RESTENOZA POSLE PERKUTANIH KORONARNIH INTERVENCIJA M. Nedeljović, D. Orlić, M. Ostojić, G. Stanković, B. Beleslin, V. Vukčević, S. Stojković, A. Aranđelović, M. Dikić, J. Kostić, A. Aleksandrić, I. Nedeljković Klinika za kardiologiju, Klinički centar Srbije, Beograd Uvod Od prve koronarne balon angioplastike (PTCA), septembra 1977, i od prve implantacije samoekspandirajućeg stenta u humanim arterijama, marta 1986, restenoza je smatrana glavnom preprekom u primeni perkutanih koronarnih intervencija (PCI) kod neselektivnih bolesnika i na neselektivnim koronarnim lezijama. U prvoj seriji bolesnika lečenih sa PTCA, učestalost restenoze je bila 30% (Gruentzig, 1987). Ipak, značaj restenoze nakon PTCA je bio minoran u odnosu na akutne komplikacije PTCA (akutne okluzije koronarnih arterija, najčešće usled akutnih koronarnih disekcija izazvanih balonom, koronarnom žicom ili katetrom) koje su značajno smanjivale klinički uspeh PTCA, dovodeći do infarkta miokarda (Q ili non-q), pa i do smrtnog ishoda u intrahospitalnim uslovima. Osim toga, pojava restenoze nakon PTCA nije bila retka (30-50% lezija), a rešavana je novim PTCA sa parcijalnim uspehom (50-70% slučajeva, RESTENT, 1998), pri čemu je svaka sledeća PTCA bila manje uspešna od prethodne. Tako se, prirodno, pojavila potreba za uvođenjem novih tehnologija koje bi na prvom mestu smanjile učestalost akutnih okluzija koronarnih arterija, a zatim i povećale efikasnost lečenja u udaljenom toku. Iako koncept ugradnje vaskularne metalne proteze datira još od 1964 (Dotter, Judkins), prva implantacija u humanim arterijama je izvedena marta 1987 (Puel, Sigwart). U početku, implantacija stenta je korišćena isključivo kao bail-out metoda, za lečenje pretećih ili nastalih akutnih okluzija koronarnih arterija, kao komplikacija PTCA. Nakon što se implantacija koronarnih stentova pokazala uspešnom kao bail-out metoda u mini serijama bolesnika (Sigwart 1987), njena srednjoročna efikasnost (definisana kao učestalost binarne restenoze, 50 dijametra stenoze) kao elektivne metode, testirana je u odnosu na PTCA u randomizovanim studijama (BENESTENT, STRESS, 1994). Iako je područje efikasnosti koronarnih stentova bilo strogo definisano kriterijumima randomizovanih studija, malo koji intervencionista se držao studijskih kriterijuma, tako da je do 1999. godine 84.2% koronarnih lezija lečeno implantacijom stenta (Holmes, 2002). Podsticaj za ovako rasprostranjenu primenu koronarnih stentova bio je umnogome olakšan dodatnom farmakoterapijom (Neumann 1996) i tehnikom 171
implantacije stentova (optimizacija apozicije žičica stenta prema zidu arterije, Colombo 1995) čime su akutne, odnosno subakutne tromboze stentova svedene sa 3.7% na 0.6% (BENESTENT 1994, Colombo 1995). Smanjena je i učestalost perifernih vaskularnih komplikacija, jer je izbegnuta nepotrebna produžena antikoagulantna terapija i skraćeno intrahospitalno lečenje. Samo jedan problem je ostao nerešen: restenoza unutar stentiranog segmenta, Ahilova peta implantacije koronarnih stentova. Ovaj problem je do pre 6 godina ograničavao implantaciju stentova u dugačkim i difuznim lezijama, kod dijabetičara, u arterijama malog dijametra, u venskim graftovima, ostijalnim, bifurkacionim lezijama i hroničnim totalnim okluzijama. Od 16. aprila 2002. nova generacija stentova sa oslobađanjem leka (DES) postala je komercijalno dostupna. Ponovo su intervencionisti sa ogromnim entuzijazmom (učestalost binarnih restenoza 0%, RAVEL 2002) krenuli u implantaciju DES u koronarnim lezijama koje nisu bile ispitane randomizovanim studijama, i ponovo su morali da se zaustave i preispitaju indikacije za implantaciju DES. Tako je razvoj nove tehnologije, lokalne aplikacije lekova pomoću implantacije DES, umnogome smanjio učestalost restenoze («We will never see 0% again», Leon 2003), ali je sa sobom doneo rizik od periproceduralnih