Sandimmun - Art 30 - PI (capsules, OS and IV )

Транскрипт

1 DODATAK I POPIS NAZIVA, FARMACEUTSKIH OBLIKA, JAČINA LIJEKOVA, PUTEVA PRIMJENE, NOSITELJA ODOBRENJA U DRŽAVAMA ČLANICAMA 1

2 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Austrija Belgija Češka Republika Danska Finska Francuska Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, bus 1 B-1800 Vilvoorde Belgium Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/ Prague 4 - Nusle Czech Republic Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI Espoo Finland Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Sandimmun 50 mg Konzentrat zur Infusionsbereitung 50mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju SANDIMMUN 50mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju U venu U venu U venu U venu U venu SANDIMMUN 25 mg Kapsule, meke Kroz usta 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 2

3 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Francuska Francuska Francuska Francuska Njemačka Njemačka Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 50 mg Kapsule, meke Kroz usta SANDIMMUN 100 mg Kapsule, meke Kroz usta SANDIMMUN 100 mg/ml Oralna otopina Kroz usta 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Otopina za infuziju U venu 50 mg/ml Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln 25 mg Kapsule, meke Kroz usta 100 mg Kapsule, meke Kroz usta 3

4 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Njemačka Njemačka Njemačka Njemačka Njemačka Grčka Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Immunosporin 25 mg Weichkapseln Immunosporin 50 mg Weichkapseln Immunosporin 100 mg Weichkapseln SANDIMMUN 100 mg/ml Oralna otopina Kroz usta 100 mg/ml 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju U venu 25 mg Kapsule, meke Kroz usta 50 mg Kapsule, meke Kroz usta 100 mg Kapsule, meke Kroz usta 250mg/5ml amp Koncentrat za otopinu za infuziju U venu 50 mg/ml 50 mg/ml 4

5 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Grčka Mađarska Island Irska Irska Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út H-1114 Budapest Hungary Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej Köbenhavn S Denmark Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50mg/ml amp Koncentrat za otopinu za infuziju 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju U venu U venu U venu Sandimmun 25mg Kapsule, meke Kroz usta Sandimmun 50mg Kapsule, meke Kroz usta 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 5

6 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Irska Irska Irska Italija Italija Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Sandimmun 100mg Kapsule, meke Kroz usta Sandimmun 100 mg/ml Oralna otopina Kroz usta 100 mg/ml Sandimmun 50mg/1ml Koncentrat za otopinu za infuziju U venu SANDIMMUN 25 mg Kapsule, meke Kroz usta SANDIMMUN 50 mg Kapsule, meke Kroz usta 50 mg/ml 6

7 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Italija Italija Italija Luksemburg Luksemburg Luksemburg Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 100 mg Kapsule, meke Kroz usta SANDIMMUN 100 mg/ml Oralna otopina Kroz usta 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen U venu 25 mg Kapsule, meke Kroz usta 100 mg Kapsule, meke Kroz usta 50 mg/ml 100 mg/ml Oralna otopina Kroz usta 100 mg/ml 7

8 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Luksemburg Nizozemska Norveška Poljska Portugal Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma B.V. Raapopseweg DP Arnhem The Netherlands Novartis Norge AS Nydalen Alle 37A P.O Box 4284 Nydalen, N-0401 Oslo Norway Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P Sintra Portugal Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Sandimmune, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg/ml 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju U venu U venu U venu U venu U venu 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 8

9 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Slovačka Republika Slovenija Španjolska Španjolska Švedska Ujedinjeno Kraljevstvo Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague Czech Republic Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE Täby Sweden Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Sandimmun 50 mg/ml 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Sandimmun 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju 250 mg/5 ml Koncentrat za otopinu za infuziju Sandimmun 50 mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 25mg U venu U venu U venu U venu U venu 25 mg Kapsule, meke Kroz usta 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 9

10 Država članica EU/EGP Nositelj odobrenja Zaštićeno ime Jačina Farmaceutski oblik Put primjene Sastav (koncentracija) Ujedinjeno Kraljevstvo Ujedinjeno Kraljevstvo Ujedinjeno Kraljevstvo Ujedinjeno Kraljevstvo Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 50mg SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 100mg SANDIMMUN Oral Solution SANDIMMUN Concentrate for Solution for Infusion 50mg/ml 50 mg Kapsule, meke Kroz usta 100 mg Kapsule, meke Kroz usta 100 mg/ml Oralna otopina Kroz usta 100 mg/ml 50mg/ml Koncentrat za otopinu za infuziju U venu 50 mg/ml 10

11 Dodatak II Znanstveni zaključci i razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet 11

12 Znanstveni zaključci Cjelokupan sažetak znanstvene ocjene lijeka Sandimmun i povezanih naziva (vidjeti Dodatak I) Sandimmun je formulacija ciklosporina na bazi ulja. Ciklosporin je snažno imunosupresivno sredstvo, koje se koristi u transplantaciji ljudskih organa i koštane srži kako bi se spriječilo odbacivanje presatka, te u slučaju bolesti presatka protiv primatelja (GVHD, engl. Graft Versus Host Disease). Ciklosporin se koristi, također, za niz stanja za koja je poznato da su, ili se mogu smatrati, autoimunog porijekla (endogeni uveitis, nefrotski sindrom, reumatoidni artritis, psoriaza i atopički dermatitis). U usporedbi s lijekom Sandimmun (formulacija ciklosporina na bazi ulja), Sandimmun Neoral (mikroemulgirana formulacija) pruža poboljšanu linearnost doze izlaganja ciklosporinu, konzistentniji profil apsorpcije te je manje podložan utjecaju istovremenog unosa hrane i diurinalnog ritma. Sveukupno, ova svojstva rezultiraju manjom varijabilnošću unutar bolesnika u farmakokinetici ciklosporina, te snažnijom korelacijom između najnižih koncentracija i ukupnog izlaganja. Zbog ovih dodatnih prednosti, lijek Sandimmun Neoral može se uzimati nezavisno od obroka. Nadalje, lijek Sandimmun Neoral pruža ujednačenije izlaganje ciklosporinu tijekom cijelog dana te od jednog dana do drugog na temelju režima održavanja. Lijek Sandimmun Neoral registriran je prvi put u Njemačkoj u veljači godine i dostupan je u EU kao 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg mekane želatinaste kapsule i 100 mg/ml oralna otopina. Registracija lijeka Sandimmun Neoral temeljila se na podacima o djelotvornosti i sigurnosti iz kliničkih ispitivanja provedenih s formulacijama na bazi ulja (Sandimmun), koje su po prvi put registrirane u Švicarskoj u prosincu godine. Dodatna farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja, kao i neklinička ispitivanja provedena su s lijekom Sandimmun Neoral kako bi se potvrdila registracija lijeka. Lijekovi Sandimmum i Sandimmun Neoral registrirani su u Europskoj uniji putem nacionalnih postupaka. Lijek Sandimmun Neoral dostupan je kao Sandimmun Neoral mekane želatinaste kapsule (10 mg, 25 mg, 50 mg i 100 mg), te Sandimmun Neoral oralna otopina, 100 mg/ml. Lijek Sandimmun dostupan je kao Sandimmun mekane želatinaste kapsule (25 mg, 50 mg i 100 mg), Sandimmun oralna otopina, 100 mg/ml, te Sandimmum koncentrat za otopinu za infuziju, 50 mg/ml. Sve jačine i farmaceutski oblici nisu registrirani u svakoj državi. Nadalje, sve indikacije nisu odobrene u svakoj državi. U listopadu godine, lijek Sandimmun Neoral uvršten je u popis lijekova za usklađivanje Sažetka opisa svojstava lijeka (SmPC), što je zatražio CMD(h) u skladu sa člankom 30.(2) Direktive 2001/83/EZ, s dopunama. Zbog različitih nacionalnih odluka koje su donijele države članice u vezi s odobrenjem lijeka Sandimmun Neoral (i povezanim nazivima), Europska Komisija (EK) obavijestila je tajništvo EMA/CHMP o službenom upućivanju prema članku 30.(2) Direktive 2001/83/EZ, s dopunama, kako bi se uklonile razlike između nacionalno odobrenih Sažetaka opisa svojstava lijeka za lijek Sandimmun Neoral diljem područja EU/EEA. Klinički aspekti Da bi se postigli usklađeni Sažetci opisa svojstava lijeka, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet upotrijebio je formulacije, koje su uobičajene za nacionalne Sažetke opisa svojstava lijeka u većini država članica, i Listu ključnih podataka (CDS, engl. Core Data Sheet) nositelja odobrenja za lijek Sandimmun Neoral (od dana 13. veljače godine), kao i dostavljena naslijeđena ispitivanja te bibliografske reference. Također su korišteni usuglašeni Sigurnosni profil lijeka (CSP, engl. Core Safety Profile) iz posljednjeg 13. postupka podjele posla za Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR) (EE/H/PSUR/0007/001) i javno izvješće o ocijeni za pedijatrijska ispitivanja dostavljano u skladu sa člankom 45. (CZ/W/04/pdWS/01,2010.). Smatra se da je u informacijama o lijeku neusuglašen sljedeći niz područja: 12

13 Dio 4.1 Terapijske indikacije Transplantacijske indikacije Transplantacija organa: U skladu sa cjelokupnom prethodno navedenom strategijom, nositelj odobrenja predložio je formulaciju, koja je već odobrena kako je predloženo na 21 nacionalnoj naljepnici za EU. CHMP ispitao je opravdanje nositelja odobrenja u vezi s navođenjem transplantacija specifičnih organa u indikaciji. Nositelj odobrenja suglasan je sa CHMP-om da nije potrebno navoditi transplantacije specifičnih organa u djelu 4.1, osim ako isti nije primjeren za uporabu. Formulacija je ponovno pregledana prema tome. S obzirom na liječenje odbacivanja, CHMP izrazio je najveću zabrinutost u vezi s prebacivanja s takrolimusa, liječenja humoralnog odbacivanja sa cicklosporinom, te u slučaju kronične ozljede aloprestka, s obzirom da se to smatra kroničnim odbacivanjem. CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da prikupi sve dostupne podatke o prelasku na ciklosporin u slučaju odbacivanja bilo kojeg drugog imunosupresivnog lijeka, a ne samo takrolimusa. Nositelj odobrenja udovoljio je ovom zahtjevu. Na temelju dostavljenih podataka, CHMP složio se s nositeljem odobrenja da je uobičajena praksa promijeniti lijek u slučaju odbacivanja. Naposljetku, raspravljano je i o uključivanju pojma stanično odbacivanje s obzirom da je dijagnoza epizoda humoralnog odbacivanja kontroverzna. Na temelju mehanizma djelovanja CNI-a, mišljenje je CHMP-a da je uvođenje lijeka Sandimmun u liječenje odbacivanja najprimjerenije za stanično, a ne za humoralno odbacivanje. Nositelj odobrenja suglasan je s mišljenjem CHMP-a. Predložena formulacija je pregledana i prema tome usuglašena. Transplantacija koštane srži Sve države članice, izuzev Norveške, odobrile su transplantaciju koštane srži i GVHD kao indikacije za lijek. Djelotvornost ciklosporina dokazana je u primatelja transplantata koštane srži u osam ispitivanja provedenih u Europi i SAD-u na ukupno 227 bolesnika. Sedam ispitivanja provedeno je za prevenciju bolesti presatka protiv primatelja (GVHD), te jedno ispitivanje za liječenje akutnog GVHD-a. Mišljenje je nositelja odobrenja da je djelotvornost ciklosporina u transplantaciji koštane srži i GVHD-a dobro utvrđena na temelju podataka iz izvornog zahtjeva za odobrenje za stavljanje lijeka u promet, objavljenih kliničkih ispitivanja i opsežne kliničke uporabe. No, CHMP je izrazio sumnju u omjer koristi i rizika ciklosporina za prevenciju odbacivanja presatka nakon presađivanja koštane srži : CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da dostavi podatke kojima se potvrđuje pozitivan omjer koristi i rizika ciklosporina u smislu učestalosti uspješnog presađivanja matičnih stanica u koštanu srž udomitelja/neuspješnog presađivanja koje premašuje omjer koristi/rizika za kondicionirano liječenje. U svojem odgovoru, nositelj odobrenja potvrdio je da podaci ovih ispitivanja kao i opširna klinička iskustva potvrđuju indikaciju prevencija odbacivanja presatka za ciklosporin. CHMP suglasan je s mišljenjem nositelja odobrenja. Nadalje, CHMP zatražio je pojašnjenje omjera koristi i rizika za ciklosporin u prevenciji odbacivanja presatka nakon nemiloablacijske transplantacije matičnih stanica; CHMP pregledao je stav nositelja odobrenja te smatra nepotrebnim da se specificira mijeloablacijska transplantacija u odnosu na nemijeloablacijsku transplantaciju matičnih stanica u indikaciji za ciklosporin. Naposljetku, CHMP je također zatražio od nositelja odobrenja da pojasni hoće li se naslov transplantacija koštane srži ažurirati tako da glasi transplantacija alogenih matičnih stanica, odnosno nezavisno od izvora (koji je nije primatelj) matičnih stanica i blasta. Nositelj odobrenja udovoljio je zahtjevu CHMP-a. Mišljenje je CHMP-a da kliničko iskustvo podupire predložene dopune u indikaciji. Formulacija je usuglašena prema tome. 13

