Odabir najbolje terapijske opcije kod različitih bolesnika s FL Dr. Marinka Jakić Bubalo Speaker Name Speaker Title
Gazyvaro 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju Obinutuzumab Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED); internetska stranica: www.halmed.hr ili potražite HALMED aplikaciju putem Google Play ili Apple App Store trgovine. Sastavni dio ovog materijala je cjelokupni odobreni Sažetak opisa svojstava lijeka, te odobrena Uputa. Broj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: EU/1/14/937/001 Nositelj odobrenja: Roche Registration GmbH, Emil Barell-Strasse 1, Grenzach-Wyhlen, Njemačka Način izdavanja: Lijek se izdaje na recept. Datum sastavljanja: siječanj 2019. Prikazi slučaja bolesnika su preuzeti s Roche Global External Meeting: Engage in Gazyvaro 2018, Dublin Ireland Oznaka: HR/HAEM/0119/0032 GAZYVARO je zaštićeni žig (trademark) prema Zakonu o žigu i ne smije se koristiti bez prethodnog odobrenja vlasnika. Cjelokupan sadržaj uživa autorsko-pravnu zaštitu. SAMO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE Roche d.o.o. Ulica grada Vukovara 269a, HR 10000 Zagreb Tel: +385 1 4722 333, Fax: +385 1 4722 300
Faktori koje treba uzeti u obzir kada biramo najprikladniju kemoterapiju uz Gazyvaro KLINIČKI FAKTORI Dijagnoza i procjena rizika Profil bolesnika (godine; kondicija; komorbiditeti) Stopa odgovora Trajanje remisije Sigurnosni profil Rizik transformacije Odabir kemoterapije? NEKLINIČKI FAKTORI Perspektiva bolesnika (životna dob; radna aktivnost; obiteljska podrška) Dostupnost terapije na listi Utjecaj samog liječenja (QoL/dnevne aktivnosti; fizička sprema) KAKO ODVAGATI SVE FAKTORE KAKO BI PRONAŠLI NAJBOLJU OPCIJU ZA BOLESNIKA? Gazyvaro je pokazao učinkovitost s 3 najuobičajenije kemoterapije (CHOP, Benda and CVP), stoga za odabir treba uzeti u obzir karakteristike bolesnika i procjenu rizika 3
Što sve utječe na ishode? VARIJABLE VEZANE UZ TUMOR B-simptomi Uznapredovali stadij Veličina lim. čvora 5 cm Više od 3 nodusa >3 cm Ekstranodalna zahvaćenost 2 Hepatomegalija Splenomegalija Infilitracija BM GI infiltracija Klinički parametri LABORATORIJSKI PARAMETRI Povišeni LDH Povišene jetrene probe Povišen β 2 M ESR 30 Periferna limfocitoza Anemija DEMOGRAFSKI PODACI O BOLESNIKU Starija životna dob Muški spol Slabiji performans status ESR, erythrocyte sedimentation rate; GI, gastrointestinal 4
Prikaz broj 1: Bolesnica A
Bolesnica A: anamneza i dijagnoza Mrs A Žena 67 godina Komorbiditeti: Astma Apendektomija Liposukcija Postojeća terapija: Lansoprazol 30 mg/d Montelukast 10 mg/d Dijagnoza Travanj 2017: biopsija intra-parotidnog čvora i pluća Gradus 1 2 FL CD20+ BCL2+ Ki67: 50% 6