koronarnih tromboza (Chieffo 2003) zbog ugradnje dugačkih DES («full metal jacket»), kao i rizik od kasnih i veoma kasnih tromboza stenta. Za razliku od restenoze, koja je opisana kao»miš koji riče» (King 2006), tromboze stentova su dramatični koronarni događaji udruženi sa mortalitetom 20-40% i nefatalnim infarktom miokarda (Colombo 2004, Airoldi 2007). Upravo ova pojava još uvek ograničava primenu DES u akutnom koronarnom sindromu, difuznim lezijama i višesudovnoj koronarnoj bolesti. Patofiziološki mehanizmi restenoze Koronarni stentovi su dizajnirani da bi se otklonili akutni nedostaci PTCA: akutni povraćaj balonom proširenog zida koronarne arterije na mestu lezije, kao i skupljanje zida arterije oštećenog insuflacijom balona («konstriktivno remodelovanje», Serruys, 2006). S druge strane, implantacija metalnog stenta sobom nosi rizik od subakutne tromboze i od neointimalne hiperplazije, koja se sastoji od proliferacije i migracije glatkih mišićnih ćelija na adluminalnoj površini stenta. Pri implantaciji stenta dolazi do penetracije lipidnog jezgra aterosklerotične lezije, do aktivacije makrofaga i džinovskih ćelija, produkcije i oslobađanja citokina, mitogena i hemotaksičnih faktora (trombocitni faktor rasta, trombin, faktor rasta β, epidermalni faktor rasta), koji aktiviraju vaskularne glatke mišićne ćelije (Slika 1). Aktivirane vaskularne glatke mišićne ćelije podležu proliferaciji i migraciji u zidu koronarne arterije (Serruys, 2006) istovremeno oslobađajući tumor nekrozis faktor, interleukine, hemokine i matriks metaloproteinaze, i dovode do formiranja «ožiljnog» tkiva unutar stenta. 172
Slika 1. Patofiziološki mehanizmi restenoze stenta. 173
Na animalnim modelima je pokazano da ovakva inflamatorna i imunološka reakcija u zidu koronarne arterije može da bude izazvana površinom stenta (glatka vs. hrapava, stentovi obloženi zlatom, termički obrađene površine stentova), sastavom legure (molibden češće izaziva alergijske reakcije -Vision stent ne sadrži molibden), dizajnom stenta (stentovi sa većom površinom ćelija i semikomplijantnim nosačem izazivaju veću barotraumu; barotrauma nosačem na marginama stenta (dužina nosača izvan ivica stenta je skraćena na manje od 0.5 mm), stentovi sa manjim brojem ćelija na poprečnom preseku izazivaju veću traumu koronarne arterije i veći imunološki odgovor. Sa pojavom DES, akcenat je stavljen na ulogu polimera: ako je stabilan, da je čvrsto vezan za stent, da se ne oštećuje na kalcifikovanim lezijama, a ukoliko je biodegradabilan, da je njegova razgradnja kontrolisana kako bi se obezbedilo strogo kontrolisano oslobađanje antiproliferativnog leka. Faktori rizika za pojavu restenoze U združenoj analizi 6180 bolesnika iz 6 studija sa BMS, Cutlip i saradnici (2002) su identifikovali nezavisne prediktore kliničke restenoze (definisan kao TLR, TVR ili TVF): referentni dijametar lečenog segmenta koronarne arterije, završni minimalni dijametar lumena, dužina stentiranog segmenta, dijabetes, nestabilna angina i hipertenzija. Večina od ovih faktora se ne može promeniti, a treba učiniti svaki napor da bi se dobio što veći završni minimalni dijametar lumena. Drugi značajan doprinos ove analize je opažanje da se klinička restenoza, za razliku od angiografske restenoze, javlja kasnije: 9.4% na 6 meseci i 16% na 12 meseci kliničkog praćenja (Cutlip 2002). Klasifikacija Mehran i saradnici su 1999 (Slika 2) predložili klasifikaciju ISR koja je prihvaćena i ekstenzivno korišćena u kliničkoj praksi. Razlog tome je što uspeh lečenja ISR zavisi od tipa ISR. Najuspešnije su lečene fokalne ISR, kratke restenoze ( 10 mm) u telu stenta (incidenca 42%, TLR na 12 meseci 19%), a najteže su lečene okluzivne restenoze koje su, srećom, i najređe (incidenca 6%, TLR na 12 meseci 83%). Kriterijumi za klasifikaciju ISR su bili angiografski, ali je angiografski nalaz potvrđen