14 Sandimmum i povezani nazivi 50mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju CHMP smatra da je odobrenje za stavljanje lijeka u promet za lijek Sandimmum i povezane nazive 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju izdano isključivo za prethodno navedene transplantacijske indikacije (odnosno transplantaciju organa i transplantaciju koštane srži). To je potvrđeno unutar okvira ovog postupka u skladu sa člankom 30. Netransplantacijske indikacije Endogeni uveitis Nositelj odobrenja predložio je formulaciju indikacije za uveitis i Behçetov uveitis koja je odobrena u 14 država EU. Proveden je pregled izvornih dosjea lijeka Sandimmun za veća tržišta, poput Francuske, SAD-a i Ujedinjenog Kraljevstva, koji sadrže kliničke rezultate ukupno 15 globalnih ispitivanja. Dosje lijeka Sandimmun upotrijebljen je kao osnova za pregled s obzirom da je dosje, koji podržava odobrenje nove formulacije ciklosporina (Sandimmun Neoral), bio temeljen na farmakokinetičkoj evaluaciji koja je dokazala ekvivalenciju 2 oblika ciklosporina (formulacije na bazi ulja u odnosu na mikoemulgiranu formulaciju). Također su provjerena i pregledana ispitivanja predstavljena prilikom obnova odobrenja za stavljanje lijeka u promet u EU. U trenutku podnošenja formulacije ciklosporina na bazi ulja, lijeka Sandimmun, godine dostupan je bio sažetak opsežnih kliničkih podataka o endogenosnom uveitisu (Nussenblatt 1987). Provedena su dva tipa ispitivanja, otvoreno i kontrolirano maskirano, da bi se ocijenila djelotvornost ciklosporina u liječenju teškog intermedijarnog uveitisa koji ugrožava vid i posteriornog uveitisa. CHMP smatra da je u svim izvješćima većina bolesnika imala koristi od liječenja ciklosporinom. Iako su pojedini bolesnici iskusili nuspojave, većinom nefrotoksičnost, hipertenziju i metaboličke poremećaje, CHMP smatra da su ove nuspojave dobro poznate te da se njima može upravljati na način koji ovisi o dozi. Na temelju dostavljenih podataka i drugih objavljenih podatak, CHMP je zaključio da je omjer koristi i rizika za ciklosporin u liječenju endogenog refraktornog uveitisa, uključujući Behçetov uveitis, pozitivan. CHMP je također postavio pitanje u vezi s rizikom od pogoršanja neurološke manifestacije Behçetove bolesti povezanim s uzimanjem ciklosporina. Na temelju literature i potkrjepljujućih podataka, mišljenje je nositelja odobrenja da prezentirani podaci potkrjepljuju pozitivan omjer koristi i rizika indikacije jer preporučaju primjenu ciklosporina kao sistemne terapije za neinfektivan uveitis i očnu manifestaciju Behçetove bolesti u bolesnika bez neuroloških manifestacija. Prema tome formulacija je usuglašena. Nefrotski sindrom (NS) Formulacija indikacije za nefrotski sindrom predložena od strane nositelja odobrenja odobrena je u 16 država EU. Djelotvornost lijeka Sandimmun (formulacija ciklosporina na bazi ulja) dokazana je u 4 radomizirana kontrolirana i 5 nekontroliranih ispitivanja. Klinički rezultati ovih 9 kliničkih ispitivanja analizirani su ispitivanjem podataka iz svih ispitivanja (kontroliranih i nekontroliranih). Paralelno s ovih 9 provedenih ispitivanja, zbog manjka odgovarajućih bolesnika suglasnih s primanjem placeba ili citostatičnog lijeka morala su prijevremeno biti prekinuta 2 dvostruka slijepa placebo kontrolirana multicentrična ispitivanja i 1 multicentrično ispitivanje, u kojima je uspoređen ciklosporin sa ciklofosfamidima u bolesnika otpornih na steroide. Dostavljeni su i pedijatrijski podaci iz kontroliranih i nekontroliranih ispitivanja. U trenutku podnošenja, bolesnici u dobi od maksimalno 17 godina kvalificirani su kao djeca. 14

15 S obzirom na prethodno naveden skup podataka, CHMP smatra da je djelotvornost lijeka Sandimmun (formulacije ciklosporina na bazi ulja) dokazana u 4 randomizirana i 5 kontroliranih ispitivanja, kao i u ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih bolesnika. Nadalje, posljednja su istraživanja potvrdila koristi lijeka Sandimmun u slučaju različitih oblika nefrotskog sindroma u djece i odraslih. No, CHMP izrazio je zabrinutost zbog činjenice da su trenutne indikacije preširoke s obzirom da je uporaba za sekundarni glomerulonefritis kontroverzna. Stoga je CHMP zatražio od nositelja odobrenja da opravda pozitivne koristi za sva nefrotska stanja izuzev primarnog minimalno promijenjenog glomerulonefritisa, primarnog fokalnog segmentalnog glomerulosklerozisa ili primarnog membranoznog glomerulonefritisa. Mišljenje je CHMP-a da se indikacija mora ograničiti na slučajeve primarnog glomerulonefritisa, kako je prethodno navedeno. Nositelj odobrenja suglasan je s mišljenjem CHMP-a, te je prema tome usuglašena formulacija. Reumatoidni artritis (RA) Formulacija indikacije za reumatoidni artritis predložena od strane nositelja odobrenja odobrena je u 13 država EU. Logička podloga koju je naveo nositelj odobrenja za predloženu indikaciju temelji se na sljedećim podacima: prvotno pilot ispitivanje za aktivan reumatoidni artritis koristilo je dozu od 10 mg/kg/danu, od čega je pola doze korišteno u transplantaciji organa u tom trenutku. Obećavajuća korist bila je nadoknada renalne disfunkcije i hipertenzije. Naknadno, ispitivanja koja su koristila manje doze pokazala su bolji omjer koristi i rizika. Europska kontrolirana dvostruka slijepa istraživanja koristila su 5 mg/kg/d što je omogućilo silaznu titraciju da bi se utvrdila maksimalna podnošljiva doza. Renalna disfunkcija preko kritičnoga praga, definirana kao kreatinin povećan za 30-50% u odnosu na osnovnu vrijednost, bila je manji problem prilikom početne doze od 2.5 mg/kg/dnevno. Kontrolne su grupe koristile placebo, azatioprin ili D-penicilamin. Ovi podaci, zajedno s iskustvom u liječenju ciklosporinom u drugih netransplantacijskih bolesti, pomogli su pri dizajniranju četiri pivotalna placebo kontrolirana dvostruko slijepa istraživanja lijeka Sandimmun (SIM) za teški reumatoidni artritis u SAD-u i Kanadi. Nositelj odobrenja predstavio je ishod kliničke djelotvornosti američkih i kanadskih ispitivanja, te zatim europskih ispitivanja. Reumatoidni artritis jest odobrena terapijska indikacija u svim državama EU. Ciklosporin je opsežno ispitan u nekoliko kliničkih istraživanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom, u kojih je konvencionalna terapija bila neučinkovita ili neprimjerena, kao i u mnogim objavljenim ispitivanjima, u kojima je prijavljena primjena ciklosporina za ovu indikaciju. Mišljenje je CHMP-a da dostupni podaci potvrđuju uporabu ciklosporina za sljedeće indikacije: Liječenje teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa. Psorijaza Psorijaza je odobrena terapijska indikacija u svim državama EU. Na temelju sažetka opsežnih kliničkih podataka za psorijazu i referenci dostavljanih od strane nositelja odobrenja, CHMP smatra argumentaciju iznijetu od strane nositelja odobrenja prihvatljivom te se stoga slaže s formulacijom, koju je predložio nositelj odobrenja. Atopički dermatitis Nositelj odobrenja predložio je sljedeću formulaciju za ovu indikaciju: Sandimmun indiciran je u bolesnika s teškim atopičkim dermatitisom kada je potrebna sistemna terapija. Formulacija indikacije za atopički dermatitis predložena od strane nositelja odobrenja odobrena je u 15 država EU. 15

16 Ciklosporin je ispitan u nekoliko kliničkih istraživanja za atopički dermatitis, iako se prema modernim standardima ova ispitivanja smatraju malima. 15 država EU već ima točno predložene naljepnice, a devijacije se ne mogu smatrati velikima u slučaju onih koje nemaju. Stoga, na temelju sažetka kliničkih podataka o atopičkom dermatitisu i referencama navedenima od strane nositelja odobrenja, CHMP smatra argumentaciju iznijetu od strane nositelja odobrenja prihvatljivom te se stoga slaže s formulacijom, koju je predložio nositelj odobrenja. Aplastična anemija Indikacija aplastične anemije odobrena je samo u Francuskoj. Prema zabilježenom zapisniku sastanka prije upućivanja održanog 27. srpnja 211. godine, u vezi s pristupom usklađivanju naljepnica, Agencija se složila s prijedlogom nositelja da se upotrijebi formulacija sažetka opisa svojstava lijeka koja je uobičajena u većini država članica, CDS-ovi lijekova Sandimmun i Sandimmun Neoral kako je opravdano pregledom naslijeđenih ispitivanja i bibliografskim referencama. U skladu s ovim argumentom, nositelj odobrenja nije uvrstio indikaciju aplastične anemije u usklađenu naljepnicu za lijekove Sandimmun i Sandimmun Neoral, s obzirom da je indikacija odobrena samo u jednoj od 27 država članica, te da nije navedena u CDS-u lijekova Sandimmun i Sandimmun Neoral. CHMP je potvrdio ovaj prijedlog. Dio 4.2 Doziranje i način primjene Ovaj dio sadrži opće dijelove kao i zasebne poddijelove za svaku indikaciju. U niže navedenom tekstu pregledan je cijeli dio 4.2, poddio po poddio. Doziranje: Nositelj odobrenja predložio je sljedeću formulaciju za doziranje: Rasponi doze navedeni za oralnu primjenu predviđeni su samo kao smjernice. Dnevne doze lijeka Sandimmum moraju se uzimati uvijek u dvije podijeljene doze. CHMP potvrdio je izjavu nositelja odobrenja Rasponi doze navedeni za oralnu primjenu predviđeni su samo kao smjernice. No, CHMP djelomično je potvrdio izjavu Dnevne doze lijeka Sandimmum moraju se uzimati uvijek u dvije podijeljene doze, s obzirom da riječ uvijek treba biti izostavljena (u određenim je slučajevima potrebno uzimati lijek tri puta na dan). Nadalje, CHMP je zatražio od nositelja odobrenja da u sažetku opisa svojstava lijeka specificira treba li se lijek Sandimmun/Sandimmun Neoral uzimati s hranom ili bez hrane ili može li se lijek uzimati bez obzira na istovremeni unos hrane. Uzimajući u obzir uzak terapijski prozor za ciklosporin, CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da razmotri unos ciklosporina kako bi se smanjila intraindividualna varijabilnost. Nositelj odobrenja priznao je da hrana utječe na apsorpciju ciklosporina iz formulacije lijeka Sandimmun te, u manjoj mjeri, iz formulacije lijeka Sandimmun Neoral. Nositelj odobrenja naveo je u svojem paketu odgovora da se apsolutne promjene mogu smatrati malima, no s obzirom na terapijski prozor ciklosporina, standardizirani unos u vezi s unosom hrane bio bi poželjan kako bi se smanjila intraindividualna varijabilnost. Stoga je nositelj odobrenja suglasan da se formulacija revidira te preporuča da se lijek Sandimmun mora davati prema konzistentnom rasporedu s obzirom na vrijeme dana i obroke, kako slijedi: Dnevne doze lijeka Sandimmun/Sandimmun Neoral trebaju se uvijek uzimati u dvije podijeljene doze koje su podjednako raspoređene tijekom dana, te se uzimaju u isto vrijeme svaki dan, primjerice ujutro i uvečer. Preporuča se da se lijek Sandimmun uzima prema konzistentnom rasporedu s obzirom na doba dana i obroke. CHMP odobrio je ovu formulaciju. Naposljetku, na temelju činjenica da je ciklosporin potentna djelatna tvar povezana s ozbiljnim sigurnosnim pitanjima, mišljenje je CHMP-a da se u djelu o doziranju mora jasno navesti da je lijek Sandimmun/Sandimmun Neoral proizvod kojim smiju rukovati samo specijalisti u okviru odgovarajućeg terapijskog područja. Opća je formulacija usuglašena i prema tome uključena u dio 4.2. Opće praćenje doziranja. 16

