,0) 1, Ž Dob ispitanika (godine) mean±sd 68,1 ± 9,5 (min 51, max 81) 60,4 ± 12,3 (min 38, max 74) 0, ,3 ± 11,4 15

24 Rezultati Ž Raspodjela ispitanika prema dobi Broj ispitanika Može se uočiti statistički značajna razlika u prosječnoj dobi pozitivnih (70,5 ± 9,1) i negativnih (49,0 ± 14,9) ispitanika muškog spola. Oboljeli pozitivni za mutaciju su i u skupini muških i ženskih bolesnika s PV starije životne dobi u odnosu na oboljele koji su negativni za mutaciju JAK2 V617F Učestalost JAK2 V617F u esencijalnoj trombocitemiji U skupini muških ispitanika obljelih od ET veća je učestalost pozitivnih na mutaciju JAK2 V617F (71,4 %) u odnosu na negativne (28,6 %) (Tablica 4.). Udio pozitivnih ispitanika u muškoj (71,4 %) i ženskoj skupini (75,0 %) približno je jednak. Statistički je značajna razlika u prosječnoj dobi pozitivnih (64,0 ± 13,6) i negativnih (35,0 ± 11,8) ispitanika ženskog spola. Oboljeli pozitivni za mutaciju i u skupini muških i ženskih bolesnika s ET starije su životne dobi u odnosu na oboljele koji su negativni za mutaciju JAK2 V617F. Tablica 4. Raspodjela prema dobi, spolu i prisutnosti mutacije JAK2 V617F u skupini ispitanika oboljelih od ET ET Prisutnost mutacije JAK2 V617F Pozitivni Negativni P Ukupno N (%) 5 (71,4) 2 (28,6) 0, M Dob ispitanika (godine) mean±sd 69,8 ± 10,2 (min 53, max 78) 56,5 ± 13,4 (min 47, max 66) 0, ,0 ± 11,9 16

25 Rezultati M Razdioba ispitanika prema dobi N (%) 9 (75,0) 3 (25,0) 0, Ž Dob ispitanika (godine) mean±sd 64,0 ± 13,6 (min 36, max 79) 35,0 ± 11,8 (min 25, max 48) 0, ,7 ± 18,2 Razdioba ispitanika prema dobi Broj ispitanika 4.4. Učestalost JAK2 V617F u primarnoj mijelofibrozi Tablica 5. Raspodjela prema spolu i prisutnosti mutcije JAK2 V617F u skupini ispitanika oboljelih od PMF PMF Prisutnost mutacije JAK2 V617F Pozitivni Negativni Ukupno M N (%) 1-1 Dob ispitanika (godine) 65 - Ž Broj ispitanika N (%) Dob ispitanika (godine)

26 Rezultati 4.5. Usporedba učestalosti mutacije V617F gena JAK2 između podtipova BCR/ABL1 negativnih MPN u različitim populacijama Učestalost mutacije V617F gena JAK2 u PV, ET i PMF između naših pacijenata s područja istočne Hrvatske i oboljelih od BCR/ABL1 negativnih MPN u drugim područjima Hrvatske (22, 23), Portugalu (24), Velikoj Britaniji (12), Zapadnom Alžiru (10), Egiptu (25), Jordanu (26), Indiji (27), Kini (28) i Brazilu (29) ne razlikuju se statistički značajno (Tablica 6.). Tablica 6. Usporedba učestalosti JAK2 V617F između podtipova BCR/ABL1 negativnih MPN u različitim populacijama Broj ispitanika / broj JAK2 V617F pozitivnih (% JAK2 V617F pozitivnih) P PV ET PMF Ukupno Istočna Hrvatska 38 / 21 (55,3) 19 / 14 (73,7) 2 / 1 (50,0) 59 / 36 (61,0) Hrvatska (23) 85 / 79 (93,0) 0, / 12 (55,0) 0, / 8 (54,0) 1, / 99 (81,1) 1,000 Hrvatska (24) 17 / 10 (58,8) 1, / 14 (70,0) 1, / 3 (30,0) 1, / 27 (57,4) 0,874 Hrvatska Rijeka (25) 35 / 31 (88,6) 0, / 18 (60,0) 0,817 6 / 4 (66,7) 1, / 53 (74,6) 0,491 Portugal (26) 39 / 34 (87,2) 0, / 58 (73,4) 1, / 7 (50,0) 1, / 99 (74,4) 0,459 Velika Britanija (12) 73 / 71 (97,0) 0, / 29 (57,0) 0, / 8 (50,0) 1, / 108 (77,1) 0,392 18

27 Rezultati Zapadni Alžir (10) 98 / 80 (81,6) 0, / 44 (58,7) 0, / 6 (46,2) 1, / 130 (69,9) 0,634 Egipat (27) 70 / 56 (80,0) 0, / 6 (25,0) 0, / 2 (12,5) 0, /64 (58,2) 0,895 Jordan (28) 27 / 19 (70,4) 0, / 5 (31,2) 0, / 2 (14,3) 0, / 26 (45,6) 0,431 Indija (29) 34 / 28 (82,0) 0, / 7 (70,0) 1, / 6 (46,2) 1, / 51 (68,0) 0,781 Kina (30) 28 / 23 (82,1) 0, / 17 (53,1) 0, / 4 (50,0) 1, / 44 (62,9) 1,000 Brazil (31) 52 / 46 (88,5) 0, / 39 (48,1) 0, / 8 (72,7) 1, / 93 (64,6) 0,901 19

28 Rasprava 5. RASPRAVA Otkriće JAK2 V617F mutacije godine (12) pomoglo je u razumijevanju bioloških i kliničkih svojstava MPN. Nedugo nakon toga određivanje prisutnosti V617F mutacije postaje jedan od kriterija za dijagnozu bolesti i procjenu odgovora na terapiju (15). U ovom istraživanju analizirani su rezultati detekcije mutacije V617F gena JAK2 u 59 ispitanika s područja istočne Hrvatske (Tablica 2.) kojima je potvrđena dijagnoza BCR/ABL1 negativnih mijeloproliferativnih neoplazmi PV (Tablica 3.), ET (Tablica 4.) i PMF (Tablica 5.). Dobiveni rezultati učestalosti mutacije V617F gena JAK2 uspoređeni su s literaturnim podatcima za druge populacije (Tablica 6.). Prosječna dob naših bolesnika s MPN u vrijeme testiranja na prisutnost JAK2 V617F je 64,5 ± 12,3 godine. S obzirom na podtipove MPN najstariji ispitanici bili su iz skupine PMF (70,0 ± 7,1). Općenito su stariji bili bolesnici s MPN pozitivni za JAK2 V617F mutaciju (67,9 ± 10,4) u odnosu na bolesnike bez mutacije (53,9 ± 15,5). Rezultate analize naše skupine ispitanika možemo usporediti s epidemiološkim podatcima za MPN koji govore u prilog tome da su MPN prvenstveno bolesti odrasle dobi (10). Statistički značajnu razliku nalazimo u prosječnoj životnoj dobi V617F pozitivnih i negativnih pacijentica s ET. Značajno su starije ispitanice s ET pozitivne za mutaciju, a sličan odnos životne dobi JAK2 V617F pozitivnih i negativnih bolesnika nalazimo kod muškaraca s ET te kod PV za oba spola. Općenito je postotak mutiranih slučajeva veći u bolesnika s MPN starije životne dobi (22). U skupini ispitanika s MPN 61,0 % je pozitivnih na mutaciju JAK2 V617F. U usporedbi s drugim istraživanjima postoje odstupanja (Tablica 6.), ali nisu statistički značajna. Ukupno u skupini MPN najviše bolesnika s mutacijom ima u istraživanju Kušec i sur. (81,1 %) (23). Kod naših bolesnika mutacija je nađena u 55,3 % oboljelih od PV. U istraživanjima koja su provedena u Hrvatskoj za PV rezultati se razlikuju. Sličan rezultat našem nalazimo kod autora Radić Antolić i sur. (24) (58,8 %), dok je u studijama Načinović Duletić i sur. (25) (88,6 %) i Kušec i sur. (23) (93,0 %) učestalost mutacije u oboljelih od PV znatno veći, iako ne i statistički značajno. U drugim je populacijama Europe, Afrike, Azije i Južne Amerike 20