IVUS-om, posebno pri razlikovanju difuznih od proliferativnih stenoza, koje su imale propagaciju izvan margina stenta. Sa pojavom DES, restenoza stenta obuhvata i segment 5 mm izvan margina stenta (in-segment restenoza). Jedan od najvećih doprinosa DES je da su polje interventne kardiologije oslobodili od difuznih i proliferativnih restenoza. Naime, angiografski oblik ISR nakon implantacije DES se razlikuje od ISR unutar BMS. ISR unutar DES su najčešće fokalne (incidenca 83%), monofokalne ili multifokalne, i javljaju se uglavnom unutar stenta, a znatno ređe na ivicama stenta (Colombo, Orlic 2003). Češća pojava ISR unutar DES koje su težeg stepena od foklanih restenoza je zapažena kod dijabetičara i bolesnika na dijalizi. 174
Slika 2. Klasifikacija restenoze stenta Prevencija restenoze Prvi pokušaji da se smanji učestalost restenoze bili su vezani za dizajn i sastav stentova. Stentovi zatvorenog dizajna su indikovani u velikim krvnim sudovima sa ogromnim plalovima da bi se smanjio rizik od prolapsa plaka, dok su stentovi otvorenog dizajna predlagani za male krvne sudove, zbog male površine metala i time manje provokacije vaskularnih glatkih mišićnih ćelija na proliferaciju i migraciju. Dobre rezultate su pokazali stentovi sa tankim žičicama, pogotovo u malim krvnim sudovima (Briguori 2002), u cilju daljeg smanjenja učešća metala u lečenju koronarnih lezija. Da bi se smanjila barotrauma zida koronarne arterije skraćen je i deo balona, nosača stenta, koji prominira izvan margine stenta (0.25-0.50 mm). Da bi se smanjila barotrauma (i rizik od preforacije!) insufliranim balonom kroz ćelije stenta, maksimalni pritisak za otvaranje stenta je ograničen, i kod većine stentova je oko 18 atm, što je posebno važno kod stentova poluotvorenog tipa. Prvi stent koji je specifično dizajniran da prevenira restenozu je Cypher stent (Cordis, J&J, NJ). Ovaj stent koristi metalni stent BX Sonic, koji je tipa zatvorenih ćelija, obložen biokompatibilnim postojanim polimerom koji sadrži sirolimus, potentni prirodni makrociklični lakton sa antiproliferativnim, antiinflamatornim i imunosupresivnim dejstvom. Sirolimus se vezuje za mtor (ciljni protein za rapamicin kod sisara), i inhibira proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa. Efikasnost Cypher stenta je ispitana u 4 randomizovane 175
studije, poredeći 870 bolesnika sa bare metal stentom (BMS) sa 878 bolesnika lečenih sa Cypher stentom: učestalost glavnih srčanih događaja (MACE) je iznosila 21.0 vs. 6.9% na 6-12 meseci praćenja, što predstavlja relativno smanjenje rizika - 0.28 (0.21-0.38; RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS). Angiografsko praćenje je urađeno u 670 bolesnika sa BMS i 665 bolesnika sa Cypher stentom na 6-12 meseci praćenja: učestalost binarne restenoze je bila 37.0% vs. 6.2%, a relativno smanjenje rizika je iznosilo 0.11 (0.05-0.18). Drugi antirestenotični stent je TAXUS stent (Boston Scientific, MN), koji je razvijen na platformi NIR a kasnije i Express stenta, i koristi postojani polimer koji oslobađa bifazično (brzo u prva dva dana i postepeno tokom 10 dana, TAXUS 2003) paclitaxel- potentni antiproliferativni agens, koji zaustavlja proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija u M fazi, sprečavajući rearanžman mikrotubula. Srednjoročna efikasnost Taxus stenta je ispitana u 3 randomizovane studije na ukupno 945 BMS bolesnika vs. 953 Taxus bolesnika: učestalost MACE je bila 16.7% vs. 8.8% (relativno smanjenje rizika 0.48; 0.36-0.64), a učestalost binarne restenoze 23.5 vs. 7.1% (relativno smanjenje rizika 0.25; 0.17-0.35). U dve naredne studije, TAXUS V i TAXUS VI, pokazana je efikasnost Taxus stenta u malim arterijama (< 2.5 mm) i dugačkim lezijama (>20 mm). Kada su ova dva stenta upoređena u randomizovanoj studiji, nije bilo razlike u potrebi za ponovnom revaskularizacijom (5.0 vs. 