76 UDK BROJEVI: 615.22.099-083.98(497.11) COBISS.SR-ID 222253324 ISSN 1451-1053 (2016) br.1 p.76-82 TROVANJE BETA ADRENERGIČKIM BLOKATORIMA BETA ADRENERGIC BLOCKERS POISONING Milorad Tadić, Marijana Stanimirović DOM ZDRAVLJA Dr MILENKO MARIN, SLUŽBA HITNE MEDICINSKE POMOĆI, LOZNICA Sažetak: Cilj rada: Pokazati osnovne karakteristike u pogledu kliničke slike i osnovne metode lečenja kod trovanja β-adrenergičkim blokatorima. Materijal i metodologija: Pregled dostupne literature, protokola službi koje su imale udela u dijagnostikovanju i lečenju ovih pacijenata u Domu zdravlja i Opštoj bolnici u Loznici. Rezultati: U kliničkoj slici akutnog trovanja β-blokatorima pored dominantno kardiovaskularnih efekata (arterijska hipotenzija, bradikardija, poremećaji srčanog ritma u vidu AV bloka različitog stepena) ispoljavaju se i toksični efekti u centralnom nervnom sistemu (ukoliko je reč o trovanju lipofilnim β- blokatorima npr. propranolol) kao sto su: poremećaji svesti sve do kome, konvulzije, mišićna slabost, poremećaji raspoloženja. Prisutne su i različite metaboličke promene kao što je hipoglikemija koja nastaje blokiranjem procesa glukoneogeneze, češća je kod dece nego kod odraslih i ja vlja se više časova posle ingestije lekova. Ne tako česta pojava je i bronhospazam koji se češće javlja kod bolesnika sa HOBP. Ređe se mogu javiti i promene u gastrointestinalnom i urinarnom traktu. Klinička slika akutnog trovanja ovim lekovima razvija se najčešće 1-3 sata po uzimanju. Najraniji simptomi akutnog trovanja su slabost, vrtoglavica i promene mentalnog statusa. Lečenje akutnog trovanja β-blokatorima zasniva se na poznavanju bazičnih farmakodinamskih mehanizama, kao i patofiziologije predoziranja i trovanja. Kako će bolesnik biti zbrinut zavisi od progresije kliničkih manifestacija. Inicijalna terapija blažih oblika trovanja podrazumeva gastrointestinalnu dekontaminaciju i primenu aktivnog uglja. Kod težih oblika trovanja neophodne su mere kardiopulmonalne reanimacije, arteficijalne ventilacije, primena specifičnih antidota i korekcija teških metaboličkih i elektrolitskih poremećaja. Pored brojnih nefarmakoloških i specifičnih farmakoloških mera, terapija kod trovanja ovim lekovima je suportivna. Zaključak: Zbog široke primene, uprkos razvoju bezbednijih β-blokatora, trovanja ovim lekovima su u porastu.kod dece najčešće je reč o zadesnom trovanju, dok su kod odraslih najčešća namerna trovanja. Nešto su češća kod žena. I pored savremenog ter apijskog pristupa, ova trovanja se karakterišu teškom kliničkom slikom i relativno visokim mortalitetom, stoga je neophodno najpre prepoznati a nakon toga i adekvatno lečiti svako trovanje ovim lekovima. Ključne reči: akutno trovanje, β blokatori, klinička slika, terapija akutnog trovanja KORESPONDENCIJA/CORRESPONDENCE Marijana Stanimirović Dom zdravlja Dr Milenko Marin, Služba hitne medicinske pomoći, Loznica Telefon: 064 33 714 33, E-pošta: marijanastanimirovic@yahoo.com
UVOD Blokatori adrenergičkih receptora ili beta blokatori su jedna od najvažnijih grupa lekova u modernoj medicini, u prometu se nalaze već 50 godina, a otkriće ovih lekova u medicini se smatra epohalnim i nagrađeno je Nobelovom nagradom. Pod beta blokatorom podrazumevamo lek koji blokira (koči) dejstvo beta -adrenergičkih supstanci, posebno adrenalina (epinefrina), a koji deluju na simpatikusov deo ("sympathetic" portion) autonomnog nervnog sistema. Tim dejstvom oni ublažavaju ili oslobađaju srce od stresa. Posebno je značajno da snižavaju