17 Mišljenje je CHMP-a da nedostaje opća poruka o vrijednostima praćenja za vođenje doziranja. Ovaj tip informacije u skladu je sa sažetkom opisa svojstava lijeka nekoliko država članica. CHMP zabrinut je činjenicom da je nositelj odobrenja predložio različite pristupe za prijedloge praćenja za transplantacijsku i netransplantacijsku populaciju, no da je zanemario mjerenja razine krvi za netransplanatcijske indikacije. Na zahtjev CHMP-a, nositelj odobrenja prilagodio je informacije tako što je dodao napomenu o oprezu za opcije praćenja razine u krvi za netransplantacijske indikacije te dodatno naglasio praktične protokole za transplantacijske indikacije. Ovaj je pristup prihvatljiv CHMP-u, te je prema tome dogovorena konačna formulacija za dijelove 4.2 i 4.4. Transplantacijske indikacije: Nositelj odobrenja predložio je dvije različite formulacije za svaki paragraf o transplantaciji: Transplantacija organa Na temelju najčešće odobrenog teksta u državama članicama EU i posljednje verzije Liste ključnih podataka pravne osobe (CDS) od dana 13. veljače godine, nositelj odobrenja predložio je formulaciju koja je odobrena već u 13 država članica EU. U izvornim ispitivanjima lijeka Sandimmun korištene su početne doze u rasponu od mg/kg/dana, te su iste naknadno smanjene na dozu održavanja u rasponu od 6-10 mg/kg/dan. Primjena lijeka započeta je unutar 2-20 sati prije kirurškog zahvata. Na temelju viših vrijednosti Cmax i AUC postignutih s lijekom Sandimmun Neoral u usporedbi s lijekom Sandimmun, rezultirajuće individualizirane doze lijeka Sandimmun Neoral bile su prosječno niže u usporedbi s lijekom Sandimmun. Stoga, ovo potvrđuje manje doze predložene za lijek Sandimmun Neoral u predloženom sažetku opisa svojstava lijeka. No, s obzirom da su ispitivanja u izvornom dosjeu lijeka Sandimmun stara, stoga je doziranje temeljeno na tim podacima zastarjelo u usporedbi s različitim transplantacijskim režimima koji se danas primjenjuju, mišljenje je CHMP-a da doziranje uvijek treba rukovoditi praćenjem razina ciklosporina u krvi. Nositelj odobrenja suglasan je s mišljenjem CHMPa, te je prema tome revidirao formulaciju o doziranju za indikaciju transplantacije organa. Transplantacija koštane srži Nositelj odobrenja dostavio je opširne informacije, uključujući i doziranja koja se koriste u kliničkim ispitivanjima, a koja su poduprla odobravanje lijekova Sandimmun i Sandimmun Neoral za indikacije transplantacije koštane srži. Nakon pregleda skupa podataka, CHMP prihvatio je predloženo doziranje za indikaciju transplantacije koštane srži odobreno u 16 država članica EU. Netransplantacijske indikacije: Kao općenite preporuke, nositelj odobrenja predložio je novu općenitu formulaciju kao uvod u paragraf o netransplantacijskim indikacijama. CHMP složio se da je bitno uključiti opće informacije primjenjive na sve ove indikacije. No, CHMP smatra da se ovaj paragraf mora upotpuniti s preporukama za provođenje daljnjih kontrola, primjerice jetre, bilirubina, elektrolita u krvnom serumu i krvnoga tlaka, te daje se prednost uporabi stope filtracije glomerulara utvrđene pouzdanim metodama koje se mogu reproducirati, a ne kreatininu u serumu. Nadalje, uz pojačanje praćenja funkcije bubrega, mišljenje je CHMP-a da je povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi također bitno za ove indikacije. Prema tome, nositelj odobrenja predložio je formulaciju kako bi se uključile ove preporuke zatražene od strane CHMP-a. Naposljetku, nositelj odobrenja preporučio je oralnu primjenu za netransplantacijske indikacije uslijed manjka podataka i potencijalnog rizika od anafilaktičke reakcije s intravenoznom primjenom; CHMP je to potvrdio. No, u slučaju duže odgođene nemogućnosti primjene oralnog ciklosporina, potrebno je razmotriti intravenoznu primjenu ciklosporina, ukoliko su poduzete mjere za primjenu 17

18 primjerene intravenozne doze. No, nositelj odobrenja predložio je formulaciju, a CHMP je suglasan da se oslovi ovo pitanje. Nadalje, uz ovaj uvodni paragraf o netransplantaciji, nositelj odobrenja predložio je doziranje za svaku netransplantacijsku indikaciju (primjerice endogeni uveitis, nefrotski sindrom, reumatoidni artritis, psorijazu, atopički dermatitis). Na temelju ocjene prijedloga nositelja odobrenja, Odgovora na popis pitanja (LoQ, engl. List of Questions), Odgovora na popis neriješenih problema (LoOI, engl. List of Outstanding Issues) te po završetku rasprave Povjerenstva, CHMP usuglasio je prema tome usklađenu formulaciju djela 4.2 za netransplantacije. Prebacivanje bolesnika s lijeka Sandimmun na lijek Sandimmun Neoral Nositelj odobrenja predložio je formulaciju za preporuke vezane uz prebacivanje između lijeka Sandimmun i lijeka Sandimmun Neoral u skladu s odobrenom formulacijom u 9 država. S obzirom da sve države nisu uključile takav tekst u svoje nacionalne naljepnice, te je u pojedinim državama dostupan samo lijek Sandimmun Neoral, nositelj odobrenja preporučio je skraćivanje predloženog teksta. CHMP bio je suglasan s ovim pristupom, te je naknadno usuglašena revidirana formulacija. Prebacivanje bolesnika između oralnih formulacija ciklosporina Formulacija, koju je predložio nositelj odobrenja, već je odobrena u 24 države, a nekoliko drugih država imaju slične informacije. Nositelj odobrenja smatra da informacije uključene u predloženoj usklađenoj naljepnici pružaju dovoljno informacija propisivaču za optimiziranje upravljanja bolesnikom. No, s obzirom na zabrinutost CHMP-a, nositelj odobrenja revidirao je i skratio prvotno predloženi tekst, što je rezultiralo završnom formulacijom, koju je CHMP potvrdio. Posebne populacije Referirajući se na dio o netransplantacijskim indikacijama, nositelj odobrenja predložio je, također, doziranje za svaku posebnu populaciju (primjerice bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnike s oštećenjem jetre, pedijatrijsku populaciju, stariju populaciju). Na temelju ocjene prijedloga nositelja odobrenja, Odgovora na popis pitanja (LoQ, engl. List of Questions), Odgovora na popis neriješenih problema (LoOI, engl. List of Outstanding Issues) te po završetku rasprave Povjerenstva, CHMP usuglasio je prema tome usklađenu formulaciju djela 4.2 za posebne populacije. Metoda primjene Nositelj odobrenja predložio je formulaciju povezanu s metodom oralne primjene, koja je odobrena u 12 država EU. CHMP prihvatio je predloženu formulaciju. Dijelovi 4.3 do 4.9 od Kontraindikacija do Predoziranja Pristup kojeg je odabrao nositelj odobrenja da bi postigao predloženo usklađenje sažetaka opisa svojstava lijeka s obzirom na sigurnosne dijelove sažetka opisa svojstava lijeka (dijelovi 4.3 do 4.9) upotrjebljen je kao osnova za najnoviju obnovljenu Listu ključnih podataka (CDS, engl. Core Data Sheet) nositelja odobrenja za lijek Sandimmun Neoral, od dana 13. veljače godine (kako je opravdano pregledom dostavljenih naslijeđenih ispitivanja i identificiranim bibliografskim referencama) te završnog Sigurnosnog profila lijeka (CSP, Core Safety Profile) iz posljednjeg 13. postupka podjele posla za Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR) (WS) (EE/H/PSUR/0007/001). Sukladno smjernicama EU za primjenu ishoda postupka PSUR WS, 29 europskih država dostavilo je varijaciju za primjenu usuglašenog CSP-a unutar vremenskog roka od 4 mjeseca nakon izdavanja CSP-a. S obzirom na činjenicu da je usklađena naljepnica dogovorena unutar Europske zajednice u veljači godine putem postupka PSUR 13 WS, stav nositelja odobrenja je da upotrijebi 18

19 usuglašeni CSP u cijelosti (odnosno bez daljnjih izmjena). U studenom godine pokrenut je detaljan pregled naljepnice pravne osobe (CDS-ovi za oba lijeka Sandimmun i Sandimmun Neoral). Ishod ovog pregleda je bio da su oba CDS-a završena i izdana dana 13. veljače godine. U tom kontekstu, nositelj odobrenja proveo je cjelovitu usporedbu informacija CSP-a usuglašenog u veljači godine i sigurnosnih dijelova novo izdanog CDS-a. Da bi se osiguralo da su sigurnosne informacije o lijeku (engl. Core Safety Information) ažuriranih CDS-ova u skladu s usuglašenim informacijama CSP-a, nositelj odobrenja predložio je da se sigurnosne informacije, koje su posljednje uvrštene u CDS, razmotre za uvrštavanje u usuglašeni CSP, te slijedom toga i za usklađene dijelove sažetka opisa svojstava lijeka za EU povezanih sa sigurnošću. Stoga, usklađene naljepnice za sigurnosne dijelove sažetka opisa svojstava lijeka, koje je predložio nositelj odobrenja, temelje se na usuglašenom CSP-u i dopunjene su određenim posljednjim dodanim informacijama iz cjelokupnog pregleda naljepnica nositelja odobrenja (CDS). CHMP suglasan je s pristupom nositelja odobrenja. Dio 4.3 Kontraindikacije Kako je prethodno navedeno, nositelj odobrenja predložio je sljedeću formulaciju za prethodno navedeni paragraf na temelju formulacije korištene u CDS-u i CSP-u. Ciklosporin je kontraindiciran za određene inhibitore HMG-CoA reduktaze (statine) zato što je ciklosporin potencijalni inhibitor CYP3A4 i/ili P-glikoproteina. Nositelj odobrenja raspravio je potrebu kontraindikacije statina za ciklosporin i potrebu danjih kontraindikacija za ostale lijekove/biljne lijekove. CHMP smatra da primjena lijekova koji sadrže hypericum perforatum (Gospinu travu) u liječenju blage depresije nije uzeta u obzir za poništavanje mogućeg rizika akutnog odbacivanja organa uzrokovanog indukcijom Gospine trave. CHMP zatražio je prema tome uvrštavanje kontraindikacije. No, u vezi s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statina), CHMP je suglasan da se stroge kontraindikacije ne mogu jamčiti, no, informacije u dijelu 4.4 moraju se postrožiti. Nadalje, CHMP smatra da se supstrati za CYP3A4 i/ili P-glikoprotein, a za koje se povišene razine plazme povezuju s ozbiljnim sigurnosnim problemima, ne smiju kombinirati sa ciklosporinom (odnosno dabigatran eteksilatom, bosentanom, aliskirenom). Nositelj odobrenja pristao je uvrstiti prethodno spomenutu kontraindikaciju. Prema tome usuglašena je formulacija. Dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi U vezi s paragrafima koji se tiču Liječničkog nadzora, Limfoma i drugih malignosti, Gerijatrije, Hiperkalemije, Hipomagnezemije i Hiperurikemije, Posebnih pomoćnih tvari, nositelj odobrenja predložio je formulaciju CSP-a koja je usklađena s tekstom sažetka opisa svojstava lijeka. CHMP suglasan je s formulacijom koju je predložio nositelj odobrenja. U vezi s poddijelovima o infekcijama, renalnoj toksičnosti i hepatotoksičnosti, praćenju razina ciklosporina u transplantacijskih bolesnika, hipertenziji, povišenim lipidima u krvi, živim atenuiranim cjepivima i interakcijama, nositelj odobrenja predložio je formulacije, koje su detaljno raspravljane i razmotrene na zahtjev CHMP-a. Slično kao u slučaju djela 4.2, CHMP i nositelj odobrenja raspravili su i usuglasili formulacije za svaki poddio za različite netransplantacijske indikacije. Dio Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nositelj odobrenja predložio je formulaciju za poddio Interakcije s hranom, Interakcije s lijekovima, Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina, Lijekovi koji povećavaju razinu ciklosporina, Druge značajne interakcije s lijekovima, Preporuke, Pedijatrijska populacija i Druge relevantne interakcije s lijekovima. 19

