SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Ciklofosfamid Sandoz 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju Ciklofosfamid Sandoz 1000 mg prašak

Транскрипт

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Ciklofosfamid Sandoz 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju Ciklofosfamid Sandoz 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju Ciklofosfamid Sandoz 2000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna bočica Ciklofosfamid Sandoz 500 mg praška za otopinu za injekciju/infuziju sadrži 534,5 mg ciklofosfamid hidrata, što odgovara 500 mg ciklofosfamida. Jedna bočica Ciklofosfamid Sandoz 1000 mg praška za otopinu za injekciju/infuziju sadrži 1069,0 mg ciklofosfamid hidrata, što odgovara 1000 mg ciklofosfamida. Jedna bočica Ciklofosfamid Sandoz 2000 mg praška za otopinu za injekciju/infuziju sadrži 2138,0 mg ciklofosfamid hidrata, što odgovara 2000 mg ciklofosfamida. Jačina nakon rekonstitucije: 20 mg ciklofosfamida (bezvodnog)/ml otopine (za volumene potrebne za rekonstituciju, vidjeti dio 6.6.) Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za otopinu za injekciju/infuziju. Bijeli kristalni prašak. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Ciklofosfamid se korsiti u kombiniranoj kemoterapiji ili kao monoterapija ovisno o indikaciji. Ciklofosfamid je indiciran u liječenju: kronične limfocitne leukemije; akutne limfocitne leukemije; kao priprema za presađivane koštane srži, u liječenju akutne limfoblastične leukemije, kronične i akutne mijeloične leukemije, u kombinaciji kada treba provesti zračenje cijelog tijela ili primijeniti busulfan; Hodgkinov limfom, non-hodgkinov limfom i multipli mijelom; metastazirajućih karcinoma jajnika, karcinoma dojke; pomoćno liječenje karcinoma dojke; Ewingov sarkom; karcinom pluća malih stanica; uznapredovali ili metastazirajući neuroblastomi; autoimune bolesti opasne po život: teški progresivni oblik lupusnog nefritisa i Wegnerove granulomatoze. 1

2 4.2. Doziranje i način primjene Ciklofosfamid Sandoz smiju propisivati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije u liječenju malignih bolesti. Ciklofosfamid Sandoz se smije davati samo u ustanovama u kojima se redovito mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, za vrijeme i nakon primjene te uz nadzor specijalista onkologa. Doziranje Doziranje se mora prilagoditi svakom pojedinom bolesniku. Doza i trajanje liječenja i/ili ciklusi liječenja ovise o indikaciji, shemi kombiniranog liječenja, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica). U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti možda će trebati smanjiti dozu ili produžiti razdoblja odmora između ciklusa. Kako bi se smanjila opasnost za komplikacije mijelosupresije i/ili pomogla dostava ciljane doze, treba razmotriti primjenu lijekova za poticanje hematopoeze (čimbenici poticanja kolonija i lijekovi za poticanje eritropoeze). Tijekom ili odmah nakon primjene treba uzeti dovoljnu količinu tekućine, bilo popiti ili dati u infuziji, kako bi se smanjila opasnost za oštećenje mokraćnog sustava. Zbog toga Ciklofosfamid Sandoz treba davati ujutro (vidjeti dio 4.4). Na liječniku je odgovornost da se odluči o upotrebi ciklofosfamida u suglasju sa smjernicima o provedbi terapije. Niže navedene doze može se smatrati općim preporukama: Hematološki i čvrsti tumori a. za svakodnevno liječenje: 3 do 6 mg/kg tjelesne mase (= mg/m 2 površine tijela), injicirano intravenski b. za intermitentno liječenje: 10 do 15 mg/kg tjelesne mase (= 400 do 600 mg/m 2 površine tijela), injicirano intravenski, liječenje u razmacima od 2 do 5 dana c. za intermitentno liječenje visokim dozama: 20 do 40 mg/kg tjelesne mase (= 800 do 1600 mg/m 2 površine tijela), injicirano intravenski, liječenje u razmacima od 21 do 28 dana U pripremi za presađivanje koštane srži 2 dana 60 mg/kg ili 4 dana 50 mg/kg tjelesne mase injicirano intravenski. Ako se provodi režim primjene busulfan-ciklofosfamid (Bu/Cy) prva doza ciklofosfamida mora se dati najmanje 24 sata nakon posljednje doze busulfana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Autoimune bolesti Na mjesec mg/m 2 površine tijela. Bolesnici s oštećenjem jetre Teško oštećenje jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom pa to treba uzeti u obzir pri izboru doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu (vidjeti dio 4.4). Doza se mora umanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Smanjenje doze od 25 % preporučuje se u bolesnika s koncentracijom bilirubina od 3,1 5 mg/100 ml (= 0,053 0,086 mmol/l). Bolesnici s oštećenjem bubrega 2

3 U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanih razina ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti pa se treba uzeti u obzir pri određivanju doze u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se dozu smanjiti za 50% kada je glomerularna filtracija manja od 10 ml/min. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati, iako su moguće razlike u klirensu, a ovise o korištenom sustavu za dijalizu. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa da se intervali između primjene ciklofosfamida i dijalize ne mijenjaju (vidjeti dio 4.4). Starije osobe U starijih bolesnika je potrebno pratiti toksičnost, a dozu prilagoditi kako bi bila u skladu s povećanom učestalošću smanjene funkcije jetre, bubrega, srca i drugih organa te pratećih bolesti ili drugih lijekova koji se primjenjuju u ovoj dobnoj skupini. Pedijatrijska populacija Ciklofosfamid je bio primjenjivan djeci. Sigurnosni profil ciklofosfamida u djece sličan je onom u odraslih. Prilagodba doze zbog supresije koštane srži Tijekom liječenja ciklofosfamidom broj leukocita i trombocita treba redovito kontrolirati. Kada je potrebno, to jest ukoliko su vidljivi znakovi supresije koštane srži preporučuje se prilagoditi dozu. Treba nižu tablicu uzeti u obzir. Mokraćni sediment treba redovito pregledati na prisutnost eritrocita. Leukociti broj/μl Trombociti broj /μl Doza > 4000 > % od planirane doze % od planirane doze < 2500 < Izostaviti dok se vrijednosti ne normaliziraju, ili donjeti odluku za svaki pojedini slučaj U okolnostima kombiniranog liječenja treba uzeti u obzir daljnje smanjenje doze. Način primjene Ciklofosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. Međutim, kao i za ostale citotoksične lijekove, savjetuje se da pripremu obavlja kvalificirano osoblje u za to predviđenom prostoru. Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene ovog lijeka Osobe koje obavljaju pripremu trebaju nositi zaštitne rukavice. Oprez je potreban kako bi se izbjeglo prskanje u oči. Materijalom koji se koristi za pripremu ne smiju rukovati trudnice i dojilje. Izbor otapala za pripremu Ciklofosfamid Sandoza ovisi o putu primjene koji će se koristiti. Infuzija: Ako se otopina daje za iv. infuziju, Ciklofosfamid Sandoz se otapa dodavanjem sterilne vode za injekcije ili 0,9% sterilne otopine natrijevog klorida. Rekonstituirani Ciklofosfamid Sandoz treba se prije davanja infuzije dodatno razrijediti u 5% dekstrozi ili 0,9% otopini natrijevog klorida. Direktna injekcija: Ako se otopina daje kao direktna injekcija, Ciklofosfamid Sandoz se rekonstituira dodavanjem 0,9% sterilne otopine natrijevog klorida. 3