29 Rasprava učestalost JAK2 V617F mutacije kod PV viša u odnosu na naše istraživanje, no razlika nije statistički značajna (10, 12, 26-31). U oboljelih od ET u našem je istraživanju mutacija JAK2 V617F nađena kod 73,7 % oboljelih. Sličan rezultat našem ponovo nalazimo kod autora Radić Antolić i sur. (24) (70,0 %), te kod Portugalaca (26) i Indijaca (29). U ostalim je hrvatskim istraživanjima učestalost mutacije u ET niži (55,0 % i 60,0 %) (23, 25), slična učestalost je i u populacijama Velike Britanije (12) i Alžira (10), dok najmanje JAK2 V617F mutiranih u ET nalazimo u Egiptu (27) i Jordanu (28). Mutacija JAK V617F je kod oboljelih od PMF u našem istraživanju zastupljena u 50,0 % ispitanika, jednako kao kod Portugalaca (26), Britanaca (12) i Alžiraca (10). Ostali hrvatski autori navode učestalost mutiranih u PMF od 54,0 % (23), 30,0 % (24) i 66,7 % (25). Znatnije niža učestalost mutacije kod PMF navodi se za Egipat (12,5 %) (27) i Jordan (14,3 %) (28), a nešto viša u odnosu na naše istraživanje za Brazil (72,7 %) (31). 21

30 Zaključci 6. ZAKLJUČCI Na temelju provedenog istraživanja detekcije mutacije V617F gena JAK2 u oboljelih od mijeloproliferativnih neoplazija u populaciji istočne Hrvatske može se zaključiti: 1. U skupini ispitanika PV je učestaliji podtip MPN u odnosu na ET i PMF. 2. Učestalost mutacije JAK2 V617F viša je u oboljelih od ET u odnosu na PV i PMF. 3. U ispitivanoj skupini MPN najstariji su bili pacijenti iz skupine PMF. 4. Mutacija V617F gena JAK2 prisutna je u bolesnika starije životne dobi. 5. JAK2 V617F pozitivni muški oboljeli od PV su u odnosu na negativne statistički značajno stariji. 6. JAK2 V617F pozitivne žene oboljele od ET su u odnosu na negativne statistički značajno starije. 7. U objavljenim studijama provedenim u Hrvatskoj i u drugim populacijama podaci za učestalost mutacije JAK2 V617F kod oboljelih od PV, ET i PMF variraju. Naši se rezultati za sva tri podtipa MPN nalaze u okviru raspona učestalosti mutacije prisutnog u publiciranim studijama. 22

31 Sažetak 7. SAŽETAK Uvod: Janus kinaze su citoplazmatske tirozin kinaze koje sudjeluju u prijenosu signala od citokinskih receptora do transkripcijskih čimbenika porodice STAT. Zbog mutacije V617F u genu JAK2 dolazi do njegove stalne aktivacije. Mutacija V617F JAK2 pokazuje povećanu pojavnost u mijeloproliferativnim neoplazmama: policitemiji vera (PV), esencijalnoj trombocitemiji (ET) i primarnoj mijelofibrozi (PMF). Ciljevi istraživanja: Odrediti učestalost somatske stečene mutacije V617F gena JAK2 u skupinama oboljelih od PV, ET i PMF u populaciji istočne Hrvatske. Usporediti dobivene rezultate s objavljenim literaturnim podatcima. Ispitanici i metode: Skupina ispitanika obuhvaća 59 bolesnika (26 M, 33 Ž) s dijagnozom mijeloproliferativnih neoplazmi (MPN): PV (38), ET (19) i PMF (2). DNK je izolirana iz uzoraka pune krvi. Detekcija JAK2 V617F učinjena je metodom alel specifičnog PCR. Rezultati: Učestalost mutacije JAK2 V617F u skupini PV bila je 55,3 %, u ET 73,7 % i u PMF 50,0 %. Starije životne dobi su muški oboljeli od PV pozitivni na mutaciju u odnosu na negativne (P = 0,0025), te žene oboljele od ET pozitivne na mutaciju u odnosu na negativne (P = 0,0455). Zaključak: Učestalost mutacije JAK2 V627F viša je u oboljelih od ET u odnosu na PV i PMF. U skupinama PV i ET starije su životne dobi bolesnici s prisutnom mutacijom u odnosu na oboljele bez mutacije. Učestalosti mutacije JAK2 V617F kod oboljelih od PV, ET i PMF variraju u različitim populacijama. Naši su rezultati u skladu s publiciranim studijama. Ključne riječi: esencijalna trombocitemija, mutacija JAK2 V617F, policitemija vera, primarna mijelofibroza 23

32 Summary 8. SUMMARY Frequency of JAK2 V617F mutation in myeloproliferative neoplasms patients from Eastern Croatia Introduction: Janus kinases are cytoplasmic tyrosine kinases involved in signal transduction from cytokine receptors to STAT transcription factors. The JAK2 V617F mutation leads to permanent activation of the JAK2. Mutation V617F JAK2 shows increased incidence in myeloproliferative neoplasms (MPN): polycythemia vera (PV), essential thrombocytopenia (ET) and primary myelofibrosis (PMF). Objectives: The aim of this research is to determine the incidence of V617F mutation in the JAK2 gene in patients with PV, ET, and PMF in the population of eastern Croatia. Furthermore, the aim is to compare the results obtained with the data found in published literature. Participants and Methods: The group of participants includes 59 patients (26 M, 33 F) with MPN diagnoses: PV (38), ET (19) and PMF (2). The DNA was isolated from a 5 ml full blood samples. Detection of JAK2 V617F was performed by allele specific real-time PCR techique. Results: The JAK2 V617F mutation was found in 55,3 % of PV, 73,7 % of ET and 50,0 % of PMF cases. The presence of mutation was associated with older age in male participants with PV (P = 0,0025), also with older age in female participans with ET (P = 0,0455). Conclusion: The frequency of JAK2 V617F mutation was highest in patients with ET, followed by PV and PMF. Different international publications reported a variable frequency of JAK2 V617F mutation for PV, ET and PMF. In general, our results are concordant to other published studies. Keywords: essential thrombocythemia, JAK2 V617F mutation, polycythemia vera, primary myelofibrosis 24

33 Literatura 9. LITERATURA 1. Mujagić Z, Mujagić H. Biohemizmi stanične transdukcije signala.tuzla 2012; Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Stanična i molekularna imunologija. Zagreb: Medicinska naklada; Andreis I, Batinić D, Čulo F, Grčević D, Lukinović Škudar V, Marušić M, i sur. Imunologija. 7. izd. Zagreb: Medicinska naklada; O'Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. The JAK STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66: Yamaoka K, Saharinen P, Pesu M, Holt III ET, Silvennoinen O, O Shea JJ. The Janus kinases (Jaks), Genome Biol. 2004;5: Ungureanu D, Wu J, Pekkala T, Niranjan Y, Young C, Jensen ON, i sur. The pseudokinase domain of JAK2 is a dual-specificity protein kinase that negatively regulates cytokine signaling. Nat Struct Mol Biol. 2015;18(9): Min X, Ungureanu D, Maxwell S, Hammarén H, Thibault s, Hillert EK, i sur. Structural and Functional Characterization of the JH2 Pseudokinase Domain of JAK Family Tyrosine Kinase 2 (TYK2) J Biol Chem. 2015;290(45): My Cancer Genome org. JAK2 c.1849g>t (V617F) Mutation in Myeloproliferative Neoplasms Bench AJ, White HE, Foroni L, Godfrey AL, Gerrard G, Akiki S, i sur. Molecular diagnosis of the myeloproliferative neoplasms:uk guidelines for the detection of JAK2 V617F and other relevant mutations. Br J Haematol. 2013;160: Benguella Benmansour M, Boucherit K, Benchikh N, Mesli N, Chabni N, Messaoudi A, i sur. Prevalence of JAK2 V617F Mutation in West Algerian Population with Chronic Myeloproliferative Neoplasms: A Multicenter Study, J. Afr. Cancer. 2014; Labar B. Hematologija, Zagreb, Školska knjiga; 2017;