20 Nositelj odobrenja predložio je formulaciju CSP-a u skladu s usklađenim tekstom sažetka opisa svojstava lijeka za sve dijelove izuzev za dodatni tekst u vezi s interakcijama s bosentanom/ ambrisentanom i antraciklinskim antibioticima. CHMP nije suglasan s formulacijom koju je predložio nositelj odobrenja u ovom dijelu. CHMP dostavio je nositelju odobrenja detaljne prijedloge jasnije strukture te je prema tome predložio revizije teksta. CHMP također je zatražio od nositelja odobrenja da dostavi detaljnije informacije, koje mogu pomoći pri prilagođavanjima doze. Naposljetku, mišljenje je CHMP da daljnja uvrštavanja na popise interakcijskih lijekova mogu biti od značaja na temelju ažuriranog ispitivanja. U konačnici od nositelja odobrenja zatraženo je da ažurira ovaj dio s više informacija u vezi inhibitorskog potencijala ciklosporina na druge transportere, uz P-glikoprotein. Prema tome, nositelj odobrenja dostavio je zatražene podatke i pojašnjenja. Stoga je usuglašena usklađena formulacija. Dio Trudnoća i dojenje Nositelj odobrenja predložio je formulaciju, s kojom je CHMP suglasan, uz iznimku manjeg komentara, kojeg je nositelj odobrenja naknadno uzeo u obzir. Prema tome, formulacija je usuglašena. Dio Učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Nositelj odobrenja predložio je usklađivanje teksta sažetka opisa svojstava lijeka zajedno s dogovorenim CSP. CHMP složio se s formulacijom koju je predložio nositelj odobrenja. Dio Nuspojave Nositelj odobrenja predložio je formulaciju za poddijelove Sažetak sigurnosnog profila, Doze/nuspojave, Infekcije i infestacije, te Neoplazme i Druge nuspojave na temelju iskustva primjene lijeka nakon stavljanja u promet. S obzirom na poddio Sažetak sigurnosnog profila, nositelj odobrenja predložio je cjelokupan sažetak glavnih nuspojava, koje su najčešće prijavljivane u kliničkim istraživanjima. CHMP složio se s dodatkom kojeg je predložio nositelj odobrenja. S obzirom na poddijelove Doze/nuspojave, Infekcije i infestacije i Neoplazme, Druge nuspojave na temelju iskustva primjene lijeka nakon stavljanja u promet, nositelj odobrenja predložio je usklađivanje usklađenog teksta sažetka opisa svojstava lijeka s usuglašenim CSP-om. CHMP suglasan je s ovim pristupom i povezanom formulacijom u skladu s prijedlogom nositelja odobrenja. U vezi s formulacijom sadržanom u poddijelu Tabularan sažetak nuspojava, nositelj odobrenja proveo je potpunu reviziju tabele nuspojava i promijenio je mnoge brojke vezane uz učestalost, i to u većini slučajeva na temelju činjenice da nekoliko nuspojava potječe iz podataka prikupljenih nakon što je proizvod stavljen na tržište, te da je nedostajao denominator za procjenu učestalosti. Prilikom pregleda prijedloga nositelja odobrenja, u smislu smjernice za sažetak opisa svojstava lijekova, CHMP smatra da se kategorija nije poznato treba koristiti samo u iznimnim slučajevima; nositelj odobrenja zatražio je pridržavanje klasifikacije u skladu sa CSP-om, osim ako što drugačije nije primjereno opravdano. Točnije, pri razmatranju podataka o učestalosti nuspojava u kliničkim istraživanjima, CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da navede razloge za definiranje učestalosti, koje se razlikuju od onih koje su izračunate, te su stoga dani prijedlozi s obzirom na određene nuspojave, kao primjerice hiperglikemiju, glavobolju, migrenu, abdominalnu neugodu i hiperplaziju gingive. Nositelj odobrenja prihvatio je prijedlog da dopuni nuspojave kako je istaknuo CHMP. Uvedene su također i druge promjene, uključujući i nekoliko predloženih nižih pozicija; CHMP zatražio je opravdanja, koja je nositelj naknadno dostavio. Nadalje, nositelj odobrenja pojasnio je, kako je zatraženo, zašto konjuktivitis, depresija i gubitak sluha nisu uključeni u tablicu nuspojava. 20

21 Prema tome, nositelj odobrenja predložio je revidiranu formulaciju, koju je CHMP potvrdio. Naposljetku u ovom poglavlju nositelj odobrenja predložio je dva dodatka u obliku dva nova poddijela o Akutnoj i kroničnoj nefrotoksičnosti i Pedijatrijskoj populaciji. Ovi paragrafi nisu uključeni u CSP. Mišljenje je CHMP-a da je važno uključiti predloženi tekst, te je stoga CHMP suglasan s formulacijom koju je predložio nositelj odobrenja. Dio Farmakodinamička svojstva Nositelj odobrenja predložio je formulaciju u skladu sa cjelokupnom strategijom poduzetom za predlaganje usklađene formulacije na temelju najčešće odobrene naljepnice diljem Europske Zajednice. Stoga je CHMP suglasan s pristupom nositelja odobrenja. No, CHMP smatra da se podaci za primjenu u djece s nefrotskim sindromom trebaju uvrstiti pod naslovom Pedijatrijska populacija. Nositelj odobrenja riješio je ovo pitanje, te je formulacija usuglašena. Nadalje, CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da dostavi jasnu logičku podlogu za neznatne razlike u opisu farmakodinamičkog dijela u sažetku opisa svojstava lijeka za lijek Sandimmun (oralna primjena i injekcija) u odnosu na verziju za lijek Sandimmun Neoral. Nositelj odobrenja suglasan je s ispravkom istog, te je predložio formulaciju za lijekove Sandimmum i Sandimmum Neoral, koja je bila prihvatljiva CHMP-u. Dio Farmakokinetička svojstva Nositelj odobrenja predložio je formulaciju za poddijelove Apsorpcija, Distribucija, Biotransformacija i Eliminacija, Posebne populacije i Pedijatrijska populacija na temelju usklađenog teksta, koji je već odobren u 13 države EU. Formulacija koju je predložio nositelj odobrenja bila je u skladu sa cjelokupnom strategijom poduzetom za predlaganje usklađene formulacije na temelju najčešće odobrenih naljepnica diljem Europske Zajednice. CHMP je to potvrdio uz iznimku određenih zahtjeva za pojašnjenjima, koje je nositelj odobrenja dostavio naknadno s potkrjepljujućim podacima. Nositelj odobrenja posvetio je cijeli poddio usporedbi između lijeka Sandimmun i Sandimmun Neoral. Ovo je podržano s obzirom da je to u interesu država, u kojima se koriste obje formulacije. Dio Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nositelj odobrenja predložio je formulaciju koju je odobrilo između 18 i 24 država članica, ovisno o poddijelovima. Iako je predloženi tekst već odobren u većini država EU, mišljenje je CHMP-a da su potrebne određene strukturalne modifikacije teksta. Nadalje, s obzirom da je ciklosporin, s nekliničkog stajališta, vrlo dobro poznati spoj, CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da obriše paragraf o podacima o kliničkoj sigurnosti primjene u razvoju malignosti. Nositelj odobrenja riješio je ova pitanja koja je postavio CHMP, te je predložio konačnu formulaciju za ovaj dio, s kojom je CHMP suglasan. Dio Rok valjanosti CHMP zatražio je od nositelja odobrenja da pojasni razlike u roku valjanosti; CHMP izrazio je zabrinutost zbog različitih rokova valjanosti. Nositelj odobrenja pojasnio je da su rokovi valjanosti usklađeni i predloženi kako bi se slijedio najsigurniji pristup lijeku Sandimmun (da bi se odredilo razdoblje od 36 mjeseci) i posljednje skraćeno razdoblje za lijek Sandimmun Neoral, koje je odobreno u državama EU putem postupka varijacije. CHMP suglasan je s prijedlogom nositelja odobrenja. Dio Posebne mjere pri čuvanju lijeka 21

22 Nositelj odobrenja potvrdio je da su mjere čuvanja navedene u sažetku opisa svojstava lijeka za Sandimmun mekane želatinaste kapsule i oralne otopine već usklađene sa zahtjevima navedenima u Smjernici za deklaraciju mjera pri čuvanju lijeka (CPMP/QWP/609/96/Rev 2, od 19. studenog 2007.). Nadalje, nositelj odobrenja predložio je ispravak u formulaciji Posebne mjere pri čuvanju lijeka u sažetku opisa svojstava lijeka za Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, također u skladu s prethodno navedenom smjernicom. Nositelj odobrenja potvrdio je da su ispitivanja stabilnosti provedena u dugoročnim uvjetima pri 25 C/60% RV i također u ubrzanim uvjetima pri 40 C/75% RV. Podaci o stabilnosti u ovim testnim uvjetima pokazali su da se rezultati nalaze unutar kriterija prihvatljivosti te da je lijek stabilan. Stoga je nositelj odobrenja udovoljio izjavi o posebnim mjerama pri čuvanju lijeka i PL s obzirom da je formulacija Ovaj lijek ne zahtjeva nikakve posebne uvjete pri čuvanju u skladu sa smjernicom. Nositelj odobrenja predložio je novu formulaciju, s kojom je CHMP suglasan. Preporuka Na temelju ocjene prijedloga nositelja odobrenja, odgovora na popis pitanja (LoQ, engl. List of Questions), odgovora na popis neriješenih problema (LoOI, engl. List of Outstanding Issues) i nakon razmatranja Povjerenstva, CHMP je suglasan s i prihvatio je usklađene komplete dokumenata informacija o lijeku za različite oblike lijeka Sandimmun i povezane nazive. Na temelju prethodno navedenog, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka Sandimmun povoljan, te da se usklađene informacije o lijeku mogu odobriti. 22

23 Razlozi za dopunu sažetka opisa svojstava lijeka, naljepnice i upute o lijeku Budući da predmet ovog upućivanja je usklađivanje sažetka opisa svojstava lijeka, naljepnice i upute o lijeku sažetak opisa svojstava lijeka, naljepnica i uputa o lijeku, koje je(su) predložio(li) nositelj(i) odobrenja, ocijenjeni su na temelju dostavljene dokumentacije i znanstvenog razmatranja unutar Povjerenstva CHMP preporuča dopunu odobrenja za stavljanje lijeka u promet, za koje su sažetak opisa svojstava lijeka, naljepnica i uputa o lijeku navedeni u Dodatku III za lijek Sandimmum i povezane nazive (vidjeti Dodatak I). 23

24 DODATAK III SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA, OZNAČAVANJE I UPUTA O LIJEKU Napomena: Ovaj sažetak opisa svojstava lijeka, označavanje i uputa o lijeku predstavljaju verziju valjanu u vrijeme Odluke Komisije. Nakon Odluke Komisije, Nacionalno nadležno tijelo ažurirat će informacije o proizvodu prema potrebi. 24

25 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 25

26 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 25 mg meke kapsule Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 50 mg meke kapsule Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 100 mg meke kapsule [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka kapsula sadrži 25 mg ciklosporina. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Etanol: 25 mg/kapsula. Sandimmun meke kapsule sadrže 12,8% v/v etanola (10,2% m/v). Svaka kapsula sadrži 50 mg ciklosporina. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Etanol: 50 mg/kapsula. Sandimmun meke kapsule sadrže 12,8% v/v etanola (10,2% m/v). Svaka kapsula sadrži 100 mg ciklosporin. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Etanol: 100 mg/kapsula. Sandimmun meke kapsule sadrži 12,8% v/v etanola (10,2% m/v). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Kapsule, meke Žarko ružičaste ovalne meke želatinske kapsule Kukuruzno žute duguljaste meke želatinske kapsule Prljavo ružičaste duguljaste meke želatinske kapsule 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Transplantacijske indikacije Transplantacija solidnih organa Prevencija odbacivanja presatka nakon presađivanja solidnih organa. Liječenje odbacivanja presatka u bolesnika koji su prethodno primali druge imunosupresivne lijekove. Transplantacija koštane srži Prevencija odbacivanja presatka nakon alogenog presađivanja koštane srži i matičnih stanica. Prevencije ili liječenje dokazane reakcije presatka protiv primatelja (GVHD). Netransplantacijske indikacije Endogeni uveitis Liječenje po vid prijetećeg intermedijarnog ili stražnjeg uveitisa neinfektivne etiologije u bolesnika u kojih konvencionalna terapija nije uspjela ili je uzrokovala neprihvatljive nuspojave. Liječenje Behçetovog uveitisa s opetovanim upalnim napadajima koji uključuju mrežnicu u bolesnika bez neuroloških mainfestacija. Nefrotski sindrom 26

27 Nefrotski sindrom ovisan o steroidima ili rezistentan na steroide, zbog primarnih glomerularnih bolesti kao što su nefropatija minimalnih promjena, žarišna i segmentalna glomeruloskleroza ili membranozni glomerulonefritis. Sandimmun se može koristiti za induciranje i održavanje remisija. Može se koristiti i za održavanje remisije inducirane steroidima, omogućujući ustezanje steroida. Reumatoidni artritis Liječenje teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa. Psorijaza Liječenje teške psorijaze u bolesnika u kojih je konvencionalna terapija neučinkovita ili neodgovarajuća. Atopic dermatitis Sandimmun je indiciran u bolesnika s teškim atopičkim dermatitisom u kojih je potrebna sistemska terapija. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Rasponi doza koje se daju za oralnu primjenu služe samo kao smjernice. Dnevne doze Sandimmuna trebaju se primjenjivati u dvije podijeljene doze koje će biti ravnomjerno raspoređene tijekom dana. Preporučuje se da se Sandimmun primjenjuje po dosljednom rasporedu s obzirom na vrijeme dana i obroke. Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i/ili presađivanjem organa ili drugi liječnici u suradnji s njima. Transplantacija Transplantacija solidnih organa Liječenje Sandimmunom treba započeti unutar 12 sati prije operacije u dozi od 10 to 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tijekom 1 do 2 tjedna postoperativno, te potom postupno smanjivati prema razinama u krvi u skladu s lokalnim protokolima imunosupresije dok se ne dostigne preporučena doza održavanja od oko 2 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Kada se Sandimmun daje s drugim imunosupresivnim lijekovima (npr. s kortikosteroidima ili kao dio trostruke ili četverostruke terapije), mogu se primjenjivati niže doze (npr. 3 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze za uvođenje liječenja). Transplantacija koštane srži Početna doza treba se primijeniti dan prije transplantacije. U većini slučajeva za tu je svrhu poželjan Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju. Preporučena intravenska doza je 3 do 5 mg/kg/dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi tijekom razdoblja nakon transplantacije u trajanju do 2 tjedna, prije nego što se promjeni oralna terapija održavanja lijekom Sandimmun u dnevnoj dozi od 12,5 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Terapiju održavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a po mogućnosti 6 mjeseci) prije nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godine dana nakon transplantacije. Ako liječenje započinje Sandimmun oralnom otopinom, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze, počevši od dana prije transplantacije. Više doze Sandimmuna ili primjena Sandimmun koncentrata za otopinu za infuziju mogu biti potrebne u slučaju probavnih poremećaja, koji mogu smanjiti apsorpciju lijeka. 27