5.8%, p=0.8; REALITY, 2005). Osim ova dva stenta, razvijeni su i drugi DES, uz korišćenje nešto drugačije platforme: drugačiji dizajn stenta, od čelika ili od kobalt-hromijum legure, sa postojanim ili biodegradabilnim polimerom, sa nekim od derivata sirolimusa kao antiproliferativnim lekom. Tako je na Driver stentu razvijen Endeavor stent sa fosforil-holin omotačem i zotarolimusom kao antiproliferativnim lekom (Medtronic), Xcience stent na platformi Vision stenta sa postojanim polimerom i everolimusom, takođe analogom sirolimus koji inhibira mtor (Abbot, Il), Nobori stent na S stentu sa biodegradabilnim polimerom od polilaktata i biolimusom A9 kao citostatskim lekom (Terumo). Svi ovi stentovi sa oslobađanjem leka su pokazali svoju efikasnost u randomizovanim studijama, smanjujući rizik od restenoze i potrebu za reintervencijama. Tako je u poređenju sa Taxus stentom, Nobori stent (NOBORI, 2007) pokazao ne samo da nije inferioran (studija ne-inferiornosti), nego i da je superioran u odnosu na Taxus stent u pogledu veće inhibicije neointimalne proliferacije (late loss 0.11 mm vs. 0.34 mm) i nakon 2 godine praćenja (TVF 5.9% vs. 11.4%). Endeavor stent je pokazao manji stepen inhibicije neointimalne proliferacije (ENDEAVOR I i II, 2006), late loss je u obe studije konzistentno iznosio 0.62 mm, što je za posledicu imalo veći procenat učestalosti binarne restenoze 9.5 vs. 32.7%. Neki autori ovu neointimalnu proliferaciju interpretiraju kao prednost Endeavor stenta, jer je stent obložen neointimom manje sklon trombozama. Veliki stepen inhibicije neointimalne proliferacije je pokazao Xcience V stent, sa late loss-om od 0.11 mm (SPIRIT, 2006). U poređenju sa Taxus Express stentom, Xcience V stent je pokazao superiornost u manjoj uče- 176
stalosti MACE, i sličnoj učestalosti TVF na godinu dana. Na dve godine praćenja, razlika u učestalosti MACE i TVF je bila značajna (7.3 vs. 12.8%, p=0.004 i 10.7 vs. 15.4%, p=0.04). Kao DES razvijen je i Xtent, sa originalnom stent platformom od deset kratkih stentova od kobalt.hromijuma, 6 mm dužine, poluotvorenog dizajna, povezani prstenastim vezama. Ceo sistem omogućuje da se na leziji odredi dužina stenta, a postdilatacijom sa semikomplijantnim nosačem stenta može se povećati i dijametar stenta zahvaljujući svom poluotvorenom dizajnu. Xtent koristi biodegradabilni polimer od polihidrata (Biosensosrs) i biolimus A9, i ispitan je u randomizovanim studijama (CUSTOM I i II). Xtent omogućuje lečenje dugačkih lezija bez preklapanja DES (segmenti sa preklopljenim DES sporije endotelizuju i predstavljaju rizik za trombozu stenta, Virmani 2008). S druge strane, pri pokušaju da se DES preklope, ako se u tome ne uspe i ostane jaz između DES, taj segment je sklon pojavi restenoze (Virmani, 2008, personal communication). Iako je u randomizovanim studijama late loss korišćen kao primarni cilj studije i kao surogat za restenozu, omogućujući poređenje efikasnosti između različitih DES, ne sme se izgubiti iz vida da je najvažnija upravo klinička efikasnost stenta: smanjen broj reintervencija odnosno glavnih srčanih događaja. Late loss omogućuje proizvođačima da porede efikasnost DES na daleko manjem broju bolesnika nego kad bi primarni cilj studije bio učestalost reintervencija ili MACE, uzimajući u obzir njihove male vrednosti u eri DES. Učestalost restenoze kod određenih grupa bolesnika i određenih lezija U studijama bolesnika sa akutnim infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) pokazana je superiornost implantacije BMS u odnosu na PTCA (Suryapranata 1998, Grines 1999, Stone 2002). Ova superiornost je pokazana za koronarne arterije dijametra 3 mm (vizuelna procena) sa lezijama do 18 mm dužine (BENESTENT, STRESS, 1994). Implantacija stent graftova u venskim graftovima je pokazala veliku učestalost «edge» restenoze, veću nego kod BMS (RECOVERS, 2003). Kod