Bolesnica A: klinička prezentacija bolesti Mrs A ECOG 1, temperatura 38 C Limfni čvorovi: Cervical Left: 100 x 70 mm Right: 40 x 50 mm Sub-clavicular: 10 x 10 mm HBsAg, HCV ihiv: negativni Infiltracija koštane srži Haemoglobin 120 g/l Leucocytes 15.36 G/L Neutrophils 12.6 G/L Lymphocytes 1.38 G/L Platelets 410 G/L LDH* 438 IU/L β 2 M 5 mg/l CL 97 ml/min IgG 2.8 g/l LVEF 65% *Normal <214 IU/L; Normal <2.8 mg/l; CL, clearance; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; HBsAg, hepatitis B serum antigen; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IgG, immunoglobulin G; LDH, lactate dehydrogenase; LVEF, left ventricular ejection fraction 7
Bolesnica A: CT Mrs A CT-scan Target Size Volume Axillary (R) 13 mm x 21 mm 273 mm 2 Mediastinum 22 mm x 18 mm 396 mm 2 Hepatic hile 26 mm x 25 mm 650 mm 2 Kidney hile (L) 26 mm x 19 mm 494 mm 2 Iliac (R) 32 mm x 17 mm 544 mm 2 Inguinal (R) 28 mm x 13 mm 364 mm 2 Cheson volume 2721 mm 2 CT, computed tomography; L, left; R, right 8
Bolesnica A: PET CT Mrs A PET SUV max: 16.5 PET, positron-emission tomography; SUVmax, maximum standardised uptake volume 9
Bolesnica A: Prognostički parametri Mrs A GELF: High Node >7 cm LDH >normal β 2 M >normal FLIPI: 4 Age >60 yrs Stage IV Haemogloblin >120 g/l LDH >normal No. nodes >4 FLIPI-2: 4 Age >60 yrs Haemogloblin >120 g/l Node >6 cm β 2 M >normal BM involvement BM, bone marrow; GELF, Groupe d'etude des Lymphomes Folliculaires criteria; FLIPI, follicular lymphoma international prognostic index 10
Faktori koji predviđaju POD24 (FLASH) Unfavourable factors OR (95% CI) p-value Male 1.30 (1.11, 1.52) 0.0013 Performance status >3 1.59 (1.16, 2.17) 0.0041 FLIPI high risk (3 5) 2.94 (2.27, 3.85) <0.0001 β 2 M 3 mg/l 1.47 (1.25, 1.75) <0.0001 Favourable factors OR (95% CI) p-value Complete response 0.439 (0.319, 0.606) <0.0001 Rituximab exposed 0.494 (0.425, 0.573) <0.0001 Anthracycline exposed 0.567 (0.489, 0.659) <0.0001 OR, odds ratio Casulo et al. 2017 11
SUV SUV max može predvidjeti transformaciju FL-a? Mrs A 40 35 30 Mean ± SD 25 20 15?? v 10 5 0 MZL MZL transformed Follicular Follicular transformed SLL/CLL SUV max: 16.5 SLL/CLL, B-cell small-cell lymohocytic lymphoma; SUV max, maximum stansardised uptake value Karam et al. 2006 12
Bolesnica A: Odabir terapije G-CHOP Mrs A Visoki rizik POD FLIPI 4 β 2 M >normal i infiltracija koštane srži Visoki rizik transformacije Opći simptomi i SUV max 16.5 Ki67: 50% 13
Prikaz broj 2: Bolesnik B
Bolesnik B anamneza Mr B Muškarac, 55 god Pušač, povećani unos alkohola Hiperlipidemija: na statinima Prezentacija Nelagoda u donjem dijelu abdomena: 2 mjeseca Bol u donjem dijelu leđa: 1 mjesec Stabilne težine: ~88 kg Bez B-simptoma 15
Bolesnik B klinička prezentacija bolesti Fit; ne izgleda bolesno 12 x 7 cm centralna abdominalna masa Bez palpabilnih perifernih čvorova, bez organomegalije Kardio-respiratorni i laboratorijski nalazi su uredni AP, anterior-posterior; CC, craniocaudal; trans, transverse Courtesy of J. Trotman PET-CT at presentation: extensive abdominal and pelvic retroperitoneal lymphadenopathy with the large confluent paraaortic mass (12.5 cm [Trans] x 7.5 cm [AP] x 13.9 cm [CC]) 16