4 Molimo imajte na umu da se Ciklofosfamid Sandoz, ako se koristi za bolus injekciju, smije otopiti samo s 0,9% sterilnom otopinom natrijevog klorida. Ciklofosfamid Sandoz rekonstituiran s vodom je hipotoničan i ne smije se injicirati direktno. Za detaljne upute o rekonstituciji vidjeti dio 6.6. Intravenska primjena Intravenska primjena se treba prvenstveno dati u obliku infuzije. Da bi se umanjila mogućnost nuspojava koje se javljaju, a ovisne su o dozi (npr. oticanje lica, glavobolja, začepljenje nosnih prohoda, osjećaj žarenja na koži glave) ciklofosfamid treba injicirati ili infundirati vrlo polagano. Trajanje infuzije (raspon od 30 minuta do 2 sata) treba biti u skladu s volumenom i vrstom otapala kojeg se infundira. Prije intravenske primjene, prašak se mora u potpunosti rastopiti. Lijekove za intravensku primjenu treba vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li vidljive čestice i promjena boje kada god otopina i spremnik to dozvoljavaju Kontraindikacije Ciklofosfamid Sandoz je kontraindiciran u bolesnika: preosjetljivih na ciklofosfamid i bilo koji njegov metabolit; s akutnom infekcijom; s aplazijom ili depresijom koštane srži prije liječenja; s infekcijom mokraćnog sustava; s akutnom urotelijalnom toksičnošću uslijed citotoksične kemoterapije ili radijacijskog liječenja; sa smetnjama protoka urina; u dojilja (vidjeti dio 4.6). Ciklofosfamid se ne smije koristiti za liječenje bolesti koje nisu zloćudne, osim za imunosupresiju u situacijama koje ugrožavaju život Posebna upozorenja i mjere opreza UPOZORENJA Anafilaktičke reakcije, unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima Anafilaktičke reakcije, uključujući one sa smrtnim ishodima, bile su prijavljene uz ciklofosfamid. Prijavljena je moguća unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima. Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije Liječenje ciklofosfamidom može uzrokovati mijelosupresiju (anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju) i značajnu supresiju imunoloških odgovora, koji mogu dovesti do teške infekcije, sepse i septičkog šoka ponekad sa smrtnim ishodom. Infekcije prijavljene uz ciklofosfamid uključuju upale pluća kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije. Latentne infekcije mogu se reaktivirati. To je zabilježeno za različite bakterijske, gljivične, virusne, protozojske infekcije i parazitske invazije. Infekcije koje se jave tijekom liječenja ciklofosfamidom, uključujući neutropenijsku vrućicu, moraju se odgovarajuće liječiti. Antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima 4

5 neutropenije (ovisno o odluci nadležnog liječnika). U slučaju neutropenijske vrućice moraju se primijeniti antibiotici i/ili antimikotici. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži i teškom imunosupresijom, ako se ciklofosfamid uopće primjenjuje, treba ga primjenjivati oprezno. Potrebno je pomno pratiti hematološke parametre u svih bolesnika tijekom liječenja. Hematološki parametri trebaju se odrediti prije svake primjene i redovito pratiti tijekom liječenja. Mnogo češće je praćenje potrebno ako broj leukocita padne ispod 3000 stanica/mikrolitra (stanice/mm 3 ). Preporučuje se zbog mijelosupresije prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). Osim ako je to neophodno, ciklofosfamid ne treba davati bolesnicima u kojih je broj leukocita ispod 2500 stanica/mikrolitra (stanice/mm 3 ) i/ili broj trombocita ispod stanica/mikrolitra (stanice/mm 3 ). U pravilu, povećanje doze ciklofosfamida može dovesti do smanjenja broja stanica u perifernoj krvi i broja trombocita te produljiti vrijeme oporavka. Najmanji broj leukocita i trombocita obično nastaje u prvom i drugom tjednu liječenja. Koštana srž se opravlja relativno brzo i broj stanica u perifernoj krvi se u pravilu normalizira nakon približno 20 dana. Liječenje ciklofosfamidom nije indicirano, odnosno treba ga prekinuti ili smanjiti dozu, u bolesnika koji imaju ili su dobili tešku infekciju. Tešku mijelosupresiju treba očekivati osobito u bolesnika koji su prethodno bili istodobno liječeni kemoterapijom i/ili radioterapijom. Mokraćni sustav i toksičnost bubrega Hemoragični cistitis, pijelitis, ureteritis i hematurija su prijavljeni tijekom liječenja ciklofosfamidom. Moguć je nastanak ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture te sekundarnog karcinoma mokraćnog mjehura. Urotoksičnost može zahtijevati prekid liječenja. Prijavljeni su i urotoksični slučajevi sa smrtnim ishodom. Urotoksičnost se može pojaviti nakon kratkotrajne i nakon dugotrajne primjene ciklofosfamida. Prijavljena je hemoragična upala mokraćnog mjehura nakon pojedinačnih doza ciklofosfamida. Cistektomija može biti potrebna u slučaju fibroze, krvarenja ili sekundarnog tumora. Prošla ili istodobna radijacija ili liječenje busulfanom mogu povećati rizik za hemoragičnu upalu mokraćnog mjehura. Općenito, cistitis je početno nebakterijski, ali može uslijediti sekundarna bakterijska kolonizacija. Prije početka liječenja, potrebno je isključiti ili korigirati bilo koju opstrukciju mokraćnog trakta (vidjeti dio 4.3). Treba redovito provjeravati sediment mokraće kako bi se provjerila prisutnost eritrocita i drugih znakova uro/nefrotoksičnosti. Odgovarajuće liječenje mesnom i/ili jaka hidracija kako bi se potaknula diureza, mogu značajno smanjiti učestalost i težinu toksičnosti mokraćnog mjehura. Važno je osigurati da bolesnici redovito prazne mjehur. Hematurija se obično povuče nakon nekoliko dana od prekida liječenja ciklofosfamidom, iako se može zadržati i nakon toga. Obično je potrebno prekinuti liječenje ciklofosfamidom nakon pojave teškog hemoragičnog cistitisa. U bolesnika liječenih ciklofosfamidom bila je prijavljena nefrotoksičnost uključujući nekrozu bubrežnih tubula. Hiponatremija s povećanjem ukupne vode u tijelu, akutna intoksikacija vodom i sindrom nalik na sindrom nedovoljnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) prijavljeni su tijekom liječenja ciklofosfamidom. Prijavljeni su i 5