krvni pritisak, usporavanjem rada srca povoljni su u lečenju srčanih aritmija, a smanjivanjem potrošnje kiseonika odličan su lek za anginu pectoris. Beta blokatori su antagonisti kateholamina, jer kompetitivno blokiraju njihove beta receptore. β adrenergički blokatori kompetitivnim mehanizmom antagonizuju dejstvo kateholamina na β receptorima. β receptori se nalze u različitim organima u telu: srce, krvni sudovi, pluća, oko, učestvuju u nekim metaboličkim funkcijama. Postoje 4 podgrupe β receptora: β1, β2, β3 i β4. β1 receptori lokalizovani su u srcu, bubregu i oku. Stimulacijom ovih receptora nastaje 77 pozitivno inotropno, hronotropno, dromotropno i batmotropno dejstvo, povećava se produkcija renina i očne vodice. β2 receptori nalaze se u glatkoj muskulaturi krvnih sudova, bronha, jetri, pankreasu i uterusu. Stimulacija ovih receptora dovodi do arteriolarne dilatacije, bronhodilatacije, oslobadjanja insulina, glikogenolize i glukoneogeneze. β3 receptori nalaze se u CNS-u, srcu, masnom tkivu. Smatra se da ovi receptori učestvuju u termogenezi i lipolizi (moguća primena u lečenju gojaznosti u budućnosti). β4 receptori lokalizovani su u srcu i smatra se da učestvuju u parcijalnoj agonističkoj aktivnosti koju pokazuju neki beta blokatori. Izvestan broj adrenergičkih beta-blokatora deluje selektivno na β1 receptor koji se nalazi u miokardu te se stoga nazivaju kardioselektivni (atenolol, acebutolol, betaksolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol), dok druga grupa deluje podjednako na β1 (u srcu) i β2 receptore te se stoga nazivaju neselektivni beta-blokatori (propranolol, nadolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol, karvedilol). Kardioselektivnost treba shvatiti kao relativnu i gubi se primenom većih doza leka. Slika 1. Dejstvo adrenalina na receptore navedenih organa
78 Blokatori beta adrenergičkih receptora znatno se razlikuju po svojoj bioraspoloživosti, distribuciji, metabolizmu i putevima eliminacije. Oralna bioraspoloživost nekog leka predstavlja frakciju peroralno unetog leka koja dospe u sistemsku cirkulaciju. Ona je zavisna od stepena apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i od metabolizma prilikom prvog prolaza kroz jetru. Bioraspoloživost beta blokatora varira od 20% za carvedilol do 100% za penbutolol. Sto je veća bioraspoloživost veća je i mogućnost za nastajanje toksičnih efekata. Raspodela lekova u organizmu zavisi od njihove liposolubilnosti. Izrazito liposolubilni beta blokatori imaju veći volumen distribucije. On varira od 1L/kg za atenolol, preko 40L/kg za nebivolol pa do više od 100L/kg za carvedilol. Liposolubilni beta blokatori lako prolaze hematoencefalnu barijeru i zbog toga lakše ispoljavaju efekte u CNS-u. Hidrosolubilni beta blokatori se slabije resorbuju, slabije vezuju za proteine plazme, ne prolaze hematoencefalnu barijeru. Liposolubilni lekovi (propranolol i carvedilol) se u visokom procentu vezuju za proteine plazme, podležu biotransformaciji u jetri nakon čega postaju hidrosolubilni i izlučuju se preko bubrega. Hidrofilni beta blokatori se slabo vezuju za proteine plazme i uglavnom se nepromenjeni eliminišu preko bubrega (što omogućava eliminaciju hemodijalizom). Jako liposolubilni beta blokatori imaju tendenciju akumulacije kod pacijenata sa hepatičnim insuficijencijom. Volumen distribucije, stepen apsorpcije, vezivanje za proteine plazme, lipofilnost, metabolizam i poluvreme eliminacije glavnih beta blokatora dat je u tabeli 1. Slika 2. Najpoznatiji beta-blokatori β blokator Apsorpcija (%) Vezivanje za proteine Volumen distribucije (L/Kg) Bioraspoloživost (%) Metabolizam i poluvreme eliminacije (sati) Lipofilnost Atenolol 50 <5 0,6-1,1 40-50 Bubrezi/6-9 slaba Bisoprolol 80 30-80 Bubrezi/jetra/9 slaba Carvedilol 20-30 98 115 25-35 Jetra/6-10 umerena Esmolol - 55 3,4 - Er/ester. 