bolesnika sa totalnim okluzijama pokazana je superirornost BMS u odnosu na PTCA (Agostoni, 2006), dok je u manjim studijama pokazana superiornost DES u odnosu na BMS (Hoye 2004). Pokazano je da je lečenje restenoze nakon PTCA udruženo sa ređom binarnom restenozom nego nakon ponovne PTCA (REST 1998). U randomizovanoj studiji bolesnika sa dugačkim lezijama, lečenih sa PTCA ili BMS (NIR stent), češća restenoza je bila u grupi sa PTCA (42 vs. 27%), ali na 9 meseci praćenja nije bilo razlike u kliničkom ishodu (ADVANCE, 2002). Implantacija kratkih stentova na mestu kritičnih lezija duž difuzno obolelog segmenta je imala bolji klinički ishod nego stentiranje duž celog obolelog segmenta («spot stenting»; Colombo 2001). Dužina stentiranog segmenta je nezavisni prediktor restenoze (Kobayashi, 1999), ali je to u manjoj meri nakon implantacije DES (Mauri, 2005). DES su efikasni u lečenju stenoza u malim koronarnim arterijama (SMART 2006, TAXUS V 2005), i prediktivni značaj malog 177
referentnog dijametra na pojavu restenoze kod DES je slab. Pri lečenju bifurkacionih lezija, rutinska implantacija dva BMS nije smanjila učestalost angiografske restenoze u odnosu na tehniku odložene implantacije stenta u bočnu granu (Al Suwaidi, Yamashita 1998). Slično, ni rutinska implantacija dva DES nije dovela do smanjenja binarne restenoze u poređenju sa jednim DES (BIFURCATION Study 2003), a primenom T-tehnike zapažena je nepokrivenost ostijalnog dela bočne grane sa DES. Da bi se ovaj nedostatak ispravio, Colombo i saradnici su specijalno za DES uveli «crush» tehniku, koja je dalje razvijana kao mini-crush (manja protruzija DES u glavnu granu), reverzni crush (tehnika za kateter vodič od 6F), uz obaveznu završnu insuflaciju kissing balona u jednom ili dva koraka. Ipak, sva ova poboljšanja u tehnici lečenja bifurkacionih lezija još uvek nisu dovela do smanjenja učestalosti restenoze (CACTUS 2008, nepublikovani podaci). U velikom registru (1102 bolesnika sa «unprotected left main» lečenih sa BMS ili DES i 1138 bolesnika lečenih sa CABG; MAIN COMPARE 2008), bolesnici sa bolešću glavnog stabla leve koronarne arterije koji su lečeni stentom imali su češće restenoze (TVR; ali i češće angiografske praćenje 73% vs. 15%) u odnosu na bolesnike sa CABG, pri čemu DES nisu smanjili učestalost restenoze u odnosu na BMS (trend ka češćem kompozitu neželjenih događaja), a bili su udruženi sa češćim infarktom miokarda. Slično, u bolesnika sa višesudovnom bolešću, stentiranje više koronarnih arterija je bilo udruženo sa češćim kliničkim restenozama nego CABG (ARTS 2002). U eri DES, višesudovno stentiranje je takođe bilo udruženo sa češćim periproceduralnim non-q infarktom i relativno visokim MACE (23%) na 6 meseci praćenja, iako je TLR bio na niskom nivou (6%, Orlic 2004). Diabetes mellitus lečen tabletama ili insulinom, snažan je nezavisni prediktor restenoze i ponavljanih intervenija nakon implantacije BMS. Iako je implantacija DES u dijabetičara daleko efikasnija u odnosu na BMS, ipak su nakon ugradnje DES restenoze i reintervencije znatno češće nego kod nedijabetičara (SIRIUS, 2003). Veći stepen neointimalne inhibicije je pokazan nakon implantacije Taxus stenta kod dijabetičara nego nakon ugradnje Cypher stenta (Serruys 2006). Načini lečenja restenoze In-stent restenoze (ISR) unutar BMS su lečene sa PTCA, balonom sa sečivima, brahiterapijom i implantacijom DES. Lečenje ISR sa balonom sa sečivima nije pokazalo superiornost u odnosu na konvencionalnu PTCA (RESCUT 2004). Male studije su pokazale efikasnost lečenja ISR unutar BMS implantacijom Cypher stenta (Saia 2004) i Taxus stenta (TAXUS III 2003). Rizik od tromboze DES je povećan kod bolesnika sa prethodnom brahiterapijom zbog ISR i naknadnom implantacijom DES (neuspeh brahiterapije; Iakovou 2004). Stoga se prethodna neuspela brahiterapija smatra kontraindikacijom za implantaciju DES na zračenom segmentu. Ohrabrujući rezultati su postignuti u maloj randomizovanoj studiji sa balon katetrom obloženim biostabilnim polimerom koji oslobađa paklitaksel (Scheller 178