34 Literatura 12. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, Fourouclas N, Swanton S, i sur. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders, Lancet 2005;365: Poopak B, Farsdousti Hagh M, Saki N, Elahi F, Rezvani H, Khosravipour G, i sur. JAK2 V617F mutation in Iranian patients with myeloproliferative neoplasms. Clinical and laboratory findings, Turk J Med Sci. 2013;43: Park SH, Chi HS, Cho YU, Jang S, Park CJ. The allele burden of JAK2 V617F can aid in differential diagnosis of Philadelphia Chromosom-Negative Myeloproliferative Neoplasm. Blood res. 2013;48: Čaržavec D. ELN smjernice za Philadelphia negativne mijeloproliferativne neoplazme, Krohem. 2012;4(1): Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR i sur. JAK 2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356: Marušić M, Kušec R, JAK2 ekson 12 mutacije u policitemiji veri. Krohem. 2012;4(2): Grand FH, Hidalgo Curtis CE, Ernst T, Zoi T, Zoi C, McGuire C, i sur. Frequent CBL mutations associated with 11q acquired uniparental disomy in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2009;113(24): Langabeer SE, Andrikovics H, Asp J, Bellosillo B, Carillo S, Haslam K, i sur. Molecular diagnostics of myeloproliferative neoplasms, Eur J Haematol. 2015; Marušić M. Uvod u znanstveni rad u medicini. 4 izd. Zagreb. Medicinska naklada Roche Life Science. Dostupno na adresi: Datum pristupa: Randi ML, Ruzzon E, Tezza F, Scapin M, Duner E, Scandellari R, i sur. JAK2V617F mutation is common in old patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Aging Clin Exp Res. 2009;23(1):

35 Literatura 23. Kušec R, Marušić Vrsalović M, Ajduković R, Hariš V, Jakšić O, Romić Ž, i sur. Mutacija gena JAK2 u kroničnim mijeloproliferativnim bolestima. Biochemia Medica 2006;16(1): Radić Antolic M, Zadro R, Juričević M, Bašić-Kinda S, Labar B. Učestalost mutacije V617F u genu za JAK2 u mijeloproliferativnim bolestima. Biochemia Medica 2006;16(1): Načinović Duletić A, Grohovac D, Hadžisejdić I, Dekanić A, Roganović J, Grahovac B, i sur. Prevalence of the JAK2-V617F mutation in patients with chronic myeloproliferative disorders. Clin Chem Lab Med. 2010;48(5): Azevedo AP, Silva SN, Reichert A, Lima F, Júnior E, Rueff J. Prevalence of the Janus kinase 2 V617F mutation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms in a Portuguese population. Biomed Rep. 2017;7(4): Ebid GT, Ghareeb M, Salaheldin O, Kamel MM. Prevalence of the frequency of JAK2 (V617F) mutation in different myeloproliferative disorders in Egyptian patients, Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(9): Jaradat SA, Khasawneh R, Kamal N, Matalka I, Al-Bishtawi M, Al-Sweedan S, i sur. Analysis of JAK2V617F mutation in Jordanian patients with myeloproliferative neoplasms. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015;8(4): Sazawal S, Bajaj J, Chikkara S, Jain S, Bhargava R, Mahapatra M, i sur. Prevalence of JAK2 V617F mutation in Indian patients with chronic myeloproliferative disorders. Indian J Med Res. 2010;132: Zhang SH, Li H, Lai RS. Detection of JAK2 V617F mutation increases the diagnosis of myeloproliferative neoplasms. Oncol Lett. 2015;9(2): da Silva RR, Hatzlhofer BLD, Machado CGF, Lima ASM, de Albuquerque DM, dos Santos MNN, i sur. JAK2 V617F mutation prevalence in myeloproliferative neoplasms in Pernambuco, Brazi l. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16(7):

36 Životopis 10. ŽIVOTOPIS IME I PREZIME: ADRESA: Monika Petrović Ivana Gundulića 21, Čepin MOBITEL: E-POŠTA: petrovimonika@gmail.com DATUM ROĐENJA: 5. veljače OBRAZOVANJE: Medicinski fakultet Osijek, Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku Sveučilišni preddiplomski studij medicinsko laboratorijske dijagnostike Medicinska škola Osijek Osnovna škola Miroslav Krleža Čepin RADNO ISKUSTVO: POSLODAVAC: Klinički bolnički centar Osijek Klinički zavod za transfuzijsku medicinu RADNO MJESTO: Prvostupnica Medicinsko laboratorijske dijagnostike 28

Nalaz urina – čitanje nalaza urinokulture

Nalaz urina – čitanje nalaza urinokulture Kreni zdravo! Stranica o zdravim navikama i uravnoteženom životu https://www.krenizdravo.rtl.hr Nalaz urina - čitanje nalaza urinokulture Urinokultura ili biokemijska analiza mokraće jedna je od osnovnih

Више

Microsoft Word a-2-Irena Cojbasic-sr.doc

Microsoft Word a-2-Irena Cojbasic-sr.doc Stručni rad MODALITETI U LEČENJU ESENCIJALNE TROMBOCITEMIJE Irena Ćojbašić i Lana Mačukanović-Golubović Esencijalna trombocitemija (ET) je hronično mijeloproliferativno oboljenje koje nastaje zbog poremećaja

Више

Microsoft PowerPoint - Bazdaric_vrste istrazivanja 2014_ pptx [Read-Only]

Microsoft PowerPoint - Bazdaric_vrste istrazivanja 2014_ pptx [Read-Only] Sveučilišni diplomski studij medicinsko-laboratorijske dijagnostike Kolegij: Medicinska informatika u kliničko-laboratorijskoj dijagnostici (MIKLD 2014./15.) Vrste istraživanja Biomedicinska istraživanja

Више

Upala pluća – koji su faktori rizika i uzročnici, liječenje

Upala pluća – koji su faktori rizika i uzročnici, liječenje Kreni zdravo! Stranica o zdravim navikama i uravnoteženom životu https://www.krenizdravo.rtl.hr Upala pluća - koji su faktori rizika i uzročnici, liječenje Upala pluća jedan je od vodećih uzroka oboljenja

Више

Raspodjela i prikaz podataka

Raspodjela i prikaz podataka Kolegij: ROLP Statistička terminologija I. - raspodjela i prikaz podataka 017. Neki temeljni statistički postupci u znanstvenom istraživanju odabir uzorka prikupljanje podataka određivanje mjerne ljestvice

Више

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU Etičko povjerenstvo Sveučilišni odjel zdravstvenih studija Ruđera Boškovića 31, 21000 Split SVEUČILIŠTE U SPLITU Sveučilišni odjel zdravstvenih studija Mjesto: Datum: TEMELJNI OBRAZAC ZA PRIJAVU ZNANSTVENOG

Више

NASTAVNI PLAN I PROGRAM STUDIJSKOG PROGRAMA 2: LABORATORIJSKE TEHNOLOGIJE ZA ZVANJE: BACHELOR LABORATORIJSKIH TEHNOLOGIJA 8

NASTAVNI PLAN I PROGRAM STUDIJSKOG PROGRAMA 2: LABORATORIJSKE TEHNOLOGIJE ZA ZVANJE: BACHELOR LABORATORIJSKIH TEHNOLOGIJA 8 NASTAVNI PLAN I PROGRAM STUDIJSKOG PROGRAMA 2: LABORATORIJSKE TEHNOLOGIJE ZA ZVANJE: BACHELOR LABORATORIJSKIH TEHNOLOGIJA 8 Studij laboratorijskih tehnologija obrazuje kompetentni kadar za rad u laboratorijama

Више

Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: METODE U DNA TEHNOLOGIJAMA Akademska godina: 2018/2019 Studij: diplomski studij Istraživanje i razvoj i l

Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: METODE U DNA TEHNOLOGIJAMA Akademska godina: 2018/2019 Studij: diplomski studij Istraživanje i razvoj i l Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: METODE U DNA TEHNOLOGIJAMA Akademska godina: 2018/2019 Studij: diplomski studij Istraživanje i razvoj i lijekova diplomski studij Biotehnologija u medicini

Више

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation See the Complete Picture with Nikolina Belamaric U Randox timu od svibnja 2013. International Business Development Executive Agenda RIQAS pregled Zbog čega je EQA važna? EQA smjernice Učestalost provođenja

Више

Medicinski glasnik - Prelom 57.indd

Medicinski glasnik - Prelom 57.indd KOLIČINA MASNOG TKIVA, INDEKS TELESNE MASE I KOLIČINA VODE... 15 Snežana Marinković 1 KOLIČINA MASNOG TKIVA, INDEKS TELESNE MASE I KOLIČINA VODE KOD NOVOOTKRIVENE I EUTIREOIDNE HIPOTIREOZE Uvod: Telesna

Више

ANALIZA ZDRAVSTVENOG STANJA ODRASLOG STANOVNIŠTVA SREMSKOG OKRUGA ZA GODINU Prema podacima Republičkog zavoda za statistiku Srbije na teritoriji

ANALIZA ZDRAVSTVENOG STANJA ODRASLOG STANOVNIŠTVA SREMSKOG OKRUGA ZA GODINU Prema podacima Republičkog zavoda za statistiku Srbije na teritoriji ANALIZA ZDRAVSTVENOG STANJA ODRASLOG STANOVNIŠTVA SREMSKOG OKRUGA ZA 2007. GODINU Prema podacima Republičkog zavoda za statistiku Srbije na teritoriji Sremskog okruga živi 335204 stanovnika. U ukupnom

Више

Uvod u statistiku

Uvod u statistiku Uvod u statistiku Osnovni pojmovi Statistika nauka o podacima Uključuje prikupljanje, klasifikaciju, prikaz, obradu i interpretaciju podataka Staistička jedinica objekat kome se mjeri neko svojstvo. Svi

Више

Istraživanje kvalitete zraka Slavonski Brod: Izvještaj 3 – usporedba podataka hitnih medicinskih intervencija za godine i

Istraživanje kvalitete zraka Slavonski Brod: Izvještaj 3 – usporedba podataka hitnih medicinskih intervencija za godine i Služba za medicinsku informatiku i biostatistiku Istraživanje kvalitete zraka Slavonski Brod: Izvještaj 3 usporedba podataka hitnih medicinskih intervencija za 1.1.-31.8.2016. godine i 1.1.-31.8.2017.