6 smrtni ishodi. Kardiotoksičnost, primjena u bolesnika sa srčanom bolešću Uz liječenje ciklofosfamidom zabilježeni su miokarditis i mioperikarditis, koji mogu biti praćeni znatnim perikardijalnim izljevom i srčanom tamponadom, s posljedičnim teškim, ponekad i fatalnim kongestivnim zatajenjem srca. Histopatološke pretrage primarno su pokazale hemoragični miokarditis. Sekundarno se uz hemoragični miokarditis i nekrozu miokarda pojavio hemoperikard. Zabilježena je akutna kardiotoksičnost nakon pojedinačne doze ciklofosfamida manje od 20 mg/kg. Nakon primjene protokola liječenja koji su uključivali ciklofosfamid, u bolesnika koji jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti, zabilježene su supraventrikularne aritmije (uključujući fibrilaciju i treperenje atrija) kao i ventrikularne aritmije (uključujući izrazito produljenje QT intervala povezano s ventrikularnom tahiaritmijom). Rizik za razvoj kardiotoksičnih učinaka može biti povećan kod primjene većih doza ciklofosfamida, u starijih bolesnika, u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom u području srca i/ili se istodobno liječe ili su se liječili drugim kardiotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.5). Osobit je oprez potreban kada se ciklofosfamid daje bolesnicima sa čimbenicima rizika za kardiotoksičnost te bolesnicima koji već imaju srčanu bolest. Plućna toksičnost Pneumonitis i plućna fibroza su bili prijavljeni tijekom i nakon liječenja ciklofosfamidom. Također je bila prijavljena plućna venookluzivna bolest te drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je i plućna toksičnost koja je dovela do zatajenja disanja. Učestalost plućne toksičnosti vezane uz ciklofosfamid je niska, ali je prognoza u tih bolesnika loša. Kasna pojava pneumonitisa (više od 6 mjeseci nakon početka primjene ciklofosfamida), čini se, povezana je s osobito visokom smrtnošću. Pneumonitis se može razviti čak i godinama nakon liječenja ciklofosfamidom. Akutna plućna toksičnost je bila prijavljena nakon pojedinačne doze ciklofosfamida. Sekundarni malignitet Kao i kod svih citotoksičnih terapija, liječenje ciklofosfamidom uključuje rizik za sekundarne tumore i njihove prekursore kao kasne posljedice liječenja. Povećana je opasnost od pojave karcinoma mokraćnog sustava kao i opasnost od mijelodisplastičnih promjena, od kojih neke napreduju do akutnih leukemija. Drugi maligni tumori koji su prijavljeni nakon primjene ciklofosfamida uključuju limfom, karcinom štitnjače te sarkome. U nekim se slučajevima sekundarni maligni tumor razvije nekoliko godina nakon što je liječenje ciklofosfamidom prekinuto. Malignitet je također bio prijavljen nakon unutarmaternične izloženosti. Opasnost od karcinoma mokraćnog mjehura je moguće znatno smanjiti prevencijom hemoragičnog cistitisa. Venookluzivna bolest jetre Venookluzivna bolest jetre bila je prijavljena u bolesnika koji su primali ciklofosfamid, prije svega u bolesnika na citoreduktivnoj terapiji u pripremi za transplantaciju koštane srži, u kombinaciji sa zračenjem cijelog tijela, busulfanom ili nekim drugim lijekom (vidjeti dio 4.5). Nakon citoreduktivne terapije, klinički se sindrom obično razvije za 1 do 2 tjedna nakon transplantacije uz naglo povećanje tjelesne mase, bolnu hepatomegaliju, ascites i hiperbilirubinemiju/žuticu. Međutim, također je prijavljena venookluzivna bolest jetre koja se postepeno razvijala u bolesnika koji su dugotrajno primali niske imunosupresivne doze ciklofosfamida. Kao komplikacija venookluzivne bolesti jetre mogu se razviti hepatorenalni sindrom i zatajenje više organa. Prijavljen je smrtni ishod venookluzivne bolesti jetre povezane s liječenjem ciklofosfamidom. Predisponirajući čimbenici rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre u bolesnika liječenih visokim dozama citoreduktivne terapije uključuju postojeći poremećaj jetrene funkcije, prethodnu radioterapiju abdomena te nizak broj bodova procjene sposobnosti. 6