28 U nekih bolesnika javlja se GVHD nakon prekida terapije ciklosporinom, ali obično pozitivno odgovara na ponovno uvođenje terapije. U takvim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, nakon čega će uslijediti svakodnevna oralna primjena doze održavanja za koju je prethodno utvrđeno da je zadovoljavajuća. Niske doze Sandimmuna trebaju se koristiti za liječenje blagog, kroničnog GVHD-a. Netransplantacijske indikacije Kada se Sandimmun koristi u bilo kojoj od utvrđenih netransplantacijskih indikacija, potrebno je pridržavati se sljedećih općih pravila: Prije početka liječenje potrebnno je pomoću najmanje dva mjerenja odrediti pouzdanu početnu razinu bubrežne funkcije. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (egfr) pomoću MDRD formule može se upotrijebiti za procjenu bubrežne funkcije u odraslih osoba, a odgovarajuću formulu treba upotrijebiti da bi se procijenio egfr u pedijatrijskih bolesnika. Budući da Sandimmun može oštetiti bubrežnu funkciju, nužno je često ocjenjivati bubrežnu funkciju. Ako se egfr smanji za više od 25% ispod početne vrijednosti na više od jednog mjerenja, dozu Sandimmuna potrebno je smanjiti za 25 do 50%. Ako smanjenje egfr-a u odnosu na početnu vrijednost premašuje 35%, valja razmotriti dodatno smanjenje doze Sandimmuna. Te preporuke vrijede čak i ako su bolesnikove vrijednosti još uvijek unutar normalnog raspona laboratorija. Ako se smanjenjem doze ne uspije poboljšati egfr u roku od mjesec dana, liječenje Sandimmunom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). Potrebno je redovito praćenje krvnog tlaka. Određivanje bilirubina i parametara kojima se ocjenjuje funkcija jetre potrebno je prije početka terapije, a tijekom terapije se preporučuje pažljivo praćenje. Savjetuje se i određivanje razina serumskih lipida, kalija, magnezija i mokraćne kiseline prije liječenja te periodički tijekom liječenja. Povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi moglo bi biti relevantno kod netransplantacijskih indikacija, npr. kada se Sandimmun primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak djelotvornosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubrežna disfunkcija). Normalni način primjene je na usta. Ako se koristi koncentrat za otopinu za infuziju, potrebno je pažljivo razmotriti primjenu odgovarajuće intravenske doze koja odgovara oralnoj dozi. Preporučuje se posavjetovati se s liječnikom koji ima iskustva u primjeni ciklosporina. Osim u bolesnika s po vid prijetećim endogenim uveitisom i u djece s nefrotskim sindromom, ukupna dnevna doza nikada ne smije biti veća od 5 mg/kg. Za terapiju održavanja, najniža učinkovita doza koja se dobro podnosi treba se individualno odrediti. U bolesnika u kojih se u određenom razdoblju (za specifične informacije vidjeti u nastavku) ne postigne primjereni odgovor ili učinkovita doza nije kompatibilna s utvrđenim smjernicama za sigurnost primjene, liječenje Sandimmunom potrebno je prekinuti. Endogeni uveitis Za induciranje remisije za početak se preporučuje 5 mg/kg/dan dano u 2 podijeljene doze dok se ne postigne remisija aktivne uvealne upale i poboljšanje vidne oštrine. U refraktornim slučajevima doza se može povećati do 7 mg/kg/dan na ograničeno razdoblje. Da bi se postigla incijalna remisija ili da bi se suzbili upalni okularni napadaji može se dodati liječenje sistemskim kortikosteroidima u dnevnim dozama od 0,2 do 0,6 mg/kg prednizona ili ekvivalenta ako sam Sandimmun ne kontrolira dostatno situaciju. Nakon 3 mjeseca doza kortikosteroida može se postupno smanjivati do najniže učinkovite doze. 28

29 Za terapiju održavanja, dozu treba postupno smanjivati do najniže učinkovite razine. Tijekom faza remisije ta doza ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg/dan. Prije nego što se mogu primijeniti imunosupresivni lijekovi potrebno je isključiti infektivne slučajeve uveitisa. Nefrotski sindrom Za postizanje remisije, preporučena dnevna doza daje se podijeljena u dvije oralne doze. Ako je bubrežna funkcija (osim proteinurije) normalna, preporučena dnevna doza je sljedeća: - odrasli: 5 mg/kg - djeca: 6 mg/kg U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega početna doza ne bi smjela prelaziti 2,5 mg/kg/dan. Kombinacija Sandimmuna s niskim dozama oralnih kortikosteroida preporučuje se ako učinak samog Sandimmuna nije zadovoljavajući, osobito u bolesnika rezistentnih na steroide. Vrijeme do poboljšanja kreće se od 3 do 6 mjeseci ovisno o tipu glomerulopatije. Ako nije uočeno nikakvo poboljšanje nakon tog razdoblja vremena do poboljšanja, potrebno je prekinuti terapiju Sandimmunom. Doze se moraju individualno prilagoditi prema djelotvornosti (proteinurija) i sigurnosti primjene, ali ne smiju premašivati 5 mg/kg/dan u odraslih osoba i 6 mg/kg/dan u djece. Za terapiju održavanja, dozu treba postupno smanjivati do najniže učinkovite doze. Reumatoidni artritis Za prvih 6 tjedana liječenja preporučena doza iznosi 3 mg/kg/dnevno dano oralno u 2 podijeljene doze. Ako je klinički učinak nedovoljan, dnevna doza se može postupno povisiti ovisno o podnošljivosti, ali ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg. Da bi se postigla potpuna učinkovitost moglo bi biti potrebno do 12 tjedana terapije Sandimmunom. Doza održavanja treba se pojedinačno titrirati do najniže učinkovite doze u skladu s podnošljivošću. Sandimmun se može davati u kombinaciji s niskim dozama kortikosteroida i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.4). Sandimmun se može kombinirati i s metotreksatom u tjednoj niskoj dozi u bolesnika koji imaju nedostatan odgovor na sam metotreksat, primjenom 2,5 mg/kg Sandimmuna u 2 podijeljene doze dnevno za početak, uz mogućnost povećavanja doze ako se podnosi. Psorijaza Liječenje Sandimmunom smiju započeti liječnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze. Zbog raznolikosti ovog stanja, liječenje treba biti prilagođeno bolesniku. Za postizanje remisije, preporučena početna doza je 2,5 mg/kg/dan dano oralno u 2 podijeljene doze. Ako nema poboljšanja nakon 1 mjeseca, dnevna se doza može postupno povisiti, ali ne bi trebala prelaziti 5 mg/kg. Liječenje treba prekinuti u bolesnika u kojih se ne može postići dostatan odgovor psorijatičnih lezija unutar 6 tjedana s dozom od 5 mg/kg/dan, ili ako učinkovita doza nije kompatibilna sa smjernicama za sigurnost primjene (vidjeti dio 4.4). Početne doze od 5 mg/kg/dan su opravdane u bolesnika čije stanje zahtijeva brzo poboljšanje. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor može se prekinuti primjena Sandimmuna, a naknadni relaps može se kontrolirati ponovnim uvođenjem Sandimmuna pri prethodnoj učinkovitoj dozi. U nekih bolesnika može biti potrebna kontinuirana terapija održavanja. 29

30 Za terapiju održavanja, dozu treba individualno titrirati do najniže učinkovite razine, a doza ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg/dan. Atopički dermatitis Liječenje Sandimmunom smiju započeti liječnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju atopičkog dermatitisa. Zbog raznolikosti ovog stanja, liječenje treba biti prilagođeno bolesniku. Preporučeni raspon doza kreće se između 2,5 i 5 mg/kg/dan dano u 2 podijeljene oralne doze. Ako se početnom dozom od 2,5 mg/kg/dan ne postigne dobar početni odgovor unutar 2 tjedna, doza se može brzo povećati do najviše 5 mg/kg. U vrlo teškim slučajevima vjerojatnije je da će se brzo i odgovarajuće kontrolirati bolest s početnom dozom od 5 mg/kg/dan. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor, dozu je potrebno postupno smanjivati te, ako je moguće, prekinuti primjenu Sandimmuna. Naknadni relaps može se kontrolirati dodanim ciklusom primjene Sandimmuna. Iako bi ciklus terapije od 8 tjedana mogao biti dostatan za poboljšanje, pokazalo se da je do 1 godina terapije učinkovita i dobro se podnosi, pod uvjetom da se slijede smjernice o praćenju. Prebacivanje između oralnih formulacija ciklosporina Prijelaz s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu mora biti proveden pod nadzorom liječnika, što uključuje i praćenje koncentracije ciklosporina u krvi u bolesnika s presatkom. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega Sve indikacije Ciklosporin prolazi kroz minimalnu bubrežnu eliminaciju i oštećenje bubrega nema veliki utjecaj na njegovu farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2). Međutim, zbog njegovog nefrotoksičnog potencijala (vidjeti dio 4.8), preporučuje se pažljivo motrenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Netransplantacijske indikacije Uz iznimku bolesnika koji se liječe zbog nefrotskog sindroma, bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom ne smiju primati ciklosporin (vidjeti odjeljak o dodatnim mjerama opreza kod netransplantacijskih indikacija u dijelu 4.4). U bolesnika s nefrotskim sindromom i oštećenom bubrežnom funkcijom, početna doza ne bi smjela premašivati 2,5 mg/kg/dan. Bolesnici s oštećenjem jetre Ciklosporin se uvelike metabolizira putem jetre. U bolesnika s oštećenjem jetre može se uočiti povećanje u izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. Moglo bi biti potrebno smanjiti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre da bi se održale razine u krvi koje su unutar preporučenog ciljanog raspona (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2) te se preporučuje praćenje razina ciklosporina u krvi dok se ne postignu stabilne razine. Pedijatrijska populacija Klinička ispitivanja obuhvaćala su djecu u dobi od 1 i više godine. U nekoliko su ispitivanja pedijatrijski bolesnici trebali i podnosili više doze ciklosporina po kg tjelesne težine od onih koje se primjenjuju u odraslih osoba. Primjena Sandimmuna u djece s netransplantacijskim indikacijama osim nefrotskog sindroma ne može se preporučiti (vidjeti dio 4.4). Primjena u starijih osoba (u dobi od 65 i više godina) Iskustvo sa Sandimmunom u starijih osoba je ograničeno. U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa s ciklosporinom, u bolesnika u dobi od 65 i više godina postojala je veća vjerojatnost razvoja sistoličke hipertenzije tijekom liječenja te veća vjerojatnost povišenja serumskog kreatinina 50% iznad početne vrijednosti nakon 3 do 4 mjeseca terapije. 30

31 Dozu za starije bolesnike valja oprezno odabrati, obično počinjući od nižih doza, zbog veće učestalosti smanjene jetrene, bubrežne ili srčane funkcije te konkomitantnih bolesti ili lijekova i povećane osjetljivosti na infekcije. Način primjene Oralna primjena Sandimmun kapsule trebaju se progutati cijele. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kombinacija s proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu) (vidjeti dio 4.5). Kombinacija s lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organiskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i za koje su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima, npr. bosentan i aliskiren (vidjeti dio 4.5). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Medicinski nadzor Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i mogu osigurati odgovarajuće naknadno praćenje, koje uključuje redovne potpune fizikalne preglede, mjerenje krvnog tlaka i kontrolu laboratorijskih sigurnosnih parametara. Transplantirani bolesnici koji primaju ovaj lijek moraju biti zbrinuti u ustanovama s odgovarajućim laboratorijskim i pomoćnim medicinskih resursima. Liječnik odgovoran za terapiju održavanja treba dobiti potpune informacije za naknadno praćenje bolesnika. Limfomi i druge zloćudne bolesti Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Čini se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije, a ne s primjenom specifičnih tvari. Režime liječenja s više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) treba koristiti s oprezom, jer to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa, od kojih su neki završili smrću. S obzirom na potencijalni rizik zloćudne bolesti kože, bolesnike koji primaju Sandimmun, osobito one koji se liječe zbog psorijaze ili atopičkog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju prekomjerno izlaganje suncu bez zaštite te da se ne smiju istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom. Infekcije Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin u bolesnika stvara predispozicije za razvoj raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često s oportunističkim patogenima. Aktivacija latentnih infekcija poliomavirusom koje mogu dovesti do nefropatije povezane s poliomavirusom (eng. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), osobito do BK virusne nefropatije (BKVN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom, uočena je u bolesnika koji su primali ciklosporin. Ta stanja su često povezana s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s narušenom funkcijom bubrega ili neurološkim simptomima. Zabilježeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Potrebno je primijenjivati učinkovite preventivne i terapijske strategije, osobito u bolesnika na višestrukoj dugoročnoj imunosupresivnoj terapiji. Bubrežna toksičnost 31