Више

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet organizacije i informatike O

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet organizacije i informatike O Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet organizacije i informatike Organizacija poslovnih sustava Ured za upravljanje kvalitetom

Више

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Hrvatski studiji Psihologija Ured za

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Hrvatski studiji Psihologija Ured za Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Hrvatski studiji Psihologija Ured za upravljanje kvalitetom Sveučilište u Zagrebu Zagreb,

Више

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Hrvatski studiji Kroatologija Ured za

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Hrvatski studiji Kroatologija Ured za Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Hrvatski studiji Kroatologija Ured za upravljanje kvalitetom Sveučilište u Zagrebu Zagreb,

Више

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Grafički fakultet Grafička tehnnologi

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Grafički fakultet Grafička tehnnologi Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Grafički fakultet Grafička tehnnologija Ured za upravljanje kvalitetom Sveučilište u Zagrebu

Више

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet organizacije i informatike I

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet organizacije i informatike I Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet organizacije i informatike Informacijsko i programsko inženjerstvo Ured za upravljanje

Више

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet kemijskog inženjerstva i teh

Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet kemijskog inženjerstva i teh Vrjednovanje diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije Primijenjena kemija Ured za upravljanje kvalitetom

Више

Školsko natjecanje, 1.r.,2011

Školsko natjecanje, 1.r.,2011 REPUBLIKA HRVATSKA ŠKOLSKO NATJECANJE IZ BIOLOGIJE 0. 3. skupina (. razred gimnazije) Ukupan broj bodova: Zaporka natjecatelja: Broj postignutih bodova: Postotak riješenosti testa: Potpisi članova povjerenstva:..

Више

Microsoft PowerPoint - PDPL FBF ZG spec 2011.ppt [Read-Only] [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - PDPL FBF ZG spec 2011.ppt [Read-Only] [Compatibility Mode] Farmaceutsko-biokemijski fakultet Poslijediplomski specijalistički studij Kolegij Biostatistika Predavanje i ostali podatci Statistička obradba podataka: uvodna razmatranja Mladen Petrovečki mi.medri.hr(e-prilozi

Више

MAZALICA DUŠKA.pdf

MAZALICA DUŠKA.pdf SVEUČILIŠTE JOSIPA JURJA STROSSMAYERA U OSIJEKU ELEKTROTEHNIČKI FAKULTET Sveučilišni studij OPTIMIRANJE INTEGRACIJE MALIH ELEKTRANA U DISTRIBUCIJSKU MREŽU Diplomski rad Duška Mazalica Osijek, 2014. SADRŽAJ

Више

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Kristina Pahek Novosti u liječenju hematoloških neoplazmi DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2018.

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Kristina Pahek Novosti u liječenju hematoloških neoplazmi DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2018. SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Kristina Pahek Novosti u liječenju hematoloških neoplazmi DIPLOMSKI RAD Zagreb, 2018. Ovaj diplomski rad izrađen je na Zavodu za hematologiju Klinike za unutarnje

Више

Vol 5, Broj 17, 7. siječnja Zdravlje u Virovitičko podravskoj županiji Trendovi konzumiranja droga među mladima Virovitičko podravske županije (

Vol 5, Broj 17, 7. siječnja Zdravlje u Virovitičko podravskoj županiji Trendovi konzumiranja droga među mladima Virovitičko podravske županije ( Vol 5, Broj 17, 7. siječnja 2009. Zdravlje u Virovitičko podravskoj županiji Trendovi konzumiranja droga među mladima Virovitičko podravske županije (Trend in drug consumption among young people in Virovitica

Више

NEURONAL

NEURONAL NEW IRON PROIZVODI : MEDICINALIS D.O.O. ODGOVORAN ZA RH : D.O.O. NEW IRON SASTOJCI PROIZVODI : MEDICINALIS D.O.O. ODGOVORAN ZA RH : D.O.O. KELATI (prema grč. pandža) Kelati su kompleksni spojevi u kojima

Више

1 Vježba 11. ENERGETSKE PROMJENE PRI OTAPANJU SOLI. OVISNOST TOPLJIVOSTI O TEMPERATURI. Uvod: Prilikom otapanja soli u nekom otapalu (najčešće je to v

1 Vježba 11. ENERGETSKE PROMJENE PRI OTAPANJU SOLI. OVISNOST TOPLJIVOSTI O TEMPERATURI. Uvod: Prilikom otapanja soli u nekom otapalu (najčešće je to v 1 Vježba 11. ENERGETSKE PROMJENE PRI OTAPANJU SOLI. OVISNOST TOPLJIVOSTI O TEMPERATURI. Uvod: Prilikom otapanja soli u nekom otapalu (najčešće je to voda) istodobno se odvijaju dva procesa. Prvi proces

Више

Katolički školski centar Sv. Josip Sarajevo Srednja medicinska škola ISPITNI KATALOG ZA ZAVRŠNI ISPIT IZ INTERNE MEDICINE U ŠKOLSKOJ / GOD

Katolički školski centar Sv. Josip Sarajevo Srednja medicinska škola ISPITNI KATALOG ZA ZAVRŠNI ISPIT IZ INTERNE MEDICINE U ŠKOLSKOJ / GOD Katolički školski centar Sv. Josip Sarajevo Srednja medicinska škola ISPITNI KATALOG ZA ZAVRŠNI ISPIT IZ INTERNE MEDICINE U ŠKOLSKOJ 2017. / 2018. GODINI Predmetno povjerenstvo za Internu medicinu: Dr.

Више

Microsoft Word - patoloska_fiziologija_i.docx

Microsoft Word - patoloska_fiziologija_i.docx VETERINARSKI FAKULTET SVEUČILIŠTE U ZAGREBU Heinzelova 55 Tel. 01/2390 180 Odjel za temeljne prirodne i pretkliničke znanosti Zavod za patofiziologiju e-mail: mbelic@vef.hr Ur.br.: Zagreb, IZVEDBENI PLAN

Више

OD MONOKRISTALNIH ELEKTRODA DO MODELÂ POVRŠINSKIH REAKCIJA

OD MONOKRISTALNIH ELEKTRODA DO MODELÂ POVRŠINSKIH REAKCIJA UVOD U PRAKTIKUM FIZIKALNE KEMIJE TIN KLAČIĆ, mag. chem. Zavod za fizikalnu kemiju, 2. kat (soba 219) Kemijski odsjek Prirodoslovno-matematički fakultet Sveučilište u Zagrebu e-mail: tklacic@chem.pmf.hr

Више

Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: Biokemija Akademska godina: 2018/2019 Studij: Preddiplomski sveučilišni studij Biotehnologija i istraživa

Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: Biokemija Akademska godina: 2018/2019 Studij: Preddiplomski sveučilišni studij Biotehnologija i istraživa Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: Biokemija Akademska godina: 08/09 Studij: Preddiplomski sveučilišni studij Biotehnologija i istraživanje lijekova Kod kolegija: BIL 0 ECTS bodovi: Jezik na

Више

ANALIZE MASENOM SPEKTROMETRIJOM SEKUNDARNIH MOLEKULARNIH IONA ZA PRIMJENE U FORENZICI

ANALIZE MASENOM SPEKTROMETRIJOM SEKUNDARNIH MOLEKULARNIH IONA ZA PRIMJENE U FORENZICI ANALIZE MASENOM SPEKTROMETRIJOM SEKUNDARNIH MOLEKULARNIH IONA ZA PRIMJENE U FORENZICI Marko Crnac Fizički odsjek, PMF Mentor: dr. sc. Iva Bogdanović Radović Laboratorij za interakcije ionskih snopova Institut

Више

GENITALNE INFEKCIJE- što liječiti, a što ne u pripremi za MPO postupak ?