7 Zabilježeno je da se učestalost venookluzivne bolesti jetre smanjuje, ako je razmak između zadnje primjene busulfana i prve primjene ciklofosfamida najmanje 24 sata (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Genotoksičnost Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako u tjelesnim stanicama tako i u muškim i ženskim zametnim stanicama. Radi toga, žene ne smiju ostati trudne a muškarci postati očevi tijekom liječenja ciklofosfamidom. Žene ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Muškarci ne smiju začeti djecu tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Podaci u životinja pokazuju da izloženost oocita tijekom razvoja folikula može dovesti do niže stope implantacija i održivih trudnoća te do povećanog rizika za malformacije ploda. Ovaj učinak treba imati na umu u slučaju namjerne oplodnje ili trudnoće nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Točno trajanje razvoja folikula u ljudi nije poznato, ali može biti dulje od 12 mjeseci. Spolno aktivne žene i muškarci trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom ovog razdoblja (vidjeti dio 4.6). Plodnost Ciklofosfamid se upliće u oogenezu i spermatogenezu. Može uzrokovati neplodnost u oba spola. Muškarce liječene s ciklofosfamidom treba prethodno obavijestiti da pohrane spermu prije terapije (vidi dio 4.6). Poremećaj zarastanja rane Ciklofosfamid može ometati normalno zarastanje rane. MJERE OPREZA Alopecija Prijavljena je alopecija i može se češće javiti uz povećanje doze. Alopecija može napredovati do ćelavosti. Može se očekivati da kosa ponovno naraste nakon liječenja ili čak tijekom neprekidnog liječenja, iako može biti drugačije strukture ili boje. Mučnina i povraćanje Primjena ciklofosfamida može uzrokovati mučninu i povraćanje. Treba uzeti u obzir važeće smjernice primjene antiemetika za prevenciju i olakšavanje mučnine i povraćanja. Konzumiranje alkohola može povećati ciklofosfamidom uzrokovanu mučninu i povraćanje. Stomatitis Primjena ciklofosfamida može uzrokovati stomatitis (mukozitis usne šupljine). Treba uzeti u obzir važeće smjernice za prevenciju i olakšavanje stomatitisa. Paravenska primjena Citostatski učinak ciklofosfamida se javlja nakon njegove aktivacije koja se odvija pretežno u jetri. Stoga je opasnost ozljede tkiva pri slučajnoj paravenskoj primjeni mala. Ako dođe do slučajne paravenske primjene ciklofosfamida, infuziju treba odmah prekinuti, ekstravaskularnu otopinu ciklofosfamida treba aspirirati putem kanile te poduzeti ostale potrebne mjere. Područje treba potom isprati fiziološkom otopinom, a ruka ili noga mora mirovati. Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, smanjeno 7

8 izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećane razine ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti i to treba uzeti u obzir pri određivanju doze u ovih bolesnika. Vidjeti dio 4.2. Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre Teško oštećenje jetre može biti povezano sa sniženom aktivacijom ciklofosfamida. To može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom pa to treba uzeti u obzir pri izboru doze i tumačenju odgovora na odabranu dozu. Vidjeti dio 4.2. Zbog porfirogenog učinka ciklofosfamida potreban je oprez pri liječenju bolesnika s akutnom porfirijom. Primjena u bolesnika kojima su uklonjene nadbubrežne žlijezde U bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde možda će trebati povećati nadomjesnu dozu kortikosteroida dok su izloženi stresu zbog tokisčnosti citostatika, uključujući ciklofosfamid. Upotreba u bolesnika sa šećernom bolesti Oprez se preporućuje u bolesnika sa diabetes mellitus-om, budući ciklofosfamid može stupiti u interakciju sa inzulinom i drugim lijekovima s hipoglikemičnim učinkom (također vidjeti dio 4.5). Upotreba u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu Općenito, citostatike (među kojima je i ciklofosfamid) se ne smije primjenjivati bolesnicima koji su bili operirani zadnjih 10 dana Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ciklofosfamid nije aktivan no njegovim biološkim prijetvorom koji se obavlja u jetri, najčešće posredstvom CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, nastaju dva aktivna metabolita. Planirana istodobna ili sekvencijska primjena drugih lijekova ili liječenja, koji mogu povećati vjerojatnost ili težinu toksičnih učinaka (obzirom na farmakodinamičke ili farmakokinetičke interakcije), zahtijeva pažljivu individualnu procjenu očekivanih koristi i rizika. Bolesnike koji primaju takve kombinacije treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi toksičnosti te omogućilo pravodobno djelovanje. Bolesnike koji se liječe ciklofosfamidom i lijekovima koji smanjuju njegovo djelovanje, treba pratiti zbog mogućeg smanjenja terapijske učinkovitosti i moguće potrebe za prilagodbom doze. Bolesnike koji su podvrgnuti kombiniranom liječenju mora se detaljno pratiti na eventualne znakove toksičnosti kako bi se omogućila pravovremena intervencija. Bolesnike koje se liječi ciklofosfamidom i pripravcima koji smanjuju njegovu aktivaciju treba pratiti zbog mogućeg smanjenja terapijske učinkovitosti i potrebe prilagodbe doze. Interakcije koje utječu na farmakokinetiku ciklofosfamida i njegovih metabolita Smanjena aktivacija ciklofosfamida može promijeniti učinkovitost liječenja ciklofosfamidom. Tvari koje odgađaju aktivaciju ciklofosfamida su: aprepitant bupropion busulfan: umanjuje izlučivanje ciklofosfamida i zabilježeno je produženo njegovo poluvrijeme u bolesnika koji su dobili visoku dozu ciklofosfamida unutar manje od 24 sata od visoke doze busulfana. Postoje izvješća o povećanoj učestalosti venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa pri istodobnoj primjeni (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). ciprofloksacin: kada se daje prije liječenja ciklofosfamidom (za pripremu prije transplantacije koštane srži), može uzrokovati regresiju osnovne bolest 8