8 min slaba Metoprolol 90 12 5,6 40-50 Jetra/3-4 umerena Nadolol 30 30 1,8-2 30-35 Bubrezi/14-24 slaba Nebivolol do 95 98 40 do 96 Jetra/8-32 umerena Oxprenolol 90 80 1,2 20-70 Jetra/2-3 umerena Pindolol 90 57 1,2-2 75-90 Bubrezi/3-4 umerena Propranolol 90 93 3,4-6 30-70 Jetra/3-4 jaka Sotalol 70 0 0,2-07 90 Bubrezi/9-10 slaba Tabela 1. Volumen distribucije, stepen apsorpcije, vezivanje za proteine plazme, lipofilnost, metabolizam i poluvreme eliminacije glavnih beta blokatora
79 CILJ RADA Pokazati osnovne karakteristike u pogledu kliničke slike i osnovne metode lečenja kod trovanja β-adrenergičkim blokatorima. MATERIJAL I METODE Pregled dostupne literature i protokola službi koje su imale udela u dijagnostikovanju i lečenju ovih pacijenata u DZ i Opstoj bolnici u Loznici. REZULTATI U kliničkoj slici akutnog trovanja β adrenergičkim blokatorima pored dominantno kardiovaskularnih efekata, ispoljavaju se toksični efekti i u centralnom nervnom sistemu, kao i metaboličke promene. Ređe se mogu javiti i promene u gastrointestinalnom traktu i urinarnom sistemu. Klinička slika akutnog trovanja β blokatorima razvija se najčešće 1-3 sata po uzimanju ovih lekova. Najraniji simptomi akutnog trovanja ovim lekovima su slabost, vrtoglavica i promena mentalnog statusa. Kardiovaskularni sistem Arterijska hipotenzija i bradikardija su najvažniji znaci kardiotoksičnosti. Pored njih dolazi i do poremećaja srčanog ritma u vidu AV bloka različitog stepena. Ova hipotenzija udružena sa bradikardijom i smanjenjem minutnog volumena srca naročito često je fatalna za bolesnike sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. Kod osoba bez predhodne istorije srčanih oboljenja toksičnost najčešće izazivaju β blokatori koji poseduju efekat stabilizacije ćelijske membrane. Respiratorni sistem Bronhospazam nije toliko česta klinička manifestacija trovanja ovim lekovima i uglavnom se javlja kod bolesnika sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća. CNS Poremećaji CNS-a se javljaju kod trovanja lipofilnim β blokatorima koji lako prolaze hematoencefalnu barijeru (propranolol). Javljaju se poremećaji svesti različitog stepena sve do kome, mišićna slabost koja je najčešće kratkotrajna, konvulzije, ređe se mogu javiti i poremećaji raspoloženja i noćne more. Metabolički disbalans Posredstvom β2 receptora odigrava se deponovanje kalijuma u skeletnu muskulaturu, hepatocite i masno tkivo. Ovaj proces potpomognut je povećanom sekrecijom insulina koja se takodje odigrava preko β2 receptora. Blokadom ovih receptora povećava se koncentracija kalijuma u serumu. Hipoglikemija koja nastaje usled blokade procesa glikogenolize i glukoneogeneze češća je u dece nego kod odraslih i javlja se više časova posle ingestije ovih lekova. Ostale komplikacije Oligurija i akutna renalna insuficijencija koje nastaju usled hipoperfuzije. Retko se javlja i mezenterijalna ishemija kao i ezofagealni spazam. Svi pacijenti sa klinički manifestnim znacima trovanja β adrenergičkim blokatorima leče se u jedinici intezivne nege uz obavezan monitoring osnovnih životnih funkcija. Toksičnost posle ingestije ovih lekova gotovo uvek se ispoljava u prvih šest sati (sem u