Bolesnik B PET-CT pri dijagnozi Granulomatous inflammation? SUV max: 11.4 SUV, standardised uptake value Courtesy of J. Trotman 17
Bolesnik B prognostički parametri 55 godišnjak - bulky uznapredovali stadij, gradus 1 2 FL: FLIPI 1 score 2 (intermediate risk) Stage IV (due to BMI) 4 nodal areas Za uzeti u obzir: 55 godina Želi ostati radno aktivan koliko može tijekom kemoterapije FLIPI-2 2 score 2 (intermediate risk) BMI LODLIN >6 cm PRIMA-prognostic index 3 (intermediate risk) Normal β2-microglobulin BMI BMI, bone marrow involvement; LODLIN, longest diameter of largest involved node 1. Solal-Celigny, et al. 2004; 2. Federico, et al. 2009; 3. Bachy, et al. 2018 18
Bolesnik B uključen u GALLIUM studiju G-bendamustin x 6 + G održavanje svako 2 mjeseca tijekom 2 godine Indukcijsko liječenje Završio prema rasporedu kemoterapiju bez redukcija doza Bez IRRova, bez citopenija, bez AE > gradus 1 Potpuno radno aktivan tijekom liječenja AE, adverse event; IRR, infusion-related reaction Courtesy of J. Trotman 19
Bolesnik B PET-CT nakon 6 ciklusa pokazuje CR Moderately increased metabolism in hilar and mediastinal lymph nodes Achieved PET CR/CMR Deauville score 3X CMR, complete metabolic response Courtesy of J. Trotman 20
Bolesnik B terapija održavanja (svako 2 mj. tijekom 2 g.) Ponavljajuće glavobolje desne strane glave kao posljedica desnog etmoidalnog i frontalnog sinusitisa (gradus 2) Znatan utjecaj na QoL Klaritromicin 6 tjedana, prednison 25 mg/d x 10 poslije nasalni kortikosteroidni sprej Razina imunoglobulina G 6.5 g/l Odbija kiruršku intervenciju (septoplasty and bilateral inferior turbinoplasty) 6 mjeseci poslije završetka terapije održavanja potpuni oporavak QoL, quality of life Courtesy of J. Trotman 21
Bolesnik B: Zaključak B 55 god / FLIPI srednji rizik G-benda + održavanje EOI PET CMR ~84% of GALLIUM bolesnika 1 Očekivani PFS s G-benda + G-održavanje: ~12 15 years?* Nije sve FDG-avidno odmah i FL značaj početnog skena? Sinusitis tijekom terapije održavanja je zakomplicirao liječenje bez promjene u shemi održavanja *Based on speculation; FDG, 18F-fluorodeoxyglucose 1. Trotman et al. 2018 Courtesy of J. Trotman 22
Prikaz broj 3: Bolesnik C
Bolesnik C anamneza i dijagnoza Mr C Muškarac 82 godine Komorbiditeti: Dijabetes tip II Koronarna insuficijencija (4 stenta) Zatajenje srca Adenokarcinom prostate (radioterapija u 2010) Postojeća terapija: Bisoprolol 10 mg/d Perindopril 2.5 mg/d Aspirin 75 mg/d Metformin 500 mgx2/d Omeprazole 20 mg/d Dijagnoza Rujan 2017: biopsija čvora u aksili Gradus 1 2 FL: CD20+ BCL2+ Ki67: 15% 24