9 kloramfenikol azolni antimikotici (flukonazol, itrakonazol): poznato je da azolni antimikotici koče enzime pridružene sustavu citokroma P450. Postoje izvješća o povećanoj količini toksičnih metabolita ciklofosfamida prilikom istodobne primjene itrakonazola inhibitori CYP2B6 i CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): primijenjeni istodobno mogu umanjiti djelotvornost ciklofosfamida prasugrel sulfonamidi, npr. sulfadiazine, sulfametoksazol i sulfapiridin tiotepa: prijavljena je snažna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod kemoterapije visokim dozama kada je tiotepa primjenjivana jedan sat prije ciklofosfamida ondanzetron: postoje izvješća o farmakokinetičkoj interakciji između ondansetrona i visokih doza ciklofosfamida koja je dovela do pada AUC-a ciklofosfamida. grejp (voće ili sok), rifampicin, Gospina trava: primjenjeni istodobno s inhibitorima ili induktorima CYP3A4 mogu umanjiti ili povećati toksičnost ciklofosfamida Povećana koncentracija citotoksičnih metabolita se može pojaviti uz: alopurinol: zabilježeno je da povećava supresiju koštane srži azatioprin: povećani rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre) kloralhidrat cimetidin disulfiram gliceraldehid inhibitore proteaze: istodobna primjena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. Terapija koja se temelji na primjeni inhibitora proteaze bila je povezana s većom učestalošću infekcija i pojavom neutropenije u bolesnika koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etoposid (CDE) nego u onih koji su primali terapiju temeljenu na nenukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI). Zabilježena je povećana učestalost mukozitisa prilikom istodobne primjene ciklofosfamida i sakvinavira. induktore jetrenih i izvanjetrenih mikrosomskih enzima u čovjeka (npr. citokrom P450 enzimi): potencijal indukcije jetrenih i izvanjetrenih mikrosomskih enzima treba imati na umu u slučaju prethodnog ili istodobnog liječenja tvarima za koje se zna da potiču veću aktivnost tih enzima, kao što su rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, Gospina trava, benzodiazepini i kortikosteroidi dabrafenib Farmakodinamičke interakcije i interakcije g mehanizma koje utječu na primjenu ciklofosfamida Kombinirana ili sekvencijalna primjena ciklofosfamida i drugih lijekova slične toksičnosti može imati kombinirane (povećane) toksične učinke. Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.: ACE inhibitora: ACE inhibitori mogu uzrokovati leukopeniju natalizumaba paklitaksela: povećana hematotoksičnost je bila prijavljena kada se ciklofosfamid primjenjivao nakon infuzije paklitaksela tiazidnih diuretika (npr. hidroklorotiazid): zabilježen je porast supresije koštane srži zidovudina klozapina Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.: 9

10 antraciklina mitomicina citarabina pentostatina radioterapije područja srca ili zračenje cijelog tijela u kombinaciji s visokim dozama ciklofosfamida trastuzumaba Povećana plućna toksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.: amiodarona G-CSF-a, GM-CSF-a (granulocyte colony-stimulating factor/čimbenik stimulacije kolonije granulocita, granulocyte macrophage colony-stimulating factor/čimbenik stimulacije kolonije granulocita makrofaga): izvješća ukazuju na povećanu opasnost od plućne toksičnosti u bolesnika liječenih citotoksičnom kemoterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF Povećana nefrotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ciklofosfamida i npr.: amfotericina B indometacina: akutna intoksikacija vodom je bila prijavljena uz istodobnu primjenu indometacina Ostale interakcije Alkohol Smanjeno protutumorsko djelovanje je bilo zapaženo u životinja s tumorom koje su istodobno dobivale etanol (alkohol) i niske doze ciklofosfamida oralno. U nekih bolesnika alkohol može povećati ciklofosfamidom izazvanu mučninu i povraćanje. Etanercept U bolesnika s Wegenerovom granulomatozom, dodatak etanercepta standardnom liječenju, uključujući ciklofosfamid, bio je povezan s porastom učestalosti solidnih malignih tumora koji nisu uključivali kožne maligne tumore. Metronidazol Bila je prijavljena akutna encefalopatija u bolesnika koji je primao ciklofosfamid i metronidazol. Uzročna povezanost nije jasna. U ispitivanju u životinja, kombinacija ciklofosfamida i metronidazola je bila povezana s porastom toksičnosti ciklofosfamida. Tamoksifen Istodobna primjena tamoksifena i kemoterapije može povećati opasnost za tromboembolijske komplikacije. Interakcije koje utječu na farmakokinetiku i/ili djelovanje drugih lijekova Bupropion Metabolizam ciklofosfamida putem CYP2B6 može inhibirati metabolizam bupropiona. Kumarini Prijavljeni su i pojačani i smanjeni učinak varfarina u bolesnika koji su primali varfarin i ciklofosfamid. Ciklosporin 10

11 Zapažene su niže koncentracije ciklosporina u serumu u bolesnika koji su primali kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo ciklosporin. Ova interakcija može dovesti do porasta učestalosti bolesti transplantata protiv domaćina (graftversushost disease, GVHD). Depolarizirajući mišićni relaksansi Liječenje ciklofosfamidom uzrokuje značajnu i trajnu inhibiciju aktivnosti kolinesteraze. Može doći do produžene apneje tijekom istodobne primjene s depolarizirajućim mišićnim relaksansima (npr. sukcinilkolin, suksametonium). Ako je bolesnik bio liječen ciklofosfamidom unutar 10 dana od opće anestezije, treba upozoriti anesteziologa. Digoksin, β-acetildigoksin Prijavljeno je da citotoksično liječenje smanjuje crijevnu apsorpciju tableta digoksina i β- acetildigoksina. Cjepiva Može se očekivati da imunosupresivni učinci ciklofosfamida snižavaju odgovor na cjepiva. Primjena živih cjepiva može dovesti do cjepivom inducirane infekcije. Verapamil Prijavljena je smanjena crijevna resorpcija peroralno primijenjenog verapamila. Derivati sulfonilureje Može se sniziti razina krvnog šećera ako se ciklofosfamid i derivati sulfonilureje daju istodobno Plodnost, trudnoća i dojenje Žene koje mogu zatrudnjeti Djevojčice liječene ciklofosfamidom tijekom prepuberteta u pravilu razvijaju sekundarne spolne značajke i imaju redovite menstruacije. Djevojčice liječene ciklofosfamidom tijekom prepuberteta su kasnije zatrudnjele. Djevojčice liječene ciklofosfamidom, koje su sačuvale funkciju jajnika, nakon završetka liječenja su u većoj opasnosti za preranu menopauzu (prestanak menstruacije u dobi ispod 40 godina starosti). Kontracepcija u muškaraca i žena Žene ne smiju zatrudnjeti za vrijeme liječenja kao i u razdoblju od 12 mjeseci nakon prekida terapije. Muškarci ne smiju postati očevi za vrijeme liječenja i u razdoblju od 6 mjeseci nakon prekida terapije. Spolno aktivne žene i muškarci moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom tih razdoblja. Trudnoća Vrlo su ograničeni podaci o upotrebi ciklofosfamida u trudnica. Postoje izvješća o teškim multiplim kongenitalnim aberacijama nakon upotrebe tijekom prve trećine trudnoće. Istraživanjima na životinjama utvrđena je teratogenost i drugi toksični poremećaji reprodukcije (vidjeti dio 5.3). Uzevši u obzir podatke utvrđene u ljudi, rezultate istraživanja na životinjama te mehanizam djelovanja ciklofosfamida njegova se upotreba ne preporučuje tijekom trudnoće, a posebno ne u prvoj trećini trudnoće. U svakom pojedinom slučaju treba procijeniti potencijalnu korist od liječenja u usporedbi sa mogućim rizikom za plod. 11