32 Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povišenje serumskog kreatinina i ureje, može se javiti uz terapiju Sandimmunom. Te su funkcionalne promjene ovisne o dozi i uz početku su reverzibilne te obično odgovaraju na smanjenje doze. Tijekom dugoročnog liječenja u nekih bi se bolesnika mogle razviti strukturne promjene u bubrezima (npr. intersticijska fibroza) koje se, u bolesnika s bubrežnim presatkom, moraju razlikovati od promjena uzrokovanih kroničnim odbacivanjem. Stoga je potrebno učestalo praćenje bubrežne funkcije u skladu s lokalnim smjernicama za relevantnu indikaciju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Hepatotoksičnost Sandimmun može uzrokovati i o dozi ovisna, reverzibilna povišenja serumskog bilirubina i jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina izvješća uključivala je bolesnike sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicima uključujući infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabilježeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre kojima se ocjenjuje jetrena funkcija, a u slučaju abnormalnih vrijednosti moglo bi biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Starija populacija (u dobi od 65 i više godina) U starijih bolesnika bubrežnu funkciju treba pratiti osobito pozorno. Praćenje razina ciklosporina (vidjeti dio 4.2) Kada se Sandimmun koristi u transplantiranih bolesnika, rutinsko praćenje razina ciklosporina u krvi važna je sigurnosna mjera. Za praćenje razina ciklosporina u punoj krvi poželjno je specifično monoklonsko protutijelo (mjerenje matičnog spoja); metoda protočne kromatografije visokih performansi (eng. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja također mjeri matični spoj, može se također upotrijebiti. Ako se koristi plazma ili serum, potrebno je slijediti standardni protokol odvajanja (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje bolesnika s jetrenim presatkom treba koristiti ili specifično monoklonalno protutijelo ili obaviti paralelna mjerenja u kojima se koristi i specifično monoklonalno protutijelo i nespecifično monoklonalno protutijelo, kako bi se osiguralo da doza pruža odgovarajuću imunosupresiju. U netransplantiratnih bolesnika preporučuje se povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi, npr. kada se Sandimmun primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak učinkovitosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubrežna disfunkcija). Važno je zapamtiti da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu jedan od mnogih čimbenika koji doprinose kliničkom statusu bolesnika. Rezultati bi stoga morali poslužiti samo kao vodič za doziranje u odnosu na druge kliničke i laboratorijske parametre. Hipetenzija Tijekom terapije Sandimmunom potrebno je redovito pratiti krvni tlak. Ako se razvije hipertenzija, mora se započeti odgovarajuće antihipertenzivno liječenje. Prednost treba dati antihipertenzivima koji ne ometaju farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipinu (vidjeti dio 4.5). Povišeni lipidi u krvi Budući da je za Sandimmun zabilježeno da inducira reverzibilno blago povišenje lipida u krvi, preporučuje se utvrditi razine lipida prije liječenja te nakon prvog mjeseca terapije. U slučaju nalaza povišenih lipida, treba razmotriti ograničavanje unosa masnoća putem hrane te, ako je primjereno, smanjenje doze. Hiperkalemija Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, osobito u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Oprez je također potreban kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lijekovima koji štede kalij (nrp. diuretici 32

33 koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij kao i u bolesnika na prehrani bogatoj kalijem. U tim situacijama preporučuje se kontrolirati razine kalija. Hipomagnezemija Ciklosporin povećava klirens magenzija. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, osobito u peritransplantacijskom razdoblju. Stoga se preporučuje kontroliranje razina magnezija u pertitransplantacijskom razdoblju, osobito ako su prisutni neurološki simptomi/znakovi. Ako se smatra potrebnim, treba dati magnezij u obliku dodatka. Hiperurikemija Potreban je oprez u liječenju bolesnika s hiperurikemijom. Živa atenuirana cjepiva Tijekom liječenja ciklosporinom cjepiva bi mogla imati smanjenu učinkovitost. Primjenu živih atenuiranih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Interakcije Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina i lijekova koji značajno povisuju ili snižavaju koncentracije ciklosporina u plazmi, kroz inhibiciju ili indukciju CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (vidjeti dio 4.5). Bubrežnu toksičnost treba pratiti kada se započinje liječenje ciklosporinom zajedno s djelatnim tvarima koje povećavaju razine ciklosporina ili s tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu ciklosporina i takrolimusa treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te može povećati razine u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera. Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina s takvim lijekovima ili izbjegavanje istovremene primjene (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima). Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti u skladu s preporukama u uputi. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih koji imaju rizične čimbenike zbog kojih su predisponirani za tešku ozljedu bubrega, uključujući zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize (vidjeti dio 4.5). Nakon istovremene primjene ciklosporina i lerkanidipina, AUC lerkanidipina povećao se tri puta, a AUC ciklosporina povećao se za 21%. Stoga istodobnu kombinaciju ciklosporina i lerkanidipina treba izbjegavati. Primjena ciklosporina 3 sata nakon lerkanidipina nije uzrokovala nikakvu promjenu AUC-a lerkanidipina, ali AUC ciklosporina povećao se za 27%. Tu kombinaciju stoga treba davati oprezno u intervalu od najmanje 3 sata. Posebne pomoćne tvari: Polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje Sandimmun sadrži polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje, koje može uzrokovati želučane tegobe i proljev. Posebne pomoćne tvari: Etanol Sandimmun sadrži oko 12% vol. etanola. Doza Sandimmuna od 500 mg sadrži 500 mg etanola, što je ekvivalnentno količini od gotovo 15 ml piva ili 5 ml vina. To bi moglo štetiti bolesnicima alkoholičarima i treba uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, u bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom, ili ako je bolesnik dijete. Posebne pomoćne tvari: Sorbitol 33

34 Ako imate intoleranciju na fruktozu, obratite se svom liječniku prije nego što uzmete ovaj lijek zato što sadrži sorbitol. Dodatne mjere opreza kod netransplantacijskih indikacija Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom (osim bolesnika s nefrotskim sindromom s dopuštenim stupnjem oštećenja bubrega), nekontroliranom hipertenzijom, nekontroliranim infekcijama ili bilo kojom vrstom zloćudne bolesti ne smiju primati ciklosporin. Prije započinjanja liječenja treba pouzdano utvrditi početnu bubrežnu funkciju pomoću najmanje dva mjerenja egfr-a. Bubrežna se funkcija mora učestalo ocjenjivati tijekom liječenja kako bi se omogućilo prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). Dodatne mjere opreza kod endogenog uveitisa Sandimmun se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s neurološkim Behcetovim sindromom. Neurološki status tih bolesnika treba pažljivo motriti. Postoji samo ograničeno iskustvo s primjenom Sandimmuna u djece s endogenim uveitisom. Dodatne mjere opreza kod nefrotskog sindroma Bolesnike s abnormalnom početnom bubrežnom funkcijom u početku treba liječiti dozom od 2,5 mg/kg/dan i vrlo pažljivo motriti. U nekih bolesnika može biti teško uočiti bubrežnu disfunkciju uzrokovanu Sandimmunom zbog promjena u bubrežnoj funkciji povezanih sa samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su, u rijetkim slučajevima, uočene stukturne promjene bubrega povezane sa Sandimmunom bez povišenja serumskog kreatinina. Valja razmotriti biopsiju bubrega za bolesnike s nefropatijom minimalnih promjena ovisnom o steroidima, kod kojih se terapija Sandimmunom održavala više od 1 godine. U bolesnika s nefrotskim sindromom liječenim imunosupresivnim lijekovima (uključujući ciklosporin), povremeno je zabilježena pojava zloćudnih bolesti (uključujući Hodgkinovog limfoma). Dodatne mjere opreza kod reumatoidnog artritisa Nakon 6 mjeseci terapije bubrežnu je funkciju potrebno ocjenjivati svakih 4 do 8 tjedana ovisno o stabilnosti bolesti, istodobno primijenjenim lijekovima i pridruženim bolestima. Učestalije provjere nužne su kada se povećava doza Sandimmuna ili kada se započinje konkomitantno liječenje nekim NSAIL-om ili se povećava njegova doza. Prekid liječenja Sandimmunom također bi mogao biti nužan ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne može kontrolirati odgovarajućom terapijom. Kao i kod drugih dugoročnih imunosupresivnih terapija, mora se imati na umu povećani rizik limfoproliferativnih poremećaja. Poseban je oprez potreban ako se Sandimmun primjenjuje u kombinaciji s metotreksatom zbog nefrotoksične sinergije. Dodatne mjere opreza kod psorijaze Preporučuje se prekid terapije Sandimmunom ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne može kontrolirati odgovarajućom terapijom. Stariji se bolesnici smiju liječiti samo ako je prisutna onesposobljavajuća psorijaza, a bubrežnu funkciju valja osobito pažljivo pratiti. Postoji tek ograničeno iskustvo s primjenom Sandimmuna u djece s psorijazom. U bolesnika s psorijazom koji primaju ciklosporin, kao i u onih na konvencionalnoj imunosupresivnoj terapiji, zabilježen je razvoj zloćudnih bolesti (osobito kožnih). Treba napraviti biopsiju kožnih lezija koje nisu tipične za psorijazu, ali za koje se sumnja da su maligne ili predmaligne, prije početka liječenja Sandimmunom. Bolesnike s malignim ili predmalignim promjenama na koži smije se liječiti 34

35 Sandimmunom samo nakon odgovarajućeg liječenja takvih lezija te ako ne postoji druga mogućnost za uspješnu terapiju. U nekoliko bolesnika s psorijazom liječenih Sandimmunom javili su se limfoproliferativni poremećaji. Oni su reagirali na neposredni prekid liječenja. Bolesnici koji primaju Sandimmun ne smiju se istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom Dodatne mjere opreza kod atopičkog dermatitisa Prekid primjene Sandimmuna preporučuje se ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne može kontrolirati odgovarajućom terapijom. Iskustvo sa Sandimmunom u djece s atopičkim dermatitisom je ograničeno. Stariji bolesnici smiju se liječiti samo u slučaju onesposobljavajućeg atopičkog dermatitisa, a bubrežnu funkciju potrebno je posebno oprezno pratiti. Dobroćudna limfoadenopatija obično je povezana s egzacerbacijama atopičkog dermatitisa i redovito nestaju spontano ili s općim poboljšanjem stanja bolesti. Limfoadenopatiju uočenu tijekom liječenja ciklosporinom valja redovito motriti. Limfoadenopatiju koja ustraje usprkos poboljšanju u aktivnosti bolesti treba ispitati biopsijom kao mjeru predostrožnosti da bi se utvrdilo nepostojanje limfoma. Aktivne infekcije herpes simplexom treba pustiti da se povuku prije početka liječenja Sandimmunom, ali nisu nužno razlog za ustezanje liječenja ako se jave tijekom terapije, osim ako je infekcija teška. Kožne infekcije bakterijom Staphylococcus aureus nisu apsolutna kontraindikacija za terapiju Sandimmunom, ali trebaju se kontrolirati odgovarajućim antibakterijskim lijekovima. Oralni eritromicin, za koji je poznato da ima potencijal povišenja koncentracije ciklosporina u krvi (vidjeti dio 4.5), treba izbjegavati. Ako nema alternative, preporučuje se pažljivo praćenje razina ciklosporina u krvi, bubrežne funkcije i nuspojava ciklosporina. Bolesnici koji primaju Sandimmun ne smiju se istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom. Pedijatrijska primjena kod netransplantacijskih indikacija Osim za liječenje nefrotskog sindroma, nema odgovarajućeg iskustva sa Sandimmunom. Njegova primjena u djece mlađe od 16 godina za netransplantacijske indikacije osim nefrotskog sindroma ne može se preporučiti. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Interakcije s lijekovima Od mnogih zabilježenih interakcija ciklosporina s lijekovima navedene su one koje su objašnjene na odgovarajući način i za koje se smatra da imaju kliničkog utjecaja. Poznati su razni agensi koji povećavaju ili smanjuju razinu ciklosporina u plazmi ili punoj krvi, obično inhibicijom ili indukcijom enzima uključenih u metabolizam ciklosporina, osobito citokrom CYP3A4. Ciklosporin je također inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i može povećati razine istovremeno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovih enzima i/ili prijenosnika. 35

36 Lijekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: u transplantiranih bolesnika potrebno je učestalo mjerenje razina ciklosporina te, ako je nužno, prilagođavanje doze ciklosporina, osobito tijekom uvođenja ili ustezanja pridruženih lijekova. U netransplantacijskih bolesnika, odnos između razine u krvi i kliničkih učinaka nije tako dobro utvrđen. Ako se lijekovi za koje se zna da povećavaju razine ciklosporina primjenjuju istovremeno, učestale ocjene bubrežne funkcije i pažljivo praćenje nuspojava povezanih s ciklosporinom moglo bi biti primjerenije od mjerenja razine u krvi. Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina Za sve induktore CYP3A4 i/ili P-glikoproteina očekuje se da će smanjiti razine ciklosporina. Primjeri lijekova koji smanjuju razine ciklosporina su: Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, intravenski sulfadimidin, probukol, orlistat, hypericum perforatum (gospina trava), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan. Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu) ne smiju se koristiti istovremeno sa Sandimmunom zbog rizika od smanjenih razina ciklosporina u krvi i stoga smanjenog učinka (vidjeti dio 4.3). Rifampicin inducira metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze ciklosporina možda će trebati povećati 3 do 5 puta tijekom istodobne primjene. Oktreotid smanjuje apsorpciju ciklosporina pa bi moglo biti nužno povećanje doze ciklosporina za 50% ili prebacivanje na intravensku primjenu. Lijekovi koji povećavaju razinu ciklosporina Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu dovesti do povišenih razina ciklosporina. Primjeri su: Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoka doza), alopurinol, kolna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolidni antibiotici: Eritromicin može povećati izloženost ciklosporinu za 4 do 7 puta, što ponekad može rezultirati nefrotoksičnošću. Zabilježeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporina. Azitromicin povećava razine ciklosporina za oko 20%. Azolni antibiotici: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego udvostručiti izloženost ciklosporinu. Verapamil povećava koncentracije ciklosporina u krvi za 2 do 3 puta. Istodobna primjena s telaprevirom rezultirala je povećanjem od otprilike 4,64 puta u normaliziranoj izloženosti dozi ciklosporina (AUC). Amiodaron znatno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istodobno s povišenjem serumskog kreatinina. Ta se interakcija može javiti dugo vremena nakon ustezanja amiodarona, zbog njegovog vrlo dugog poluživota eliminacije (oko 50 dana). Zabilježeno je da danazol povećava koncentracije ciklosporina u krvi za oko 50%. Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može povećati koncentracije ciklosporina u plazmi za do 50%. Imatinib bi mogao povećati izloženost ciklosporinu i C max za oko 20%. Interakcije s hranom Za konkomitantni unos grejpa i soka od grejpa zabilježeno je da povećava bioraspoloživost ciklosporina. 36