GENITALNE INFEKCIJE- što liječiti, a što ne u pripremi za MPO postupak ? Siniša Matković, dr. med. Privatna ginekološka ordinacija, Osijek 4. Hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, planiranju obitelji, kontracepciji i IVF-u 21. 23.4.2016., Šibenik Praktično, mogućnost

Више

Broj: /17 Zagreb, SVEUČILIŠTE U ZAGREBU AGRONOMSKI FAKULTET Oznaka: OB-022 ZAVOD ZA ISHRANU BILJA Izdanje: 02 ANALITIČKI LABORATORIJ

Broj: /17 Zagreb, SVEUČILIŠTE U ZAGREBU AGRONOMSKI FAKULTET Oznaka: OB-022 ZAVOD ZA ISHRANU BILJA Izdanje: 02 ANALITIČKI LABORATORIJ Stranica: 1/6 VODOVOD I KAALIZACIJA d.o.o. Ogulin, I.G. Kovačića 14 47300 OGULI Rezultati kemijske analize mulja sa uređaja za pročišćavanje otpadnih voda grada Ogulina Poštovani, provedena je kemijska

Више

Slide 1

Slide 1 Анка Жилић, виша мед. сестра Малигне неоплазме представљају поремећај у расту ћелија, при чему долази до неконтролисаног раста ћелија неопластичног ткива, на штету домаћина. У настанку малигне ћелије разликују

Више

BROSURA nn

BROSURA nn Preventivni program Za zdravlje. Danas. Nacionalni program ranog otkrivanja raka debelog crijeva Izdavač: Ministarstvo zdravlja Republike Hrvatske Autori: Povjerenstvo za organizaciju, stručno praćenje

Више

FARMACEUTSKO-BIOKEMIJSKI FAKULTET

FARMACEUTSKO-BIOKEMIJSKI FAKULTET FARMACEUTSKO-BOKEMJSK FAKULTET SVEUČLŠTA U ZAGREBU Naziv kolegija: OPĆA KLNČKA BOKEMJA ZVEDBEN PLAN akademska godina 2008./2009. ljetni semestar Naziv studija: Medicinska biokemija Godina studija: 3. godina

Више

Microsoft PowerPoint - Prezentacija2

Microsoft PowerPoint - Prezentacija2 KARAKTERIZACIJA POVRŠINSKI AKTIVNIH TVARI AEROSOLA S URBANOG PODRUČJA ZAGREBA KORIŠTENJEM ELEKTROKEMIJSKIH METODA Sanja Frka a, Jelena Dautović a, Zlatica Kozarac a, Božena Ćosović a, Silvije Davila b

Више

Microsoft Word - CroDiab Registar 2008.doc

Microsoft Word - CroDiab Registar 2008.doc HRVATSKI ZAVOD ZA JAVNO ZDRAVSTVO Zagreb, Rockefellerova 7. - SVEUČILIŠNA KLINIKA VUK VRHOVAC Dugi dol 4a, Zagreb IZVJEŠĆE ZA 2008. Nacionalni registar osoba sa šećernom bolešću CroDiab National Diabetes

Више

Microsoft Word - CroDiab Registar 2009.doc

Microsoft Word - CroDiab Registar 2009.doc HRVATSKI ZAVOD ZA JAVNO ZDRAVSTVO Zagreb, Rockefellerova 7. - SVEUČILIŠNA KLINIKA VUK VRHOVAC Dugi dol 4a, Zagreb IZVJEŠĆE ZA 2009. Nacionalni registar osoba sa šećernom bolešću CroDiab National Diabetes

Више

Slađana Pavić 1, Aleksandra Andrić 2, Marija Antić 1, Milica Jovanović 3, Aleksa Novković 4, Aleksandra Pavić 4 Etiologija, epidemiološki i klinički p

Slađana Pavić 1, Aleksandra Andrić 2, Marija Antić 1, Milica Jovanović 3, Aleksa Novković 4, Aleksandra Pavić 4 Etiologija, epidemiološki i klinički p Slađana avić 1, Aleksandra Andrić 2, Marija Antić 1, Milica Jovanović 3, Aleksa Novković 4, Aleksandra avić 4 Etiologija, epidemiološki i klinički parametri infekcija urinarnog trakta kod bolesnika sa

Више

35-Kolic.indd

35-Kolic.indd Sandra Kolić Zlatko Šafarić Davorin Babić ANALIZA OPTEREĆENJA VJEŽBANJA TIJEKOM PROVEDBE RAZLIČITIH SADRŽAJA U ZAVRŠNOM DIJELU SATA 1. UVOD I PROBLEM Nastava tjelesne i zdravstvene kulture važan je čimbenik

Више

6. sluzba transfuzije 2012

6. sluzba transfuzije 2012 ПОКАЗАТЕЉИ КВАЛИТЕТА РАДА СЛУЖБИ ЗА ТРАНСФУЗИЈУ КРВИ У БОЛНИЦАМА У БЕОГРАДУ ЗА ПЕРИОД 1.1.. ГОДИНЕ Показатељи квалитета које прате службе за трансфузију крви су: 1) Просечан број давања крви добровољних

Више

Ujednačavanje kurikuluma iz obiteljske medicine u okviru diplomskog studija medicine kao preduvjet razmjene nastavnika i studenata Dr.sc.Zlata Ožvačić

Ujednačavanje kurikuluma iz obiteljske medicine u okviru diplomskog studija medicine kao preduvjet razmjene nastavnika i studenata Dr.sc.Zlata Ožvačić Ujednačavanje kurikuluma iz obiteljske medicine u okviru diplomskog studija medicine kao preduvjet razmjene nastavnika i studenata Dr.sc.Zlata Ožvačić Adžić, prof.dr.sc. Milica KaCć Katedra za obiteljsku

Више

biologija 8 razred -nasljedivanje i kako nastajemo

biologija 8 razred -nasljedivanje i kako nastajemo BIOLOGIJA Srodnost-razlicite vrste koje imaju mnogo zajednickih svojstva Za vrste koje nisu srodne, ali po nekim svojstvima nalikuju jedna na drugu kazemo da su slicne. Raznolikost se uocava vec unutar

Више

Microsoft Word - V03-Prelijevanje.doc

Microsoft Word - V03-Prelijevanje.doc Praktikum iz hidraulike Str. 3-1 III vježba Prelijevanje preko širokog praga i preljeva praktičnog profila Mali stakleni žlijeb je izrađen za potrebe mjerenja pojedinih hidrauličkih parametara tečenja

Више

АКТУЕЛНА ЕПИДЕМИОЛОШКА СИТУАЦИЈА MERS-CоV Од када је први пут идентификован у Саудијској Арабији у септембру године, блискоисточни респираторни

АКТУЕЛНА ЕПИДЕМИОЛОШКА СИТУАЦИЈА MERS-CоV Од када је први пут идентификован у Саудијској Арабији у септембру године, блискоисточни респираторни АКТУЕЛНА ЕПИДЕМИОЛОШКА СИТУАЦИЈА MERS-CоV Од када је први пут идентификован у Саудијској Арабији у септембру 2012. године, блискоисточни респираторни синдром (MERS-CoV) је до сада регистрован у 26 земаља:

Више

KBC - MALDI TOF BROSURA A5 - Logotipi prednja.indd

KBC - MALDI TOF BROSURA A5 - Logotipi prednja.indd INFORMIRANJE O PROJEKTU Pro Europska unija +385 (0) 31 511 655 ravnateljstvo@kbco.hr Zajedno do fondova EU www.clinical-maldi-tof.eucal-maldi-tof.eu rala Europska unija iz Europskog fonda za regionalni

Више

Sos.indd

Sos.indd STRUČNI RADOVI IZVAN TEME Krešimir Šoš Vlatko Vučetić Romeo Jozak PRIMJENA SUSTAVA ZA PRAĆENJE SRČANE FREKVENCIJE U NOGOMETU 1. UVOD Nogometna igra za igrača predstavlja svojevrsno opterećenje u fiziološkom