12 Dojenje Ciklofosfamid se izlučuje u majčino mlijeko i može uzrokovati neutropeniju, trombocitopeniju, nizak hemoglobin i proljev u djece. Primjena ciklofosfamida tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Plodnost Ciklofosfamid interferira s oogenezom i spermatogenezom. Može uzrokovati sterilitet u oba spola. U žena ciklofosfamid može uzrokovati prolaznu ili trajnu amenoreju, a u dječaka liječenih ciklofosfamidom tijekom prepuberteta oligospermiju ili azoospermiju. Muškarci liječeni ciklofosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju. Prije liječenja muškaraca s ciklofosfamidom treba ih obavijestiti o mogućnosti pohrane i čuvanja žive sperme koja se mora uzrokovati prije liječenja. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Bolesnici liječeni ciklofosfamidom mogu razviti nuspojave (uključujući mučninu, povraćanje, omaglicu, zamagljen vid, oštećenje vida) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Odluku o upravljanju vozilima ili strojevima treba donijeti na individualnoj osnovi Nuspojave Učestalost nuspojava prikazanih u nižoj tablici temelje se na kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, a izražene su kao: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 i < 1/10); ( 1/1000 i < 1/100); ( 1/ i < 1/1000); vrlo (< 1/10 000);. Organski sustav MedDRA klasifikacija organskih sustava Kategorija učestalosti nuspojave Infekcije i infestacije infekcije 1 upala pluća 2 sepsa 1 često Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava akutna leukemija 3 mijelodisplastični sindrom sekundarni maligni tumori karcinom mokraćnog mjehura karcinom mokraćovoda sindrom tumorske lize non-hodgkinov limfom sarkom karcinom bubrežnih stanica karcinom bubrežne nakapnice karcinom štitnjače mijelosupresija 4 leukopenija neutropenija febrilna neutropenija trombocitopenija anemija diseminirana intravaskularna koagulacija hemolitičko uremički sindrom agranulocitoza vrlo vrlo često vrlo često vrlo često često vrlo vrlo 12

13 limfopenija smanjena vrijednost hemoglobin Poremećaji imunološkog sustava imunosupresija anafilaktička/anafilaktoidna reakcija reakcija preosjetljivosti anafilaktički šok vrlo često vrlo Endokrini poremećaji sindrom nepravilnog lučenja antidiuretskog hormona Poremećaji metabolizma i prehrane anoreksija dehidracija hiponatremija porast glukoze u krvi pad glukoze u krvi vrlo Psihijatrijski poremećaji konfuzno stanje vrlo Poremećaji živčanog sustava Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji periferna neuropatija polineuropatija neuralgija konvulzije omaglica dizgeuzija hipogeuzija parestezija neurotoksičnost 5 sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije 6 encefalopatija zamućen vid poremećaj vida konjunktivitis edem oka 7 pojačano lučenje suza gluhoća tinnitus kardiomiopatija miokarditis zatajenje srca 8 tahikardija ventrikularna aritmija supraventrikularna aritmija ventrikularna fibrilacija angina infarkt miokarda perikarditis fibrilacija atrija ventrikularna tahikardija kardiogeni šok perikardijalni izljev bradikardija palpitacije produljeni QT interval u EKG-u napadi vrućine krvarenje tromboembolija vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo 13

14 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja 8,9 Poremećaji probavnog sustava Poremećaji jetre i žuči Poremećaji kože i potkožnog tkiva hipertenzija hipotenzija plućna embolija venska tromboza vaskulitis periferna ishemija akutni respiratorni distres sindrom intersticijska plućna bolest s fibrozom edem pluća bronhospazam dispneja hipoksija kašalj začepljenje nosa bol u ustima i ždrijelu curenje nosa kihanje plućna venookluzivna bolest obliterirajući bronhiolitis alergijski alveolitis upala pluća pleuralni izljev upala sluznice hemoragični enterokolitis akutna upala gušterače ascites stomatitis proljev povraćanje konstipacija mučnina bol u trbuhu upala parotidne žlijezde gastrointestinalno krvarenje cekitis kolitis enteritis poremećaj funkcije jetre hepatitis venookluzivna bolest jetre hepatomegalija žutica kolestatski hepatitis hepatotoksičnost 10 alopecija 11 osip dermatitis diskoloracija noktiju diskoloracija kože 12 Stevens-Johnson sindrom toksična epidermalna nekroliza radijacijski eritem svrbež (uključujući svrbež zbog upale) vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo često vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo često vrlo vrlo vrlo vrlo često rijekto vrlo vrlo vrlo vrlo 14

15 Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene multiformni eritem sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom dlanova i stopala) urtikarija eritem naticanje lica hiperhidroza rabdomioliza mišićni grčevi sklerodermija spazam mišića mijalgija artralgija cistitis mikrohematurija hemoragični cistitis makrohematurija suburetralno krvarenje edem stjenke mokraćnog mjehura fibroza i skleroza mokraćnog mjehura oštećenje bubrega porast kreatinina u krvi bubrežna tubularna nekroza poremećaji bubrežnih tubula toksična nefropatija hemoragični uretritis kontraktura mokraćnog mjehura nefrogeni dijabetes insipidus netipične epitelne stanice mokraćnog mjehura porast dušika iz ureje u krvi prijevremeni porod poremećaj spermatogeneze poremećaj ovulacije ( ireverzibilno) amenoreja 13 azoospermija/aspermija 13 oligospermija 13 neplodnost zatajenje jajnika oligomenoreja atrofija testisa unutarmaternična smrt malformacije ploda zastoj rasta ploda fetalna toksičnost karcinogeni učinci na novorođenčadi vrućica zimica astenija malaksalost bol u grudima vrlo vrlo vrlo često vrlo često često često vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo vrlo često vrlo često često često često 15