2006). Late loss je iznosio 0.3±0.48 vs. 0.74±0.86 mm kod lezija lečenih konvencionalnom angioplastikom (p=0.002). Smisao oslobađanja antiprolifertivnog leka sa polimera nanesenog na balon kateter je da se izbegne implantacija metala i na taj način smanju rizik od inflamatornog i imunološkog odgovora. Lečenje ISR unutar DES je najčešće olakšano pojavom fokalnih ISR koje se mogu uspešno lečiti balon kateterom i to nekomplijantnim ukoliko se IVUS-om pokaže nedovoljna ekspanzija DES u odnosu na koronarni segment. Za lečenje difuznih ISR unutar DES može se uraslo, ožiljno tkivo prvo iseći balonom sa sečivima a potom potisnuti između žičica stenta nekomplijantnim balon katetrom. Na kraju, za ponavljane DES restenoze, implantacija DES sa oslobađanjem drugačijeg antiproliferativnog leka («sandwich» tehnika) može dati optimalan rezultat. Pojedini autori inicijalno leče DES restenoze implantacijom istog DES, da bi povećali dozu leka ili drugačijeg DES, da bi aplikacijom drugačijeg leka ostvarili veću inhibiciju neointimalne proliferacije. Perspektive Očekuju se završni rezultati studije kod 2400 dijabetičara sa višesudovnom bolešću, randomizovanih na PCI sa implantacijom DES i na CABG (FREEDOM, studija sponzorisana od strane NHLBI), kao i rezultati studije SYNTAX kod bolesnika sa bolešću glavnog stabla leve koronarne arterije randomizovanih na PCI sa implantacijom Taxus stenta i na CABG. Rezultati SYNTAX studije očekuju se septembra 2008. CARDIA studija je sprovedena na 600 dijabetičara u Engleskoj i Irskoj, randomizovanih na implantaciju Cypher stenta i na CABG. U toku su i studije sa primenom balona sa oslobađanjem antiproliferativnog leka (DES u glavnu granu, balon sa oslobađanjem leka u bočnu granu). Biodegradacija stenta bi trebalo da se odigra tokom 12-24 meseca od implantacije stenta. Biodegradabilni stentovi se prave od poli-l-laktata (Duke biodegradabilni stent, Igaki-Tamai) ili od legure magnezijuma.tehnološki razvoj biodegradabilnih stentova je otežan potrebom da se reprodukuju osobine metalnih stentova: pre svega dovoljno jake radijalne sile («scafolding») koje bi zadržale kružnu distribuciju žičica stenta i optimalnu apoziciju žičica stenta prema unutrašnjoj površini zida koronarne arterije. Koliko je teško ovo postići, govore i podaci o TLR 38% i late loss 1.08 mm, nakon implantacije biodegradabilnog stenta od legure magnezijuma. Nedavno su objavljeni ohrabrujući podaci na 30 bolesnika sa stentom od polilaktata sa everolimusom: MACE 3.3% na godinu dana, dok je late loss bio 0.44 mm (ABSORB 2008). Interes za razvoj potpuno biodegradabilnih stentova sa oslobađanjem leka je podstaknut potrebom da se razgradnjom stenta smanjuje ili potpuno gubi rizik od kasne tromboze stenta. Time bi se skratio i period uzimanja dvostruke antiagregacione terapije koja izlaže bolesnike povećanom riziku od krvarenja, posebno u slučajevima većih hirurških intervencija. 179
Dok inženjeri rade na tehnološkom razvoju biodegradabilnih DES, interventnim kardiolozima i radiolozima preostaje da optimizuju imlantaciju DES, u pojedinim kompleksnim slučajevima uz pomoć IVUS-a, da bi se rizik od pojave restenoze sveo na manimum, ali isto tako i rizik od tromboze DES. Literatura 1. Gruentzig A, King SB III, Schlumpf M, Siegenthaler W. Longterm follow-up after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The early Zurich experience. N Engl J Med 1987; 316: 1127 32. 2. Mehran R, Dangas G, Abizaid AS, et al. Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome. Circulation 1999; 100: 1872 8. 3. Cutlip DE, Chauhan MS, Baim DS, et al. Clinical restenosis after coronary stenting: perspectives from multicenter clinical trials. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2082 9. 4. Erbel R, Haude M, Höpp HW, et al. Coronary-artery stenting compared with balloon angioplasty for restenosis after initial balloon angioplasty. N Engl J Med 1998; 339:1672-8. 5. Dotter CT, Judkins MP. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction: description of a new technic and a preliminary report of its application. Circulation 1964; 30: 654-70. 6. Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med 1987; 316: 701-6. 7. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon-expandable stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1994; 331: 489-95. 8. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med 1994; 331: 496-501. 9. Holmes DR Jr, Savage M, LaBlanche JM, et al. Results of Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) trial. Circulation 2002; 106: 1243-50. 10. Colombo A, Hall P, Nakamura S, et al. Intracoronary stenting without anticoagulation mplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995; 91: 1676-88. 11. Morice M-C, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 1773-80. 12. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003; 349: 1315-23. 13. Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: 1093-9. 14. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, et al. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C- SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1110-5. 15. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003; 108: 788-94. 16. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 350: 221-31. 17. Windecker S, Remondino A, Eberli FR, et al. Sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization. N Engl J Med 2005; 353: 653-62. 180
18. Stankovic G, Colombo A, Presbitero P, et al. Randomized evaluation of polytetrafluoroethylenecovered stent in saphenous vein grafts: the Randomized Evaluation of polytetrafluoroethylene COVERed stent in Saphenous vein grafts (RECOVERS) Trial. Circulation 2003; 108: 37-42. 19. Kobayashi Y, De Gregorio J, Kobayashi N, et al. Stented segment length as an independent predictor of restenosis. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 651-9. 20. Colombo A, De Gregorio J, Moussa I, et al. Intravascular ultrasound-guided percutaneous transluminal coronary angioplasty with provisional spot stenting for treatment of long coronary lesions. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1427-33. 21. Serruys PW, Foley DP, Suttorp MJ, et al. A randomized comparison of the value of additional stenting after optimal balloon angioplasty for long coronary lesions: final results of the additional value of NIR stents for treatment of long coronary lesions (ADVANCE) study. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 393-9. 22. Yamashita T, Nishida T, Adamian MG, et al. Bifurcation lesions: two stents versus one stent immediate and followup results. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1145-51. 23. Colombo A, Moses JW, Morice MC, et al. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions. Circulation 2004; 109: 1244-9. 24. Chieffo A, Stankovic G, Bonizzoni E, et al. Early and mid-term results of drugeluting stent implantation in unprotected left main. Circulation 2005; 111: 791-5. 25. Ong AT, Serruys PW, Mohr FW, et al. The SYNergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXus and Cardiac Surgery (SYNTAX) Study: design, rationale and run-in phase. Am Heart J 2006; 151: 1194 1204. 26. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293: 2126-30. 27. Aoki J, Serruys PW, van Beusekom H, et al. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1574-9. 28. Ki Bae Seung, Duk-Woo Park, Young-Hak Kim, Seung-Whan Lee. Stents versus Coronary- Artery Bypass Grafting for Left Main Coronary Artery Disease N Engl J Med 2008; 358: 1781-92. 181