Више

IZVJEŠĆE O PRAĆENJU KVALITETE ZRAKA NA POSTAJI SLAVONSKI BROD U PERIODU OD 01

IZVJEŠĆE O PRAĆENJU KVALITETE ZRAKA NA POSTAJI SLAVONSKI BROD U PERIODU OD 01 REPUBLIKA HRVATSKA DRŽAVNI HIDROMETEOROLOŠKI ZAVOD SEKTOR ZA KVALITETU ZRAKA PRELIMINARNO IZVJEŠĆE O PRAĆENJU KVALITETE ZRAKA NA POSTAJI SLAVONSKI BROD U PERIODU OD 1.1.-.3.13. GODINE Izrađeno za: Ministarstvo

Више

Virusi

Virusi Najniži stupanj organizacije živih sistema Metabolički inertni van žive ćelije Acelularni organizmi - obligatni intracelularni paraziti (koriste raspoložive enzime i strukture žive ćelije) Veličina: 20-300

Више

Microsoft PowerPoint - PDPL FBF ZG SPEC uvodno 2013 I.ppt [Read-Only] [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - PDPL FBF ZG SPEC uvodno 2013 I.ppt [Read-Only] [Compatibility Mode] Farmaceutsko-biokemijski fakultet Poslijediplomski specijalistički studij Razvoj lijekova Kolegij Biostatistika Predavanje i ostali podatci Statistička obradba podataka: uvodna razmatranja Mladen Petrovečki

Више

IRL201_STAR_sylab_ 2018_19

IRL201_STAR_sylab_ 2018_19 Detaljni izvedbeni nastavni plan za kolegij: Statistika i analiza znanstvenih podataka Akademska godina: 2018/2019 Studij: Diplomski sveučilišni studiji: Biotehnologija u medicini, Istraživanje i razvoj

Више

Acta medica Medianae (2000) 6 (21-25) PRETHODNA SAOPŠTENJA MORBIDITET OD AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA U POPULACIJI ROMA GRADA NIŠA Marko LAZOVIĆ, Svetlan

Acta medica Medianae (2000) 6 (21-25) PRETHODNA SAOPŠTENJA MORBIDITET OD AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA U POPULACIJI ROMA GRADA NIŠA Marko LAZOVIĆ, Svetlan Acta medica Medianae (2000) 6 (21-25) PRETHODNA SAOPŠTENJA MORBIDITET OD AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA U POPULACIJI ROMA GRADA NIŠA i Milomir RANĐELOVIĆ Klinika za kardiovaskularne holesti Kliničkog centra

Више

Z A P I S N I K

Z A P I S N I K HRVATSKI LIJEČNIČKI ZBOR - CROATIAN MEDICAL ASSOCIATION HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOGIJU I OPSTETRICIJU CROATIAN SOCIETY OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS Adresa/Adress: Petrova 13, 10 000 Zagreb, Croatia

Више

SEN - nastava iz predmeta

SEN - nastava iz predmeta SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET Studij: BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO Izvedbeni nastavni plan predmeta Eksperimentalna onkologija: zloćudne bolesti kao stanje trajnog oksidacijskog stresa Akademska

Више

84-Knjaz.indd

84-Knjaz.indd Damir Knjaz Vesna Alikalfić Željko Lukenda Davor Pavlović Tomislav Rupčić Originalni znanstveni rad PRILOG ANALIZI ULOGE RODITELJA KAO TEMELJA RAZVOJA DJETETA SPORTAŠA 1. UVOD Roditelji su oduvijek bili

Више

Na temelju članka 45. stavka 5. Zakona o zaštiti na radu (»Narodne novine«, broj 71/14, 118/14 i 154/14), ministar nadležan za rad uz suglasnost minis

Na temelju članka 45. stavka 5. Zakona o zaštiti na radu (»Narodne novine«, broj 71/14, 118/14 i 154/14), ministar nadležan za rad uz suglasnost minis Na temelju članka 45. stavka 5. Zakona o zaštiti na radu (»Narodne novine«, broj 71/14, 118/14 i 154/14), ministar nadležan za rad uz suglasnost ministra nadležnog za zdravlje donosi PRAVILNIK O ISPITIVANJU

Више

Microsoft PowerPoint - KJZ_P_zdribolest_dec2012

Microsoft PowerPoint - KJZ_P_zdribolest_dec2012 Zdravlje je stanje potpunog fizičkog, duševnog i socijalnog blagostanja, a ne samo odsustvo bolesti i iznemoglosti (Svjetska zdravstvena organizacija, 1948.) Doc. dr. sc. Ozren Polašek Katedra za javno

Више

Rak pluća – uzroci, simptomi i liječenje

Rak pluća – uzroci, simptomi i liječenje Kreni zdravo! Stranica o zdravim navikama i uravnoteženom životu https://www.krenizdravo.rtl.hr Rak pluća - uzroci, simptomi i liječenje Rak pluća je maligni tumor pluća, a može se podijeliti na karcinom

Више

PowerPoint-Präsentation

PowerPoint-Präsentation 3 Predavanje 3 Mart 2017. FAKULTET ZAŠTITE NA RADU U NIŠU Predavanje 3. 1 Prof. dr Milan Đ. Blagojević 3 Faze razvoja požara, razvoj u zatvorenom prostoru Mart 2017. FAKULTET ZAŠTITE NA RADU U NIŠU Predavanje

Више

MINISTARSTVO POLJOPRIVREDE 2182 Na temelju članka 11. stavka 7. Zakona o veterinarstvu (»Narodne novine«, br. 82/13. i 148/13.), ministar poljoprivred

MINISTARSTVO POLJOPRIVREDE 2182 Na temelju članka 11. stavka 7. Zakona o veterinarstvu (»Narodne novine«, br. 82/13. i 148/13.), ministar poljoprivred MINISTARSTVO POLJOPRIVREDE 2182 Na temelju članka 11. stavka 7. Zakona o veterinarstvu (»Narodne novine«, br. 82/13. i 148/13.), ministar poljoprivrede donosi PRAVILNIK O MJERAMA ZA SUZBIJANJE I ISKORJENJIVANJE

Више

MEDICINSKI FAKULTET SVEUČILIŠTA U MOSTARU DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ MEDICINE Kolegij: Medicinska kemija Nositeljica kolegija: prof. dr. sc. Zora Pi

MEDICINSKI FAKULTET SVEUČILIŠTA U MOSTARU DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ MEDICINE Kolegij: Medicinska kemija Nositeljica kolegija: prof. dr. sc. Zora Pi MEDICINSKI FAKULTET SVEUČILIŠTA U MOSTARU DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ MEDICINE Kolegij: Medicinska kemija Nositeljica kolegija: prof. dr. sc. Zora Pilić Godina: I Semestar: II ECTS Razina kolegija: Osnovna

Више

Microsoft Word - Dokument1

Microsoft Word - Dokument1 REPUBLIKA HRVATSKA Zagreb, 18. srpnja 2006. Na temelju članka 202. stavka 1. Zakona o općem upravnom postupku ("Narodne novine", br. 53/91), članka 20. stavak 1. Zakona o mjeriteljstvu ("Narodne novine",

Више

Uvod u obične diferencijalne jednadžbe Metoda separacije varijabli Obične diferencijalne jednadžbe Franka Miriam Brückler

Uvod u obične diferencijalne jednadžbe Metoda separacije varijabli Obične diferencijalne jednadžbe Franka Miriam Brückler Obične diferencijalne jednadžbe Franka Miriam Brückler Primjer Deriviranje po x je linearan operator d dx kojemu recimo kao domenu i kodomenu uzmemo (beskonačnodimenzionalni) vektorski prostor funkcija

Више

ZAVOD ZA JAVNO ZDRAVLJE ul. Stari šor 47, Sremska Mitrovica web: Tel:022/ Tel/Faks

ZAVOD ZA JAVNO ZDRAVLJE ul. Stari šor 47, Sremska Mitrovica   web:   Tel:022/ Tel/Faks ANALIZA ZDRAVSTVENOG STANJA ODRASLOG STANOVNIŠTVA SREMSKOG OKRUGA ZA 2009.GODINU Prema podacima Republičkog zavoda za statistiku Srbije na teritoriji Sremskog okruga živi 335204 stanovnika. U ukupnom broju

Више

UNIVERZITET CRNE GORE MEDICINSKI FAKULTET MEDICINSKA BIOHEMIJA INFORMATOR ZA STUDENTE MEDICINE Medicinska biohemija i hemija 2017/18 I UVOD Cilj izuča