16 Pretrage glavobolja zatajivanje više organa reakcija na mjestu injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, flebitis, upala, bol, oteklina, crvenilo) porast laktat dehidrogenaze u krvi porast C-reaktivnog proteina promijene EKG-a smanjeni volumen istisnute krvi iz lijeve klijetke (decreased LVEF) porast tjelesne težine snižena razina ženski i muških spolnih hormona snižena razina estrogena u krvi povišena razina gonadotropina u krvi vrlo vrlo vrlo vrlo 1 povećana opasnost za teške pneumonije (uključujući smrtni ishod), druge bakterijske, gljivične, virusne, protozojske i parazitske infekcije; reaktivacija latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući smrtni ishod), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsa i septični šok (uključujući smrtni ishod). 2 uključujući smrtni ishod. 3 uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, akutna promijelotička leukemija 4 očituje se kao poremećaji koštane srži, pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza, granulocitopenija,trombocitopenija (komplikacije s krvarenjem), leukopenija, anemija 5 očituje se kao mijelopatija, periferna neuropatija, polineuropatija, neuralgija, disestezija, hipoestezija, parestezija, tremor, disgeuzija, hipogeuzija, parosmija. 6 očituje se kao glavobolja, promjenjene mentalne funkcije, napadaji i poremećaj vida od zamućenog vida do gubitka vida 7 povezano s alergijskom reakcijom 8 uključujući smrtni ishod 9 dok je učestalost pulmonalne toksičnosti koja je povezana sa upotrebom ciklofosfamida niska, prognoza za bolesnika je loša 10 zatajenje jetre, jetrena encefalopatija, ascites, hepatomegalija, žutica, povećana razina bilirubina, povećana aktivnost jetrenih enzima (AST, ALT, ALP, gamma-gt) 11 može napredovati do ćelavosti 12 od dlanova i stopala 13 trajan Napomena: Određene komplikacije kao što su tromboembolija, disemnirana intravaskularna koagulacija i hemolitičko uremični sindrom mogu se javiti kao posljedica osnovnih poremećaja, no učestalost tih komplikacija može porasti zbog kemoterapije sa lijekom Ciklofosfamid Sandoz. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. 16

17 4.9. Predoziranje Ozbiljne posljedice predoziranja uključuju pojavu o dozi ovisnih toksičnosti kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući zatajenje srca), venookluzivna bolest jetre i stomatitis (vidjeti dio 4.4). Predozirane bolesnike treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti, osobito hematotoksičnosti. Nema posebnog antidota za predoziranje ciklofosfamida. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati te je stoga indicirana brza hemodijaliza u slučaju suicidalnog ili slučajnog predoziranja ili intoksikacije. Predoziranje zahtijeva suportivno liječenje, uključujući prikladno liječenje bilo koje prateće infekcije, mijelosupresije ili drugih toksičnosti koje se mogu pojaviti, u skladu sa najnovijim smjernicama. Profilaktičko liječenje cistitisa primjenom mesne može pomoći spriječiti ili smanjiti urotoksične učinke predoziranja ciklofosfamidom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: antineoplastični i imunomodulacijski lijekovi, antineoplastični lijekovi, alkilirajući lijekovi, analozi dušikovog plikavca, ATK oznaka: L01AA01 Dokazano je da ciklofosfamid djeluje citostatički na mnoge vrste tumora. Ciklofosfamid se najvjerojatnije upliće u S- ili G2-fazu staničnog ciklusa. Treba razjasniti da li je citostatični učinak u cijelosti ovisan o alkiliranju DNA ili ovisi o drugim mehanizmima kao što je kočenje procesa transformacije kromatina, a možda određena uloga pripada inhibiciji DNA polimeraze. Metabolit akrolein ne djeluje antineoplastički, no odgovoran je za štetne urotoksične učinke. Imunosupresijski učinak ciklofosfamida temelji se na činjenici da ciklofosfamid inhibira djelovanje B- stanica, CD4 i T-stanica, a u manjem opsegu koči učinak CD8 i T-stanica. Osim toga, pretpostavlja se da ciklofosfamid ima inhibitorni učinak na supresora koji regulira IgG2 klasu protutijela. Ne može se izuzeti križna rezistencija, posebno sa strukturno srodnim citostaticima - kao što je ifosfamid, a također i sa drugim alkilirajućim lijekovima. 5.2 Farmakokinetička svojstva Ciklofosfamid je prilikom primjene u neaktivnom obliku (preteča lijeka), a aktivira se u jetri. Apsorpcija Ciklofosfamid se brzo i gotovo u cijelosti apsorbira s mjesta parenteralne primjene. Distribucija Manje od 20% ciklofosfamida vezano je za proteine plazme. Metaboliti ciklofosfamida opsežnije se vežu za proteine, ali manje od 70%. Nije poznato u kojem su opsegu aktivni metaboliti vezani za proteine plazme. Ciklofosfamid prolazi u cerebrospinalnu tekućinu i majčino mlijeko. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu proći kroz placentu. 17

18 Biotransformacija Ciklofosfamid se prevodi u jetri u aktivne metabolite 4-hidroksi-ciklofosfamid i aldofosfamid (tautomerički oblik 4-hidroksi-ciklofosfamida) metaboličkim reakcijama faze I putem enzima pridruženih citokromu P450 (CYP). Različiti CYP izoenzimi sudjeluju u bioaktivaciji ciklofosfamida, uključujući CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, 2B6 od kojih 4-hidroksilaza iskazuje najveću aktivnost. Detoksifikacija se obavlja, prije svega posredovanjem glutation-s-transferaze (GSTA1, GSTP1) i alkohol dehidrogenaze (ALDH1, ALDH3). Dva do četiri sata nakon primjene ciklofosfamida, postiže se vršna koncentracija aktivnih metabolita u plazmi, a zatim se njihova razina brzo smanjuje. Eliminacija Poluvrijeme eliminacije ciklofosfamida iz plazme u odraslih osoba i djece je oko 4 do 8 sati. Poluvrijeme eliminacije aktivnih metabolita nije poznato. Nakon iv. primjene velike doze, a u okviru predviđenog programa alogenične transplatacije koštane srži, koncentracija čistog ciklofosfamida u plazmi slijedi linearnu kinetiku prvog reda. U usporedbi s uobičajenom terapijom ciklofosfamidom javlja se porast neaktivnih metabolita, što ukazuje na zasićenje aktivirajućih enzimskih sustava, no ni jedna faza metaboličkog prijetvora ne dovodi do stvaranja neaktivnih metabolita. Tijekom terapije s visokim dozama ciklofosfamida od nekoliko dana, smanjuje se od izvornog spoja površina ispod koncentracijske krivulje,vjerojatno zbog samoindukcije aktivnosti mikrosomskih enzima. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti izlučuju se ponajprije bubrezima. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Akutna toksičnost Akutna toksičnost ciklofosfamida je relativno niska. To je dokazano ispitivanjima na miševima, zamorcima, zečevima i psima. Kronična toksičnost Dugotrajna primjena toksičnih doza uzrokovala je jetrene lezije koje su se manifestirale masnom degeneracijom koja prelazi u nekrozu. Intestinalna mukoza nije bila zahvaćena. Hepatotoksične doze za zečeve su bile 100 mg/kg i za pse 10 mg/kg. Mutagenost i karcinogenost Mutageni učinci ciklofosfamida utvrđeni su različitim in-vitro i in-vivo testovima. Aberacija kromosoma nakon primjene ciklofosfamida također je zamijećena kod ljudi. Karcinogeni učinci ciklofosfamida utvrđeni su istraživanjima na štakorima i miševima. Teratogenost Teratogeni učinci ciklofosfamida dokazani su na različitim životinjskim vrstama (miševi, štakori, kunići, rhesus majmuni i psi). Ciklofosfamid može uzrokovati malformacije koštanog i drugih tkiva. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Nema Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 18

