Epigenetika i evolucija

Транскрипт

1 Epigenetika i evolucija

2 kao mehanizam: Šta je epigenetika? molekulski mehanizmi regulacije genske ekspresije, tj. epigenetički kontrolni sistemi transmisija i održavanje informacija, kroz mejozu ili mitozu, koje nisu zasnovane na nukleotidnoj sekvenci DNK, tj. epigenetičko nasleđivanje ( soft inheritance ) kao naučna disciplina: Izučavanje modifikacija u ekspresiji gena, koje ne obuhvataju promene u nizovima nukleotida DNK. Proučavanje naslednih, potencijalno reverzibilnih, promena u ekspresiji gena zbog DNK metilacije i/ili promena strukture hromatina i/ili drugim nivoima regulacije.

3 Transkripciona memorija ćelije Epigenom molekulska memorija obrasca aktivnosti gena koji se prenosi na ćerke ćelije Hemijske modifikacije DNK i histona + posttranskripciona regulacija (npr. regulatorna uloga ncrnk) Tokom razvića, ćelije postaju specijalizovane i prenose obrazac ekpresije gena na ćerke ćelije transkripciona memorija mora preživeti mitozu. Da li transkripciona memorija može preživeti mejozu i procese vezane za gametogenezu? Postulat u koncepciji genetičke akomodacije transgeneracijski fenotipska promena prethodi genetičkoj!

4 Epigenetičko nasleđivanje kroz mejozu - problemi Epigenetička informacija bi morala biti ograničena na samo jednu generaciju zato što: Totipotentnost jajne ćelije je neophodno početno stanje za sve buduće ćelijske linije Masovno brisanje epigenetičkih markera tokom gametogeneze i rane embriogeneze (posebno kod sisara) U primordijalnim germinativnim ćelijama gubi se metilacija DNK u muškim oko 60%, u ženskim oko 70% Kasnije reprogramiranje u muškoj liniji nakon nekoliko dana, u ženskoj liniji postnatalno (tokom sazrevanja oocita) Nakon oplođenja (pre implantacije) reprogramiranje roditeljskih genoma Usklađivanje dva genoma Zamena protamina histonima u muškom genomu (prepakivanje) + demetilacija oba genoma (na nivou DNK i histona) i druge histonske modifikacije (najveći deo genoma) Ćelije pluripotentne do stupnja morule

5 Genomsko utiskivanje Stabilno transgeneracijsko prenošenje epigenetičkog sistema kroz germinativne ćelije u obliku utisnutih (imprinted) gena ispoljavanje alela zavisi od identiteta roditelja koji je alel preneo Kod sisara više od 1300 utisnutih gena (aktivnost u placenti i mozgu) Većinom grupisani u jata sa zajedničkim ICR (kontrolni region utiskivanja), tj. gdmr (gametic Differentially Metilated Region) Vezivanje nehistonskih proteina za ICR diferencijalna metilacija u gametima Dnmt3L prepoznaje nemetilovani histon H3K4 aktivacija Dnmt3a i Dnmt3b (de novo metilacija okolnih C u CpG)

6 Genomsko utiskivanje - primer Igf2 (insulin-like growth factor) -vezivanje CTCF (BORIS) proteina za ICR u ženskoj gametogenezi sprečavanje metilacije -metilacija u spermatogenezi ekspresija očevog Igf2 gena Igf2r (receptor Igf2) -aktivan (nemetilovan) u majčinom genomu metilacija ICR u 2. intronu blokirana antisense sinteza lncrnk (Air) -neaktivan (metilovan) u očevom genomu odsustvo metilacije ICR u 2. intronu aktivna sinteza Air (uloga u represiji Ifg2r)