slučaju sotalola). Zbog toga se ovi pacijenti mogu otpustiti tek nakon 6 sati opservacije ukoliko ne postoje promene na EKGu i ako im je urađena dekontaminacija aktivnim ugljem. Ako se radi o ingestiji preparata sa produženim oslobađanjem moraju se opservirati tokom 24 časa zbog moguće odložene toksičnosti. Terapija kod trovanja je u osnovi simptomatska i suportivna. Kako će bolesnik biti zbrinut zavisi od progresije kliničkih manifestacija. Mere terapije mogu biti nefarmakološke i farmakološke. Nefarmakološke mere lečenja 1.Orogastrična lavaža se primenjuje ako od ingestije leka nije prošlo više od 24 sata i ako su pacijenti hemodinamski stabilni i bez poremećaja stanja svesti. Orogastrična lavaža sa sobom nosi i rizik od pogoršanja bradikardije zbog vagalne stimulacije pa je poželjno uraditi premedikaciju atropinom. 2.Dekontaminacija aktivnim ugljem je posebno poželjna kod trovanja hidrosolubilnim β blokatorima. Aktivni ugalj se daje u dozi od 0,5-1 g/kg i može se ponavljati na 4-6 sati. 3.Mehanička ventilacija i endotrahealna intubacija često su neophodne k od respiratorne insuficijencije. 4.Kardijalni pejsing i aortna balon pumpa mogu se primeniti kod trovanja rezistentnih na farmakološku terapiju. Najveći značaj ima u terapiji torsades de pointes ventrikularne tahikardije kod trovanja sotalolom. Aortna balon pumpa ima svoju primenu kod elektromehaničke disocijacije i ventrikularne tahikardije uzrokovane propranololom. 5.Ekstrakorporalne metode detoksikacije, hemoperfuzija i hemodijaliza imaju svoju primenu u trovanju hidrosolubilnim β blokatorima (atenolol, sotalol, acebutolol) koji imaju mali volumen distribucije i koji se eliminišu preko bubrega. Ove metode nisu
80 efikasne kod trovanja lipofilnim β blokatorima koji imaju veliki volumen distribucije i koji podležu biotransformaciji u jetri. Farmakolološke mere lečenja 1.Glukagon je opšte prihvaćeni antidot kod trovanja β blokatorima. Inicijalna doza glukagona u trovanju β blokatorima je 3-5 mg (50-100 μg/kg) data sporo u bolusu (1-2 min). Zbog kratkog dejstva glukagona (15 min) ova inicijalna doza se može ponoviti ako nema odgovora, a zatim se kreće sa infuzijom glukagona u 5% glukozi ili 0,9% NaCl u dozi od 2-5 mg/h pa sve do 10mg/h. 2.Kateholamini su kompetitivni agonisti β adrenergičkih receptora pa je njihova primena logična i opravdana. Terapija se započinje malim dozama leka i titrira se brzo do postizanja željenog kliničkog efekta pod monitoringom. Od kateholamina su u upotrebi adrenalin i izoproterenol. Dopamin, teorijski, može imati povoljan efekat ali je njegova primena još uvek pod znakom pitanja. 3.Inhibitori fosfodiesteraze povećavaju intracelularnu koncentraciju camp-a i tako mogu imati povoljan efekat kod ovih trovanja. Od koristi mogu biti amrinon, milrinon i aminofilin. Ovi lekovi se moraju koristiti zajedno sa vazopresorima jer sami mogu uzrokovati perfernu vazodilataciju i time pogoršati hipotenziju. Amrinon se daje u dozi od 1 mg/kg u bolusu, a milrinon u dozi od 50 μg/min u bolusu. 4.Kalcijum može popraviti sprovodljivost, kontraktilnost i hipotenziju ali kada se primenjuje kao jedini lek retko dovodi do poboljšanja. Koristi se u obliku svojih soli kalcijum hlorida i kalcijum glukonata. Kalcijum hlorid se daje u dozi od 1g 10% rastvora intravenski (10-20 ml 10%CaCl) u bolusu tokom 5 minuta. Kalcijum glukonat uzrokuje manju iritaciju venskog suda u koji se administrira i zbog toga ima prednost, naročito kod dece. 5.Atropin kompetitivni antagonist acetilholina na muskarinskim receptorima je najčešće primenjivani lek u terapiji bradikardije kod trovanja beta blokatorima. Daje se u dozi od 0,5 mg iv. U zavisnosti od odgovora doza se može ponoviti na 3-5 minuta do maksimalno 3mg atropina. 