37 Kombinacije s povećanim rizikom od nefrotoksičnosti Potreban je oprez kada se ciklosporin koristi zajedno s drugim djelatnim tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrične kiseline (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL-ovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); antagonisti melfalan histamin H 2 -receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (vidjeti dio 4.4). Tijekom istodobne primjene lijeka koji može pokazivati nefrotoksičnu sinergiju potrebno je pažljivo pratiti bubrežnu funkciju. Ako dođe do značajnog oštećenja bubrežne funkcije, dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba smanjiti ili razmotriti drugi oblik liječenja. Istovremena primjena ciklosporina i takrolimusa mora se izbjegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4). Učinci ciklosporina na druge lijekove Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP). Istodobna primjena lijekova koji su supstrati CYP3A4, P-gP i OATP-a s ciklosporinom može povećati razine u plazmi istodobno primjenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili prijenosnika. Neki su primjeri navedeni u nastavku: Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih lijekova koristi istodobno s ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko promatranje da bi se mogle rano uočiti toksične manifestacije lijekova, nakon čega će uslijediti smanjenje doze ili ustezanje lijeka. Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti a konkomitantnu primjenu određenih statina izbjegavati u skladu s preporukama u uputi. Promjene izloženosti često korištenih statina s ciklosporinom sažete su u Tablici 1. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih s rizičnim čimbenicima koji ih predisponiraju za tešku ozljedu bubrega, što uključuje zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize. Tablica 1 Sažetak promjena u izloženosti za često korištene statine sa ciklosporinom Statin Dostupne doze Koliko se puta mijenja izloženost uz ciklosporin Atorvastatin mg 8-10 Simvastatin mg 6-8 Fluvastatin mg 2-4 Lovastatin mg 5-8 Pravastatin mg 5-10 Rosuvastatin 5-40 mg 5-10 Pitavastatin 1-4 mg 4-6 Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lerkanidipinom (vidjeti dio 4.4). Nakon konkomitantne primjene ciklosporina i aliskirena, supstrata Pgp-a, C max aliskirena povećao se za otprilike 2,5 puta, a AUC za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina nije se značajno promijenio. Istodobna primjena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.3). Konkomitantna primjena dabigatran eteksilata se ne preporučuje zbog inhibicijskog učinka ciklosporina na P-gp (vidjeti dio 4.3). 37

38 Istodobna primjena nifedipina s ciklosporinom može rezultirati povišenom stopom hiperplazije gingive u usporedbi sa stopom uočenom kada se ciklosporin daje sam. Otkriveno je da istovremena primjena diklofenaka i ciklosporina rezultira značajnim povećanjem bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posljedicu reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najvjerojatnije je uzrokovano smanjenjem njegovog učinka prvog prolaza. Ako se NSAIL-ovi s niskim učinkom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno s ciklosporinom, ne očekuje se nikakvo povećanje njihove bioraspoloživosti. Povišenja serumskog kreatinina uočena su u ispitivanjima u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji s ciklosporinom za mikroemulziju u punoj dozi. Taj je učinak često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus imao je tek mali utjecaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istodobna primjena ciklosporina značajno povećava razine u everolimusa i sirolimusa u krvi. Potreban je oprez kod istovremene primjene lijekova koji štede kalij (npr. diuretika koji štede kalij, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij budući da oni mogu dovesti do značajnih povišenja kalija u serumu (vidjeti dio 4.4). Ciklosporin može povisiti koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije. Istodobna primjena bosentana i ciklosporina u zdravih dobrovljaca povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a došlo je i do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istodobna primjena ciklosporina s bosentanom se ne preporučuje (vidjeti gore odjeljak Lijekovi koji smanjuju razine ciklosporina i dio 4.3). Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (otprilike 10%). Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) uočena je u onkoloških bolesnika s istodobnom intravenskom primjenom antraciklinskih antibiotika i vrlo visokih doza ciklosporina. Tijekom liječenja ciklosporinom cijepljenje bi moglo biti manje učinkovito, a uporabu živih atenuiranih cjepiva valja izbjegavati. Pedijatrijska populacija Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u štakora i zečeva. Iskustva sa Sandimmunom u trudnica su ograničena. Trudnice koje primaju imunosupresivne terapije nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izložene su riziku prijevremenog poroda (<37 tjedana). Dostupan je ograničeni broj opažanja u djece izložene ciklosporinu in utero, do dobi od otprilike 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni tlak u te djece bili su normalni. Međutim, nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja u trudnica pa se stoga Sandimmun ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama Sandimmuna također treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4.). 38

39 Dojenje Ciklosporin prelazi u majčino mlijeko. Sadržaj etanola u formulacijama Sandimmuna također treba uzeti u obzir kod žena koje doje (vidjeti dio 4.4). Majke koje primaju terapiju Sandimmunom ne smiju dojiti zbog potencijala Sandimmuna da uzrokuje ozbiljne nuspojave u dojene novorođenčadi/dojenčadi. Treba odlučiti hoće li se majka suzdržati od dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. Plodnost Postoje ograničeni podaci o učinku Sandimmuna na plodnost u ljudi (vidjeti dio 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema podataka o učincima Sandimmuna na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Glavne nuspojave koje su bile uočene u kliničkim ispitivanjima i povezane s primjenom ciklosporina uključuju bubrežnu disfunkciju, tremor, pojačanu dlakavost, hipertenziju, proljev, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Mnoge nuspojave povezane s terapijom ciklosporinom ovise o dozi i reagiraju na smanjenje doze. U raznim indikacijama opći spektar nuspojava je u biti isti, ali postoje razlike u učestalosti i težini. Kao posljedica viših početnih doza i dulje terapije održavanja potrebne nakon transplantacije, nuspojave su češće i obično teže u transplantiranih bolesnika, nego u bolesnika liječenih zbog drugih indikacija. Nakon intravenske primjene uočene su anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.4). Infekcije i infestacije Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (vidjeti dio 4.4). Mogu se javiti i generalizirane i lokalizirane infekcije. Već postojeće infekcije mogu se pogoršati, a reaktivacija poliomavirusnih infekcija može dovesti do nefropatije povezane s poliomvirusom (PVAN) ili do progresivne multifokalne leukopatije (PML) povezane s JC virusom. Zabilježeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Učestalost zloćudnih bolesti povećava se s intenzitetom i trajanjem terapije (vidjeti dio 4.4). Neke zloćudne bolesti mogu biti smrtonosne. Tablični sažetak nuspojava iz kliničkih ispitivanja Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1,000, <1/100); rijetko ( 1/10,000, <1/1,000) vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica 1: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja Poremećaji krvi i limfnog sustava Često Leukopenija Manje često Trombocitopenija, anemija Rijetko Hemolitički uremijski sindrom, mikroangiopatska hemolitička anemija 39

40 Nepoznato* Trombotska mikroangiopatija, trombotska trombocitopenička purpura Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Hiperlipidemija Često Hiperglikemija, anoreksija, hiperurikemija, hiperkalijemija, hipomagnezemija Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Tremor, glavobolja Često Konvulzije, parestezija Manje često Encefalopatija uključujući posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES), znakovi i simptomi kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentiranost, smanjena reaktivnost, agitacija, nesanica, poremećaji vida, kortikalna sljepoća, koma, pareza i cerebralna ataksija Rijetko Motorna polineuropatija Vrlo rijetko Edemi optičkog diska uključujući papiloedeme, s mogućim poremećajima vida, sekundarno uslijed benigne intrakranijalne hipertenzije Nepoznato* Migrene Krvožilni poremećaji Vrlo često Hipertenzija Često Crvenilo uz osjećaj vrućine Poremećaji probavnog sustava Često Mučnina, povraćanje, nelagoda/bol u abdomenu, proljev, hiperplazija gingive, peptički ulkus Rijetko Pankreatitis Poremećaji jetre i žuči Često Abnormalna jetrena funkcija (vidjeti dio 4.4) Nepoznato* Hepatotoksičnost i ozljeda jetre uključujući kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre ponekad uz smrtni ishod (vidjeti dio 4.4) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Hirsutizam Često Akne, hipertrihoza Manje često Alergijski osipi Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mijalgija, grčevi u mišićima Rijetko Mišićna slabost, miopatija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često Disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.4) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko Menstrualni poremećaji, ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Pireksija, umor Manje često Edemi, porast tjelesne težine * Štetni događaji zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet pri čemu je učestalost nuspojava nepoznata zbog neutvrđene populacije. Ostale nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina je izvješća uključivala bolesnike sa značajnim komorbitiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicimma koji su uključivali infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabilježeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4). Akutna i kronična nefrotoksičnost Bolesnici koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (CNI), uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili kronične nefrotoksičnosti. Postoje izvješća iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet povezana s primjenom 40

41 Sandimmuna. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabilježeni su poremećaji homeostaze iona, kao što su hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabilježene kronične morfološke promjene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu (vidjeti dio 4.4). Pedijatrijska populacija Klinička ispitivanja uključivala su djecu u dobi od 1 godine naviše koja su uzimala doze ciklosporina sa sigurnosnim profilom usporedivim s onim u odraslih osoba. 4.9 Predoziranje Oralni LD 50 ciklosporina je 2,329 mg/kg u miševa, 1,480 mg/kg u štakora i >1,000 mg/kg u zečeva. Intravenski LD 50 je 148 mg/kg u miševa, 104 mg/kg u štakora i 46 mg/kg u zečeva. Simptomi Iskustvo s akutnim predoziranjem ciklosporinom je ograničeno. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) podnosile su se uz relativno male kliničke posljedice, kao što su povraćanje, omamljenost, glavoblja, tahikardija te u nekoliko bolesnika umjereno teško, reverzibilno oštećenje bubrežne funkcije. Međutim, ozbiljni simptomi trovanja zabilježeni su nakon slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom u prijevremeno rođene novorođenčadi. Liječenje U svim slučajevima predoziranja treba slijediti općenite suportivne mjere i primijeniti simptomatsku terapiju. Prisilno povraćanje i ispiranje želuca mogu biti korisni u prvih nekoliko sati nakon oralnog unosa. Ciklosporin se ne dijalizira u velikoj mjeri niti se dobro uklanja hemoperfuzijom ugljenom. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Immunosuppressive agents, calcineurin inhibitors, ATC code: L04AD01 Ciclosporin (also known as ciclosporin A) is a cyclic polypeptide consisting of 11 amino acids. It is a potent immunosuppressive agent, which in animals prolongs survival of allogeneic transplants of skin, heart, kidney, pancreas, bone marrow, small intestine or lung Studies suggest that ciclosporin inhibits the development of cell-mediated reactions including allograft immunity, delayed cutaneous hypersensitivity, experimental allergic encephalomyelitis, Freund's adjuvant arthritis, graft-versushost disease (GVHD), and T-cell dependent antibody production. At cellular level it inhibits production and release of lymphokines including interleukin 2 (T-cell growth factor, TCGF). Ciclosporin appears to block the resting lymphocytes in the G 0 or G 1 phase of the cell cycle, and inhibits the antigen-triggered release of lymphokines by activated T-cells. All available evidence suggests that ciclosporin acts specifically and reversibly on lymphocytes. Unlike cytostatic agents, it does not depress haemopoiesis and has no effect on the function of phagocytic cells. Successful solid organ and bone marrow transplantations have been performed in man using ciclosporin to prevent and treat rejection and GVHD. Ciclosporin has been used successfully both in hepatitis C virus (HCV) positive and HCV negative liver transplant recipients. Beneficial effects of ciclosporin therapy have also been shown in a variety of conditions that are known or may be considered to be of autoimmune origin. Paediatric population: Ciclosporin has been shown to be efficacious in steroid-dependent nephrotic syndrome. 41