7 Evolucija genomskog utiskivanja Hipoteza genetičkog (genomskog) sukoba suprotni interesi dva pola u reprodukciji Potvrde: uniparentalna diploidija (ginogenoti i androgenoti), Peg10, Peg11 Koadaptaciona hipoteza evolucija koordinisane funkcije placente i hipotalamusa (razviće potomaka i repr. ponašanje majki) Neki paternalno ispoljeni geni aktivni u placenti i u hipotalamusu embriona i majke Hormonska funkcija placente i kontinuitet u 3 tkiva i 2 genoma Peg3 (kontrola ćelijske proliferacije i apoptoze) paternalna kopija aktivna Eksperiment inaktivacije : sporije razviće embriona, mladunci odbijaju da sisaju Kod takvih ženki: smanjen broj neurona hipotalamusa, poremećena briga o potomstvu, smanjen apetit i proizvodnja mleka Kod takvih mužjaka: odsustvo karakterističnog seksualnog ponašanja i agresije Hipoteza odbrane domaćina (Monotremata vs. torbari i pravi sisari)

8 Epigenetički nasledni sistemi Sistemi koji omogućavaju da informacija fenotipske ekspresije jedne ćelije ili jedinke bude preneta u naredne generacije. -Rekonstrukcija roditeljskih obrazaca ekspresije u potomačkoj generaciji -metilacija DNK, histonske modifikacije, ncrnk, strukturno nasleđivanje (proteini, itd) Epialeli - različita stanja ekspresije gena bez promena nukleotidnih nizova -zavisni od efekata životne sredine -često sadrže ME Epimutacije - promene u epigenetičkom statusu alela

9 Soma soma nasleđivanje Transkripcioni epigenetički markeri Nasleđivanje ćelijskog fenotipa: samoodržavanje metaboličkih mreža u ćelijama : Candida albicans: temperaturna indukcija izmenjeni metabolizam (boja i morfologija ćelije) stabilni generacija Saccharomyces cerevisiae beskonačna konverzija u aktivnu formu enzima vacuolar protease B strukturno nasleđivanje : membranomi: membranske strukture navode formiranje novih membrana nasleđivanje kodirano proteinima

10 Nasleđivanje kodirano proteinima Prioni: isti protein više različitih konformacija (indukcija promene konformacije) genetički identične ćelije, različiti fenotipovi Saccharomyces cerevisiae 9 proteina mogu formirati prione Najčešće gubitak funkcije Ali, pod nekim uslovima korisni (npr. Sup 35- translacioni terminacioni faktor) Pod stresom stopa pojave PSI + povećana 60 puta solubilna struktura bogata α-spiralama amiloidna struktura bogata β-pločama

11 Soma soma nasleđivanje Epigenetičko nasleđivanje u širem smislu (kod višećelijskih organizama): Uslovljeno prenošenjem informacija usled inter- i intra-individualnih interakcija - između simbionata, parazit-domaćin, efekti materinskog ponašanja na fiziologiju i ponašanje potomstva, socijalno učenje i komunikacija ishrana: radilice (polen i nektar) matice (matični mleč - rojalaktin, fenil butirat) sazrevanje ovarijuma i modifikacija ponašanja brižne majke pacova endokrini odgovor potomstva povećana metilacija gena za glukokortikoidni receptor u hipokampusu povećana otpornost na stres, učenje, memorija... nebrižne majke povećana metilacija gena za estrogenski receptor (ERα) ranija polna zrelost, nediskriminativno sex. ponašanje, veća otpornost na infekcije i gladovanje

12 Soma germ nasleđivanje (biljke) Biljke > životinje nepostojanje rigidne podele na soma i germ Npr. grabuljača (Mimmulus guttata) adaptivni epialeli za dlake na listovima (funkcija u odbrani od herbivora): herbivorna indukcija povećane gustine dlačica se nasleđuje tokom najmanje 2 generacije (iako potomstvo nije izloženo herbivorima) hipermetilacija TF MYB Npr. maslačak (Taraxacum officinale) genetički identične linije izlaganje različitim stresorima nasledne promene metilacije na brojnim mestima u genomu