6.Hiperinsulinska euglikemija, iako još nije ušla u rutinsku terapiju trovanja beta blokatorima dosta obećava. Zasniva se na primeni visokih doza insulina uz infuziju glukoze radi održavanja normoglikemije. Insulin sam po sebi ima inotropno svojstvo i u toku odgovora organizma na stres poboljšava utilizaciju glukoze u srčanim ćelijama. Na eksperimentalnim modelima ovaj postupak povećava preživljavanje kod trovanja propranololom. Optimalni odnos insulina i glukoze još uvek nije pronađen. Trnutne preporuke su 1IJ/kg insulina u bolusu praćeno kontinuiranom infuzijom od 1-10 IJ/kg/h sa infuzijom glukoze od 1g/kg/h, pod monitoringom svaki 30 minuta prva 4 sata. Insulin pospešuje ulazak kalijuma u ćelije tako da može dovesti do hipokalijemije pa je neophodno kontrolisati kalijemiju. Ovaj vid terapije preporučuje se kod trovanja rezistentnih na terapiju kristaloidima, glukagonom i kateholaminima. 7.Primena intralipida dosta obećava u terapiji trovanja beta blokatorima. Intravenska primena emulzije masti do nedavno je imala samo primenu u parenteralnoj ishrani bolesnika. Ideja primene intralipida zasniva se na pretpostavci da ova emulzija masti može poslužiti kao rezervoar u kome će se liposolubilni lekovi distribuirati umesto normalne distribucije u masnom tkivu i tako eliminisati iz organizma. Intralipidi se mogu upotrebiti kao 20% rastvor, u dozi od 1,5 ml/kg kao inicijalni bolus, a zatim po 0,25 ml/kg/min svakih 30-60 minuta. ZAKLJUČAK Antagonisti β adrenergičkih receptora danas se široko koriste u lečenju velikog broja kardiovaskularnih bolesti: arterijska hipertenzija, angina pektoris, srčane aritmije, srčana insuficijencija, sekundarna prevencija akutnog infarkta miokarda. Ovi lekovi imaju primenu i u terapiji drugih bolesti: esencijalnog tremora, migrenskih i klaster glavobolja, anksioznih poremećaja, glaukoma, feohromocitoma, hipertireoidizma. Uprkos razvoju bezbednijih blokatora β- adrenergičkih receptora, trovanja ovim lekovima su u porastu. Prema podacima Centra za kontrolu trovanja VMA, trovanja kardiovaskularnim lekovima su godišnje zastupljena sa oko 12,5% od ukupnog broja trovanja lekovima, a pri tome su dominantno najčešća trovanja beta blokatorima i antagonistima kalcijuma (77,5%). Kod dece najčešće je reč o zadesnom trovanju, dok su kod odraslih najčešća namerna, suicidna trovanja. Nešto su češća kod žena. I pored savremenog terapijskog pristupa, trovanja ovim lekovima se karakterišu teškom kliničkom slikom i relativno visokim
81 mortalitetom. Dovode do teške depresije kardiovaskularnog sistema koja se manifestuje refraktornom hipotenzijom, sinusnom bradikardijom, poremećajima AV sprovođenja. Udružena primena drugih lekova kao što su kalcijumski antagonisti, kardiotonički glikozidi ili već postojeća srčana oboljenja često za posledicu ima fatalan ishod. Lečenje akutnog trovanja beta blokatorima zasniva se na poznavanju bazičnih farmakodinamskih mehanizama kao i patofiziologije predoziranja i trovanja. Kako će bolesnik biti zbrinut zavisi od progresije kliničkih manifestacija. Inicijalna terapija blažih oblika trovanja podrazumeva gastrointestinalnu dekontaminaciju i primenu aktivnog uglja. Kod težih oblika trovanja neophodne su mere kardiopulmonalne restitucije, arteficijalne ventilacije, primena