UNIVERZITET CRNE GORE MEDICINSKI FAKULTET MEDICINSKA BIOHEMIJA INFORMATOR ZA STUDENTE MEDICINE Medicinska biohemija i hemija 2017/18 I UVOD Cilj izuča UNIVERZITET CRNE GORE MEDICINSKI FAKULTET MEDICINSKA BIOHEMIJA INFORMATOR ZA STUDENTE MEDICINE Medicinska biohemija i hemija 2017/18 I UVOD Cilj izučavanja Medicinske biohemije je da studenti upoznaju

Више

Microsoft Word - Natjecaj_RAZMJENA_Finska.doc

Microsoft Word - Natjecaj_RAZMJENA_Finska.doc ZAKLADA SVEUČILIŠTA U RIJECI u suradnji s LIONS KLUBOM RIJEKA raspisuje N A T J E Č A J ZA MEĐUNARODNU RAZMJENU ZA STUDENTE - FINSKA - Natječaj se raspisuje s ciljem odabira jednog(e) studenta(ice) Sveučilišta

Више

УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ

УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ УНИВЕРЗИТЕТ У КРАГУЈЕВЦУ МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ КРАГУЈЕВАЦ 1. Одлука Изборног већа Одлуком Изборног већа Медицинског факултета Универзитета у Крагујевцу, број 05-1644/2 од 07.03.2012. године, именовани су

Више

Master slide prezentacija

Master slide prezentacija Javnozdravstveni problem premalignih i malignih lezija vrata maternice u Republici Hrvatskoj Ante Ćorušić Zagreb,23. svibnja 2018. Cervical Cancer Second Most Frequent Cancer in Young European Women 1

Више

Slide 1

Slide 1 IDENTIFIKACIJA POKRETAČA POPLAVA U GRADU ZAGREBU ANALIZA OBORINSKIH DOGAĐAJA 2013. i 2014. GODINE Diplomski rad Autor: Matija Hrastovski, mag. ing. geol. Mentor: Izv. prof.dr.sc. Snježana Mihalić Arbanas

Више

Microsoft PowerPoint - bergman

Microsoft PowerPoint - bergman Prof.dr.sc.Biserka Bergman Marković Prof.dr.sc. Milica Katić Davorka Vrdoljak,dr.med. Ksenija Kranjčević,dr.med. Suzana Maltar Delija,dr.med. Valerija Bralić Lang,dr.med. Marija Klarić,dr.med. Data analysis:

Више

Microsoft Word - Dopuna_elaborat-posebne dopusnice za rad psihologa u palijativnoj skrbi

Microsoft Word - Dopuna_elaborat-posebne dopusnice  za rad psihologa u palijativnoj skrbi HRVATSKA PSIHOLOŠKA KOMORA KLASA: 011-02/16-03/04 URBROJ: 251-375/01-01-16-2 Zagreb, 17. prosinca 2016. Na temelju članka 12. Statuta Hrvatske psihološke komore Skupština Hrvatske psihološke komore je

Више

DIJAGNOSTIČKE MOGUĆNOSTI URODINAMIKE

DIJAGNOSTIČKE MOGUĆNOSTI URODINAMIKE URODINAMSKA ISPITIVANJA Dr Ranko Herin Uvod Urodinamika dinamika urina, promenljiv tok urina Urodinamska ispitivanja analizom mokrenja do dijagnoze pritisak u bešici protok urina pritisak u uretri radioskopija

Више

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Kliničko ispitivanje medicinskog sredstva primena Pravilnika Ana Milanović, Sektor za medicinska sredstva, ALIMS Uvod Kliničko ispitivanje (KI) medicinskog sredstva (MS) Kliničko ispitivanje vs klinički

Више

Zadatak 1 U tablici se nalaze podaci dobiveni odredivanjem bilirubina u 24 uzoraka seruma (µmol/l):

Zadatak 1 U tablici se nalaze podaci dobiveni odredivanjem bilirubina u 24 uzoraka seruma (µmol/l): Zadatak 1 U tablici se nalaze podaci dobiveni odredivanjem bilirubina u 4 uzoraka seruma (µmol/l): 1.8 13.8 15.9 14.7 13.7 14.7 13.5 1.4 13 14.4 15 13.1 13. 15.1 13.3 14.4 1.4 15.3 13.4 15.7 15.1 14.5

Више

HPV INFEKCIJA

HPV INFEKCIJA HPV INFEKCIJA 1 Šta je genitalna HPV infekcija? Genitalna HPV infekcija je polno prenosiva bolest uzrokovana humanim papilomavirusom. Ime se odnosi na grupu virusa s više od 100 tipova, od kojih je više

Више

Одлуком Наставно-научног вијећа Медицинског факултета у Фочи, Универзитета у Источном Сарајеву, број од године, именована је Комис

Одлуком Наставно-научног вијећа Медицинског факултета у Фочи, Универзитета у Источном Сарајеву, број од године, именована је Комис Одлуком Наставно-научног вијећа Медицинског факултета у Фочи, Универзитета у Источном Сарајеву, број 01-3-190 од 04.07.2019 године, именована је Комисија за оцjeну и одбрану урађене докторске дисертације

Више

Sveučilište u Rijeci Fakultet zdravstvenih studija University of Rijeka Faculty of Health Studies Viktora Cara Emina Rijeka CROATIA Phone: +38

Sveučilište u Rijeci Fakultet zdravstvenih studija University of Rijeka Faculty of Health Studies Viktora Cara Emina Rijeka CROATIA Phone: +38 Kolegij: Spolno i reprodukcijsko zdravlje Voditelj: mr.sc. Miljenko Manestar dr. med Katedra: Katedra za primaljstvo Studij: Stručni studij Primaljstvo Godina studija: druga Akademska godina: 2018./2019.

Више

Obveze i vrednovanje obaveza studenata

Obveze i vrednovanje obaveza studenata Fakultet zdravstvenih studija Sveučilište u Rijeci Kolegij: Podvodna i hiperbaričan medicina Voditelj: Izv. prof. dr. sc. Vlatka Sotošek Tokmadžić, dr. med. Katedra: Katedra za kliničku medicinu II Studij:

Више

Druga izmjena plana za 2017.

Druga izmjena plana za 2017. Specijalna bolnica za medicinsku rehabilitaciju Krapinske Toplice Druga izmjena Financijskog plana za 2017. godinu Broj: 05-333/3-2016 Krapinske Toplice, rujan 2017. Sadržaj 1. Uvod... 2 2. Realizacija

Више

Šifra modula UFŽ 313 Fakultet PMF A. OPĆI PODACI Modul UPOREDNA FIZIOLOGIJA ŽIVOTINJA NASTAVNI PROGRAM Fakultet Prirodno-matematički Odsjek Biologija

Šifra modula UFŽ 313 Fakultet PMF A. OPĆI PODACI Modul UPOREDNA FIZIOLOGIJA ŽIVOTINJA NASTAVNI PROGRAM Fakultet Prirodno-matematički Odsjek Biologija Šifra modula UFŽ 313 Fakultet PMF A. OPĆI PODACI Modul UPOREDNA FIZIOLOGIJA ŽIVOTINJA NASTAVNI PROGRAM Fakultet Prirodno-matematički Odsjek Biologija Smjer Biohemija i fiziologija Semestar VI Naziv modula

Више

Adresa: Maršala Tita 9a/I Telefon: (033) Faks: (033) Web: Datum i vrijeme slanj

Adresa: Maršala Tita 9a/I Telefon: (033) Faks: (033) Web:   Datum i vrijeme slanj Adresa: Maršala Tita 9a/I Telefon: (033) 251-590 Faks: (033) 251-595 E-mail: ejn@javnenabavke.gov.ba Web: https://www.ejn.gov.ba Datum i vrijeme slanja obavještenja na objavu:17.11.2017. u 10:27 OBAVJEŠTENJE

Више

OMEGA MS PHARMACY

OMEGA MS PHARMACY Napomene: PRIJEMNI ISPIT ZDRAVSTVENA NEGA - Generacija: 2017/18-20.06.2017. god. 1. Tačno rešenje obeležava se zaokruživanjem slova ispred ponuđenih odgovora hemijskom olovkom. 2. Zadatak neće biti priznat

Више

-ТЕМЕ ЗА СЕМИНАРСКИ РАД –

-ТЕМЕ ЗА СЕМИНАРСКИ РАД – -ТЕМЕ ЗА СЕМИНАРСКИ РАД 1. Историјски развој комуникације 2. Значај развоја говора за комуникацију 3. Значај развоја писма за комуникацију 4. Значај адекватне комуникације у медицини 5. Асертивност у комуникацији