19 6.3. Rok valjanosti 2 godine Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni za rekonstituiranu otopinu je dokazana za 24 sata na temperaturi od 2 C do 8 C. S mikrobiološkog gledišta, pripremljena otopina se mora odmah primijeniti, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8 C Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ne čuvati na temperaturi iznad 25º C. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu Vrsta i sadržaj spremnika Ciklofosfamid Sandoz prašak za otopinu za injekciju/infuziju dostupan je u sljedećim veličinama pakiranja: 1, 5 ili 10 bezbojnih staklenih bočica tip I od 50 ml koje sadrže 500 mg ciklofosfamida, zatvorenih bromobutilnim gumenim čepom i učvršćenih flip-off zaštitnim poklopcem s crvenom polipropilenskom kapicom. 1, 5 ili 10 bezbojnih staklenih bočica tip I od 100 ml koje sadrže 1000 mg ciklofosfamida, zatvorenih bromobutilnim gumenim čepom i učvršćenih flip-off zaštitnim poklopcem sa zelenom polipropilenskom kapicom. 1, 5 ili 10 bezbojnih staklenih bočica tip I od 100 ml koje sadrže 2000 mg ciklofosfamida, zatvorenih bromobutilnim gumenim čepom i učvršćenih flip-off zaštitnim poklopcem s ljubičastom polipropilenskom kapicom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Bočice su pakirane sa ili bez zaštitnog plastičnog omota ( Onco-Safe ). Onco-Safe ne dolazi u dodir s lijekom i osigurava dodatnu zaštitu pri prijevozu, što povećava sigurnost medicinskom i farmaceutskom osoblju Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Za svakih 100 mg ciklofosfamida, za rekonstituciju treba dodati 5 ml otapala. Izbor otapala za rekonstituciju Ciklofosfamid Sandoza ovisi kojim će se putem lijek primijeniti. Direktna injekcija: Ako će se otopina primijeniti kao direktna injekcija, Ciklofosfamid Sandoz se rekonstituira dodavanjem 0,9% sterilne otopine natrijevog klorida. Infuzija: Ako će se otopina primijeniti kao i.v. infuzija Ciklofosfamid Sandoz se rekonstituira dodavanjem sterilne vode za injekcije ili 0,9% sterilne otopine natrijevog klorida. Sljedeće količine vode za injekcije ili 0,9% otopine natrijevog klorida dodaju se u bočice koje sadrže Ciklofosfamid Sandoz, prašak za otopinu za injekciju/infuziju. 19

20 Bočica s 500 mg: 25 ml Bočica s 1000 mg: 50 ml Bočica s 2000 mg: 100 ml Ubrizgavanjem otapala u bočicu za injekciju nastaje vrlo visoki tlak, koji nestane čim se s drugom sterilnom iglom probode gumeni čep na bočici za injekciju. Prašak se lako otapa kada se bočica za injekciju snažno protrese kako bi nastala bistra otopina. Ukoliko se prašak odmah ne otopi, nastavite snažno protresivati nekoliko minuta do potpunog otapanjapraška. Otopina se nakon rekonstitucije mora primijeniti što je prije moguće. Nakon rekonstitucije otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta. Provjerite bočicu prije primjene. Samo bistre otopine smiju se primijeniti. Ciklofosfamid Sandoz prašak za otopinu za injekciju/infuziju rekonstituiran u vodi ima osmolalnost 92 mosm/kg. Ciklofosfamid Sandoz prašak za otopinu za injekciju/infuziju rekonstituiran u 0,9% otopini natrijevog klorida ima osmolalnost 353 mosm/kg i ph 4,6. Intravenska primjena Intravenska primjena se treba prvenstveno dati u obliku infuzije. Infuzija: Rekonstituirani Ciklofosfamid Sandoz treba se prije davanja infuzije dodatno razrijediti u 5% dekstrozi ili 0,9% otopini natrijevoga klorida. Direktna injekcija: Molimo imajte na je samo Ciklofosfamid Sandoz rekonstituiran s 0,9% sterilnom otopinom natrijevog klorida prikladan za bolus injekciju Ciklofosfamid Sandoz rekonstituiran s vodom je hipotoničan i ne smije se injicirati direktno. Treba se pridržavati pravila i propisa za korištenje citostatika prilikom rekonstitucije i rukovanja sa lijekom Ciklofosfamid Sandoz. Rekonstitucija se mora, koliko god je to moguće obaviti u kabinetu sa laminarnim strujanjem zraka. Osoba koja rukuje s lijekom mora nositi zaštitnu masku i rukavice. U slučaju prolijevanja, područje se mora temeljito isprati vodom. Ako se Ciklofosfamid Sandoz prašak za otopinu za injekciju/infuziju pohrani (npr. tijekom prijevoza) na temperaturi koja prelazi najveću dozvoljenu, ciklofosfamid se može rastaliti. Bočice za injekcije koje sadrže rastaljeni ciklofosfamid može se vizualno prepoznati. Ciklofosfamid je bijeli prašak. Rastaljeni ciklofosfamid je bistra ili žućkasta viskozna tekućina (često vidljiva u obliku kapljica u bočicama). Bočice za injekcije koje sadrže rastaljeni ciklofosfamid ne smiju se više upotrijebiti. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Ciklofosfamid Sandoz 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: HR-H Ciklofosfamid Sandoz 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: HR-H Ciklofosfamid Sandoz 2000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: HR-H

21 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA /- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Lipanj,