Bolesnik C: klinička prezentacija bolesti Mr LB ECOG 1, limfni čvorovi: Axillary Right: 70 x 50 mm Inguinal Right: 30 x 30 mm HBsAg, HCV i HIV: negativni Infiltracija koštane srži stanicama FL Haemoglobin Leucocytes Neutrophils Lymphocytes Platelets LDH* β 2 M CL LEVF 110 g/l 8.72 G/L 7.4 G/L 1.1 G/L 375 G/L 180 IU/L 3 mg/l 45 ml/min 49% (with recommendation not to use anthracyclines) *Normal <214 IU/L; Normal <2.8 mg/l 25
Bolesnik C: CT Mr LB CT-scan Target Size (mm) Volume (mm 2 ) Axillary (R) 54 x 36 1944 Inguinal (R) 30 x 28 840 Cheson volume 2784 Extra-nodal (kidney) 30 x 43 26
Bolesnik C: prognostički parametri Mr LB GELF: High Node >7 cm β 2 M >normal FLIPI: 3 Age >60 yrs Stage IV Haemogloblin <120 g/l LDH >normal No. nodes >4 FLIPI-2: 5 Age >60 yrs Haemogloblin <120 g/l Node >6 cm β 2 M >normal Bone marrow involvement 27
Probability G-kemo produljuje vrijeme do sljedeće terapijske linije 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Risk group Pts with event, n (%) 3-yr TTNT, % (95% CI) HR (95% CI), p-value* R-chemo n=601 120 (20) 81 (78, 84) Median follow-up: 41.1 months 0.68 (0.52, 0.90), p=0.007 G-chemo n=601 86 (14) 87 (84, 90) 0 0 12 24 36 48 60 R-chemo G-chemo Bolesnici koji su primali G-kemo imaju 32% smanjenje rizika od sljedeće terapije ili smrti vs R-kemo *Stratified for FLIPI and chemotherapy regimen TTNT, time to next anti-lymphoma treatment Hiddemann et al. 2018 Time (months) 28
GALLIUM: Infekcije gradusa 3 5 po kemoterapijama n (%) of pts reporting 1 event R-benda n=338 G-benda n=338 R-CHOP n=203 G-CHOP n=193 R-CVP n=56 G-CVP n=61 All study periods 66 (19.5) 89 (26.3) 25 (12.3) 23 (11.9) 7 (12.5) 8 (13.1) Induction 26 (7.7) 27 (8.0) 13 (6.4) 14 (7.3) 4 (7.1) 3 (4.9) Maintenance 39 (13.0) 51 (16.7) 11 (5.9) 7 (3.9) 1 (2.5) 5 (8.8) Observation 12 (3.8) 28 (8.8) 6 (3.1) 3 (1.6) 3 (5.7) 1 (1.7) n (%) of pts receiving G-CSF prophylaxis Colony-stimulating factors (any time during study) R-benda n=338 G-benda n=338 R-CHOP n=203 G-CHOP n=193 R-CVP n=56 G-CVP n=61 48 (14.2) 54 (16.0) 108 (53.2) 112 (58.0) 13 (23.2) 10 (16.4) Hiddemann et al. 2018 29
Bolesnik C: Odabir terapije G-CVP Mr C Nije moguće korištenje antraciklina Visoki rizik od infekcija ili fatalnih komplikacija Godine Dijabetes Zatajenje srca 30
PFS probability PFS probability PFS probability GALLIUM: INV-PFS po kemoterapijama * (10 rujna 2016 cut-off) Benda CHOP CVP 1.0 1.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.6 0.6 0.6 0.4 0.4 0.4 0.2 0 0 G-benda (n=345) R-benda (n=341) 12 24 36 48 60 0.2 0 0 G-CHOP (n=196) R-CHOP (n=203) 12 24 36 48 0.2 0 60 0 G-CVP (n=60) R-CVP (n=57) 12 24 36 48 60 Time (months) Time (months) Time (months) The study was not powered to demonstrate significant differences between chemo-treatment groups Studija GALLLIUM je pokazala da je Gazyvaro učinkovitiji od R s bilo kojom kemoterapijom* *G-benda vs R-benda (HR=0.63, 95% CI 0.46, 0.88, p=0.0062); G-CHOP vs R-CHOP (HR=0.72, 95% CI 0.48, 1.10, p=0.13); G-CVP vs R-CVP (HR=0.79, 95% CI 0.42, 1.47; p=0.46), intent-to-treat population Hiddemann et al. 2018 31