Више

Одељење за превенцију и контролу заразних болести

Одељење за превенцију и контролу заразних болести Одељење за епидемиолошки надзор Центар за превенцију и контролу болести Институт за јавно здравље Србије Др Милан Јовановић Батут НАДЗОР НАД ГРИПОМ У РЕПУБЛИЦИ СРБИЈИ У СЕЗОНИ 27/28. ГОДИНЕ Недељни извештај

Више

DUBINSKA ANALIZA PODATAKA

DUBINSKA ANALIZA PODATAKA DUBINSKA ANALIZA PODATAKA () ASOCIJACIJSKA PRAVILA (ENGL. ASSOCIATION RULE) Studeni 2018. Mario Somek SADRŽAJ Asocijacijska pravila? Oblici učenja pravila Podaci za analizu Algoritam Primjer Izvođenje

Више

Министарство просвете, науке и технолошког развоја ОКРУЖНО ТАКМИЧЕЊЕ ИЗ ХЕМИЈЕ 22. април године ТЕСТ ЗА 8. РАЗРЕД Шифра ученика Српско хемијско

Министарство просвете, науке и технолошког развоја ОКРУЖНО ТАКМИЧЕЊЕ ИЗ ХЕМИЈЕ 22. април године ТЕСТ ЗА 8. РАЗРЕД Шифра ученика Српско хемијско Министарство просвете, науке и технолошког развоја ОКРУЖНО ТАКМИЧЕЊЕ ИЗ ХЕМИЈЕ 22. април 2018. године ТЕСТ ЗА 8. РАЗРЕД Шифра ученика Српско хемијско друштво (три слова и три броја) УПИШИ Х ПОРЕД НАВЕДЕНЕ

Више

Test ispravio: (1) (2) Ukupan broj bodova: 21. veljače od 13:00 do 14:00 Županijsko natjecanje / Osnove informatike Osnovne škole Ime i prezime

Test ispravio: (1) (2) Ukupan broj bodova: 21. veljače od 13:00 do 14:00 Županijsko natjecanje / Osnove informatike Osnovne škole Ime i prezime Test ispravio: () () Ukupan broj bodova:. veljače 04. od 3:00 do 4:00 Ime i prezime Razred Škola Županija Mentor Sadržaj Upute za natjecatelje... Zadaci... Upute za natjecatelje Vrijeme pisanja: 60 minuta

Више

UPUTA O LIJEKU Plivit C 50 mg tablete askorbatna kiselina Molimo Vas da prije nego što počnete uzimati lijek pažljivo pročitate ovu uputu. Uputu sačuv

UPUTA O LIJEKU Plivit C 50 mg tablete askorbatna kiselina Molimo Vas da prije nego što počnete uzimati lijek pažljivo pročitate ovu uputu. Uputu sačuv UPUTA O LIJEKU Plivit C 50 mg tablete askorbatna kiselina Molimo Vas da prije nego što počnete uzimati lijek pažljivo pročitate ovu uputu. Uputu sačuvajte jer ćete je vjerojatno željeti ponovno čitati.

Више

Microsoft PowerPoint - Prvi tjedan [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - Prvi tjedan [Compatibility Mode] REAKTORI I BIOREAKTORI PODJELA I OSNOVNI TIPOVI KEMIJSKIH REAKTORA Vanja Kosar, izv. prof. KEMIJSKI REAKTOR I KEMIJSKO RAKCIJSKO INŽENJERSTVO PODJELA REAKTORA I OPĆE BILANCE TVARI i TOPLINE 2 Kemijski

Више

Microsoft Word - os_preko_susa_2011

Microsoft Word - os_preko_susa_2011 SUŠA 2011.g. UČENICE: Ema Sorić, Doris Blaslov, Mare Vidaković ŠKOLA: OŠ Valentin Klarin Preko MENTOR : Jasminka Dubravica jdubravi@gmail.com 023/492-498 OŠ VALENTIN KLARIN PREKO Istraživačko pitanje/hipoteza:

Више

CENTAR ZA VREDNOVANJE KVALITETE U LABORATORIJSKOJ MEDICINI (CROQALM) HDMBLM MODULI I PRETRAGE NACIONALNOG PROGRAMA VANJSKE KONTROLE KVALITETE ZA 2014.

CENTAR ZA VREDNOVANJE KVALITETE U LABORATORIJSKOJ MEDICINI (CROQALM) HDMBLM MODULI I PRETRAGE NACIONALNOG PROGRAMA VANJSKE KONTROLE KVALITETE ZA 2014. CENTAR ZA VREDNOVANJE KVALITETE U LABORATORIJSKOJ MEDICINI (CROQALM) HDMBLM MODULI I PRETRAGE NACIONALNOG PROGRAMA VANJSKE KONTROLE KVALITETE ZA 2014. MODUL 1 BIOKEMIJSKE PRETRAGE Glukoza Ukupni bilirubin

Више

INSTITUT ZA MEDICINSKA ISTRAŽIVANJA I MEDICINU RADA ZAGREB IZVJEŠTAJ O PRAĆENJU ONEČIŠĆENJA ZRAKA PM 2,5 ČESTICAMA I BENZO(a)PIRENOM NA PODRUČJU GRADA

INSTITUT ZA MEDICINSKA ISTRAŽIVANJA I MEDICINU RADA ZAGREB IZVJEŠTAJ O PRAĆENJU ONEČIŠĆENJA ZRAKA PM 2,5 ČESTICAMA I BENZO(a)PIRENOM NA PODRUČJU GRADA INSTITUT ZA MEDICINSKA ISTRAŽIVANJA I MEDICINU RADA ZAGREB IZVJEŠTAJ O PRAĆENJU ONEČIŠĆENJA ZRAKA PM 2,5 ČESTICAMA I BENZO(a)PIRENOM NA PODRUČJU GRADA ZAGREBA (za 2015. godinu) Zagreb, ožujak 2016. Broj

Више

Microsoft Word - Vježba 5.

Microsoft Word - Vježba 5. 5. MASTI I ULJA Pokus 1. ODREĐIVANJE JODNOG BROJA MASLINOVOG I SUNCOKRETOVOG ULJA Jodni broj izražava u postotcima onu količinu joda koju može vezati adicijom neka mast (ulje) ili masna kiselina. Nezasićene

Више

Vrjednovanje integriranih preddiplomskih i diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Kinezio

Vrjednovanje integriranih preddiplomskih i diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 2015./2016. završili studij Kinezio Vrjednovanje integriranih preddiplomskih i diplomskih studija od strane studenata koji su tijekom akademske godine 0./06. završili studij Kineziološki fakultet Ured za upravljanje kvalitetom Sveučilište

Више

Microsoft PowerPoint - Basic_SIREN_Basic_H.pptx

Microsoft PowerPoint - Basic_SIREN_Basic_H.pptx Smart Integration of RENewables Regulacija frekvencije korištenjem mikromreža sa spremnicima energije i odzivom potrošnje Hrvoje Bašić Završna diseminacija projekta SIREN FER, 30. studenog 2018. Sadržaj

Више

GLEDANOST TELEVIZIJSKIH PROGRAMA LIPANJ Agencija za elektroničke medije u suradnji s AGB Nielsenom, specijaliziranom agencijom za istraživanje g

GLEDANOST TELEVIZIJSKIH PROGRAMA LIPANJ Agencija za elektroničke medije u suradnji s AGB Nielsenom, specijaliziranom agencijom za istraživanje g GLEDANOST TELEVIZIJSKIH PROGRAMA LIPANJ 2016. Agencija za elektroničke medije u suradnji s AGB Nielsenom, specijaliziranom agencijom za istraživanje gledanosti televizije, mjesečno će donositi analize

Више

No Slide Title

No Slide Title Statistika je skup metoda za uređivanje, analiziranje i grafičko prikazivanje podataka. statistika???? Podatak je kvantitativna ili kvalitativna vrijednost kojom je opisano određeno obilježje (svojstvo)

Више

Microsoft Word - Klinicka biokemija s hematologijom-

Microsoft Word - Klinicka biokemija s hematologijom- Naziv kolegija: KLINIČKA BIOKEMIJA S HEMATOLOGIJOM Naziv studija: Farmacija Godina studija: 3. godina Semestar studija: 6. semestar FARMACEUTSKO-BIOKEMIJSKI FAKULTET SVEUČILIŠTA U ZAGREBU IZVEDBENI PLAN

Више