13 Soma germ nasleđivanje (životinje) Caenorhabditis elegans: ishrana bakterijama (sa DNK nizom za dsrnk gen ceh-13) sirnk iz somatskih ćelija ka gametima zdepasti fenotip (40 generacija) modifikacija hromatina Miševi Aguti gen veći broj alela (boja krzna) i metastabilni epialel A vy (viable yellow) ubačen IAP retrotranspozon (žuto krzno, gojaznost, tumori) A vy /a genotip žuti, debeli miševi (osim ukoliko je A vy metilovan) Majke u ranoj trudnoći na dijeti sa donorima metil grupe potomstvo braonkasto i sitnije Stabilan braon fenotip nasleđen do F 2, a mršav fenotip do F 3 generacije Zaštićenost demetilacije IAP tokom reprogramiranja Rekonstrukcija metilacionog obrasca posredstvom sirnk Axin gen

14 Ljudi - začeće tokom zime gladi u Holandiji ( ) -potomstvo niži stepen metilacije IGF2 gena povećana gojaznost dijabetes i kardiovaskularne bolesti - glad muških tinejdžera u Švedskoj u 19. veku produžen život muških unuka (manja incidenca dijabetesa) -analiza epigenoma na leukocitima dece iz seoskih krajeva Gambije (Waterland et al. 2010): -deca začeta u kišnom i sušnom periodu -ishrana majke manje ili više zelene hrane (folna kiselina) različite grupe gena sa izmenjenim metilacionim statusom

15 Soma (germ) germ (paralelni efekti) Istovremena epigenetička indukcija i soma i germ Ephestia kuehniella (larve): temperatura, električno polje supresija Sa mutacije (normalne antene i reprodukcija) 5 generacija (modifikacija hromatina) Hormonski status: Kod spermatozoida - 8 hormonskih i 16 receptora za citokine Kod oocita receptori za hormone (estrogen i β2-androreceptor, hormon rasta), neurotransmitere (serotonin), Notch1 i 2

16 Paramutacije epigenetički transfer informacije sa jednog alela na drugi pri čemu se uspostavlja stanje genske ekspresije koje se nasleđuje b1 gen - sinteza antocijanina Kit gen - tirozin kinaza

17 Evolucioni značaj epigenetičkog nasleđivanja Nivo nasleđivanja paralelan sa DNK mogućnost indukcije adaptivnog fenotipa čija se informacija prenosi na potomstvo Odsustvo sredinske indukcije gubljenje epigenetičke informacije Kontinuirana sredinska indukcija selekcija akumulacija epigenetičkih markera stabilizacija epigenetičkog fenotipa Epigenetička akomodacija Genetička akomodacija

18 Direktna konverzija u genetičku promenu? Veća stopa mutacija u regionima izloženim sredinskoj indukciji epigenetičke kontrole: dezaminacija 5-metilcitozina G=T replikacija A=T gubljenje C (mesta za metilaciju) fiksacija fenotipa promena sekvence (promena pozicije nukleozoma) fiksacija fenotipa Regioni izloženi epigenetičkoj modifikaciji indukovanoj sredinskim uticajima veća podložnost mutacijama

19 Uloga stresa: - promena epigenetičke regulacije genoma - otkrivanje skrivene varijabilnosti - otključavanje epigenoma -nestabilni genom - epialeli - mobilni elementi - mutageneza Povećanje verovatnoće pojave korisne mutacije Neslučajna mutageneza???

20 Eco-evo-devo Fokus na GENOM umesto na GENE Genom nije stabilan (rigidan) entitet Genom je visoko plastičan i osetljiv na sredinske promene Nestabilnost genoma kao adaptacija na varijabilnu životnu sredinu (Radman, 1981): nestabilnost genoma fenotipska plastičnost adaptivni fenotip Izmenjeno shvatanje nasleđivanja stečenih osobina Životna sredina utiče na formiranje adaptivnih potomačkih fenotipova Posredovanje brojnih molekularnih (epigenetičkih) mehanizama u razviću i mutagenezi Indirektno prevođenje u naslednu (genetičku) varijabilnost (genetička akomodacija)

21 Duh Lamarka i antagonizmi u evolucionoj teoriji

22 Nestabilni genom