specifičnih antidota i korekcija teških metaboličkih i elektrolitskih poremećaja. Pored brojnih nefarmakoloških i specifičnih farmakoloških mera terapija kod trovanja ovim lekovima je suportivna. LITERATURA 1. Kažić T. : Klinička farmakologija, 5. izdanje, Integra 2008 2. Vučinić S., Vučinić Ž, Šegrt Z., Joksović D., Jovanović D., Todorović V. : Akutna trovanja kardiovaskularnim lekovima, Vojnosanitetski pregled 2003, vol 60, br. 6 3. William Kerns II: Beta-adrenergic Receptor Antagonists, Marsha Ford: Clinical Toxicology Copyright 2001 W.B. Saunders Company 4. True, Dreisbach, Robert H., Dreisbach trovanja priručnik, prevencija,dijagnoza, lečenje, Data status, Beograd, 2005. 5. Rang, Dale, Ritter, Moore : Farmakologija (prevod 5. izdanja) Data status, Beograd, 2004 6. www.medline.com 7. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
82 BETA ADRENERGIC BLOCKERS POISONING Summary: AIM: To demonstrate the basic characteristics in terms of clinical features and a basic method of treatment in β-adrenergic blockers poisoning. MATERIALS AND METHODS: Review of the available literature, the protocols of departments that participated in the diagnosis and treatment of these patients in the Health Centre and the General Hospital in Loznica. RESULTS: The clinical features of acute β-blockers poisoning in addition to the dominant cardiovascular effects (arterial hypotension, bradycardia, heart rhythm disorders in the form of AV block of various degrees) toxic effects in the central nervous system exhibit (in case of poisoning by lipophilic β-blockers, i.e. Propranolol) such as: consciousness disorders up to the level of coma, convulsions, muscle weakness, mood disorders. There are also a variety of metabolic changes such as hypoglycemia which occurs by blocking the process of gluconeogenesis, and occurs several hours after ingestion of drugs. Bronchospasm is not so common. It occurs more frequently in patients with COPD. Changes in the gastrointestinal and urinary tract are less common. Clinical picture of acute poisoning with these drugs develops usually 1-3 hours after ingestion. The earliest symptoms of acute poisoning are weakness, dizziness and mental status changes.treatment of acute poisoning β-blockers is basedon knowledge of basic pharmacodynamic mechanisms and pathophysiology of overdose and poisoning. Method of treatment depends on the progression of clinical manifestations. Initial treatment of forms of mild poisoning includes gastrointestinal decontamination and application of active coal (charcoal). In severe forms of poisoning, necessary measures includes cardiopulmonary resuscitation, artificial ventilation, application of antidotes and correction of severe metabolic and electrolyte disorders. In addition to numerous nonpharmacological and specific pharmacological measures, specific therapy for beta adrenergic blockers poisoning is supportive. CONCLUSION: Due to the wide range of use, in spite of development of safe β-blockers, intoxications by these drugs are in increase. In children, the most often is accidental poisoning, while in adults the most frequent is intentional overdose. Poisoning is somewhat more common in women. In spite of a modern therapeutic approach, these poisonings are characterized by severe clinical features and relatively high mortality, so it is necessary to identify first then to treat adequately any toxicity of these drugs. Key words: acute poisoning, beta adrenergic blockers, treatment of acute poisoning