42 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon oralne primjene Sandimmuna vršne koncentracije u krvi postižu se u roku od 1 do 6 sati. Apsolutna oralna bioraspoloživost nakon primjene Sandimmuna iznosi 20 do 50%. Apsorpcija ciklosporina je promjenljiva i može biti pod utjecajem unosa hrane. Uočeno je povećanje AUC C max od oko 37% kada se Sandimmun primjenjivao uz obrok bogat masnoćama. Unutar terapijskog raspona doze, vršna koncentracija u plazmi i površina pod krivuljom koncentracije u plazmi/vremena proporcionalne su dozi; za punu krv, međutim, odnos je nelinearan. Sandimmun oralna otopina i meke želatinske kapsule su bioekvivalentne. Varijabilnost kod pojedinačnog ispitanika te između ispitanika kreće se u rasponu od 18 do 74%. Distribucija Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira izvan volumena krvi, uz prosječan prividni volumen distribucije od 3,5 l/kg. U krvi je 33 do 47% prisutno u plazmi, 4 do 9% u limfocitima, 5 do 12% u granulocitima, a 41 do 58% u eritrocitima. U plazmi se otprilike 90% veže na bjelančevine, uglavnom lipoproteine. Biotransformacija Ciklosporin se u velikoj mjeri biotransformira na približno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putovi metabolizma sastoje se od monoi dihidroksilacije i N-demetilacije na raznim položajima u molekuli. Svi dosad identificirani metaboliti sadrže netaknutu peptidnu strukturu matičnog spoja; neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka). Eliminacija Postoji visoka varijabilnost u zabilježenim podacima o terminalnom poluživotu eliminacije za ciklosporin, ovisno o testu koji se primijenio na ciljanu populaciju. Terminalni poluživot kretao se u rasponu od 6,3 sati u zdravih dobrovoljaca do 20,4 sati u bolesnika s teškom bolesti jetre. Izlučivanje se prvenstveno odvija putem žuči, pri čemu se samo 6% oralne doze izlučuje u mokraći, a manje od 1% u nepromijenjenom obliku (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Poluživot eliminacije u bolesnika s bubrežnim presatkom iznosio je otprilike 11 sati, s rasponom između 4 i 25 sati. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega U ispitivanju provedenom u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega, sistemski klirens iznosio je otprilike dvije trećine srednjeg sistemskog klirensa u bolesnika s bubrezima normalne funkcije. Manje od 1% primijenjene doze uklanja se dijalizom. Bolesnici s oštećenjem jetre U bolesnika s oštećenjem jetre može se uočiti povećanje u izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškom bolešću jetre s cirozom dokazanom biopsijom, terminalni poluživot bio je 20,4 sati (raspon između 10,8 i 48,0 sati) u usporedbi sa 7,4 do 11,0 sati u zdravih ispitanika. Pedijatrijska populacija Farmakokinetički podaci od pedijatrijskih bolesnika koji su primali Sandimmun Neoral vrlo su ograničeni. U 15 bolesnika s bubrežnim presatkom u dobi od 3-16 godina klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene Sandimmuna bio je 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7 bolesnika s bubrežnim presatkom u dobi od 2-16 godina, klirens ciklosporina bio je u rasponu od 9,8 do15,5 ml/min/kg. U 9 bolesnika s jetrenim presatkom u dobi od 0,65-6 godina, klirens je bio 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). U usporedbi s odraslom transplantiranom populacijom, razlike u bioraspoloživosti između Sandimmun Neorala i Sandimmuna u pedijatriji usporedive su s onima uočenima u odraslih osoba. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene 42

43 Ciklosporin nije dao nikakve dokaze mutagenih ili teratogenih učinaka u standardnim testnim sustavima uz oralnu primjenu (štakori do 17 mg/kg/dan i zečevi do 30 mg/kg/dan oralno). Pri toksičnim dozama (štakori pri 30 mg/kg/dan i zečevi pri 100 mg/kg/dan oralno), ciklosporin je bio embrio- i fetotoksičan na što upućuje povećana prenatalna i postnatalna smrtnost te smanjena fetalna težina zajedno s povezanim retardacijama skeleta. U dva objavljena ispitivanja zečevi izloženi ciklosporinu in utero (10 mg/kg/dan potkožno) imali su smanjene brojeve nefrona, bubrežnu hipertrofiju, sistemsku hipertenziju te progresivnu bubrežnu insuficijenciju do dobi od 35 tjedana. Skotni štakori koji su primali 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (što je dvaput više od preporučene intravenske doze za ljude) imalu su fetuse s povećanom incidencijom defekta ventrikularnog septuma. Ti nalazi nisu bili uočeni u drugih vrsta i njihov značaj za ljude nije poznat. U ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nije bilo uočeno smanjivanje plodnosti. Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala. Ispitivanja kancerogenosti provedena su u mužjaka i ženki štakora i miševa. U 78-tjednom ispitivanju na miševima, pri dozama od 1, 4 i 16 mg/kg/dan, pronađeni su dokazi statistički značajnog trenda limfocitnih limfoma u ženki, a incidencija hepatocelularnih karcinoma u mužjaka koji su primali srednje doze značajno je premašivala kontrolnu vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju na štakorima provedenom uz doze od 0,5, 2 i 8 mg/kg/dan, adenomi Langerhansovih otočića značajno su premašivali kontrolnu stopu pri niskoj dozi. Hepatocelularni karcinomi i adenomi Langerhansovih otočića nisu bili povezani s dozom. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Sadržaj kapsule etanol, bezvodni kukuruzno ulje, interesterificirano kukuruzno ulje, rafinirano Ovojnica kapsule željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E 171) glicerol 85% sorbitol sirup, posebni želatina Sadržaj kapsule etanol, bezvodni kukuruzno ulje, interesterificirano kukuruzno ulje, rafinirano Ovojnica kapsule željezov oksid, crni (E172) titanijev dioksid (E171) glicerol 85% sorbitol sirup, posebni želatina Sadržaj kapsule 43

44 etanol, bezvodni kukuruzno ulje, interesterificirano kukuruzno ulje, rafinirano Ovojnica kapsule željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) glicerol 85% sorbitol sirup, posebni želatina 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Kapsule treba ostaviti u blister pakovanju do uporabe i čuvati na temperaturi koja ne prelazi 30 C. Kada se blister otvori, zamjetan je karakterističan miris; to je normalno i ne znači da nešto nije u redu s kapsulom. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Blister pakovanja od dvostrukog aluminija koja se sastoje od aluminijske folije na donjoj strani i aluminijske folije na gornjoj strani. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva. Neiskorišteni lijek ili otpadni material valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] {Naziv i adresa} {tel} {fax} { } 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA 44

45 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internet stranicama {naziv države članice/ nadležnog tijela} 45

46 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 100 mg/ml oralna otopina [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 ml oralne otopine sadržava 100 mg ciklosporina. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Etanol: 100 mg/ml. Sandimmun oralna otopina sadrži 12,6% v/v etanola (10,0% m/v etanol). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Oralna otopina Žuta do smećkasto žuta tekućina, bistra ili s malom količinom vrlo finog taloga. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Transplantacijske indikacije Transplantacija solidnih organa Prevencija odbacivanja presatka nakon presađivanja solidnih organa. Liječenje odbacivanja presatka u bolesnika koji su prethodno primali druge imunosupresivne lijekove. Transplantacija koštane srži Prevencija odbacivanja presatka nakon alogenog presađivanja koštane srži i matičnih stanica. Prevencije ili liječenje dokazane reakcije presatka protiv primatelja (GVHD). Netransplantacijske indikacije Endogeni uveitis Liječenje po vid prijetećeg intermedijarnog ili stražnjeg uveitisa neinfektivne etiologije u bolesnika u kojih konvencionalna terapija nije uspjela ili je uzrokovala neprihvatljive nuspojave. Liječenje Behçetovog uveitisa s opetovanim upalnim napadajima koji uključuju mrežnicu u bolesnika bez neuroloških mainfestacija. Nefrotski sindrom Nefrotski sindrom ovisan o steroidima ili rezistentan na steroide, zbog primarnih glomerularnih bolesti kao što su nefropatija minimalnih promjena, žarišna i segmentalna glomeruloskleroza ili membranozni glomerulonefritis. Sandimmun se može koristiti za induciranje i održavanje remisija. Može se koristiti i za održavanje remisije inducirane steroidima, omogućujući ustezanje steroida. Reumatoidni artritis Liječenje teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa. 46

47 Psorijaza Liječenje teške psorijaze u bolesnika u kojih je konvencionalna terapija neučinkovita ili neodgovarajuća. Atopički dermatitis Sandimmun je indiciran u bolesnika s teškim atopičkim dermatitisom u kojih je potrebna sistemska terapija. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Rasponi doza koje se daju za oralnu primjenu služe samo kao smjernice. Dnevne doze Sandimmuna trebaju se primjenjivati u dvije podijeljene doze koje će biti ravnomjerno raspoređene tijekom dana. Preporučuje se da se Sandimmun primjenjuje po dosljednom rasporedu s obzirom na vrijeme dana i obroke. Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i/ili presađivanjem organa ili drugi liječnici u suradnji s njima. Transplantacija Transplantacija solidnih organa Liječenje Sandimmunom treba započeti unutar 12 sati prije operacije u dozi od 10 to 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tijekom 1 do 2 tjedna postoperativno, te potom postupno smanjivati prema razinama u krvi u skladu s lokalnim protokolima imunosupresije dok se ne dostigne preporučena doza održavanja od oko 2 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Kada se Sandimmun daje s drugim imunosupresivnim lijekovima (npr. s kortikosteroidima ili kao dio trostruke ili četverostruke terapije), mogu se primjenjivati niže doze (npr. 3 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze za uvođenje liječenja). Transplantacija koštane srži Početna doza treba se primijeniti dan prije transplantacije. U većini slučajeva za tu je svrhu poželjan Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju. Preporučena intravenska doza je 3 do 5 mg/kg/dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi tijekom razdoblja nakon transplantacije u trajanju do 2 tjedna, prije nego što se promjeni oralna terapija održavanja lijekom Sandimmun u dnevnoj dozi od 12,5 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Terapiju održavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a po mogućnosti 6 mjeseci) prije nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godine dana nakon transplantacije. Ako liječenje započinje Sandimmun oralnom otopinom, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze, počevši od dana prije transplantacije. Više doze Sandimmuna ili primjena Sandimmun koncentrata za otopinu za infuziju mogu biti potrebne u slučaju probavnih poremećaja, koji mogu smanjiti apsorpciju lijeka. U nekih bolesnika javlja se GVHD nakon prekida terapije ciklosporinom, ali obično pozitivno odgovara na ponovno uvođenje terapije. U takvim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, nakon čega će uslijediti svakodnevna oralna primjena doze održavanja za koju je prethodno utvrđeno da je zadovoljavajuća. Niske doze Sandimmuna trebaju se koristiti za liječenje blagog, kroničnog GVHD-a. Netransplantacijske indikacije 47

48 Kada se Sandimmun koristi u bilo kojoj od utvrđenih netransplantacijskih indikacija, potrebno je pridržavati se sljedećih općih pravila: Prije početka liječenje potrebnno je pomoću najmanje dva mjerenja odrediti pouzdanu početnu razinu bubrežne funkcije. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (egfr) pomoću MDRD formule može se upotrijebiti za procjenu bubrežne funkcije u odraslih osoba, a odgovarajuću formulu treba upotrijebiti da bi se procijenio egfr u pedijatrijskih bolesnika. Budući da Sandimmun može oštetiti bubrežnu funkciju, nužno je često ocjenjivati bubrežnu funkciju. Ako se egfr smanji za više od 25% ispod početne vrijednosti na više od jednog mjerenja, dozu Sandimmuna potrebno je smanjiti za 25 do 50%. Ako smanjenje egfr-a u odnosu na početnu vrijednost premašuje 35%, valja razmotriti dodatno smanjenje doze Sandimmuna. Te preporuke vrijede čak i ako su bolesnikove vrijednosti još uvijek unutar normalnog raspona laboratorija. Ako se smanjenjem doze ne uspije poboljšati egfr u roku od mjesec dana, liječenje Sandimmunom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). Potrebno je redovito praćenje krvnog tlaka. Određivanje bilirubina i parametara kojima se ocjenjuje funkcija jetre potrebno je prije početka terapije, a tijekom terapije se preporučuje pažljivo praćenje. Savjetuje se i određivanje razina serumskih lipida, kalija, magnezija i mokraćne kiseline prije liječenja te periodički tijekom liječenja. Povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi moglo bi biti relevantno kod netransplantacijskih indikacija, npr. kada se Sandimmun primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak djelotvornosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubrežna disfunkcija). Normalni način primjene je na usta. Ako se koristi koncentrat za otopinu za infuziju, potrebno je pažljivo razmotriti primjenu odgovarajuće intravenske doze koja odgovara oralnoj dozi. Preporučuje se posavjetovati se s liječnikom koji ima iskustva u primjeni ciklosporina. Osim u bolesnika s po vid prijetećim endogenim uveitisom i u djece s nefrotskim sindromom, ukupna dnevna doza nikada ne smije biti veća od 5 mg/kg. Za terapiju održavanja, najniža učinkovita doza koja se dobro podnosi treba se individualno odrediti. U bolesnika u kojih se u određenom razdoblju (za specifične informacije vidjeti u nastavku) ne postigne primjereni odgovor ili učinkovita doza nije kompatibilna s utvrđenim smjernicama za sigurnost primjene, liječenje Sandimmunom potrebno je prekinuti. Endogeni uveitis Za induciranje remisije za početak se preporučuje 5 mg/kg/dan dano u 2 podijeljene doze dok se ne postigne remisija aktivne uvealne upale i poboljšanje vidne oštrine. U refraktornim slučajevima doza se može povećati do 7 mg/kg/dan na ograničeno razdoblje. Da bi se postigla incijalna remisija ili da bi se suzbili upalni okularni napadaji može se dodati liječenje sistemskim kortikosteroidima u dnevnim dozama od 0,2 do 0,6 mg/kg prednizona ili ekvivalenta ako sam Sandimmun ne kontrolira dostatno situaciju. Nakon 3 mjeseca doza kortikosteroida može se postupno smanjivati do najniže učinkovite doze. Za terapiju održavanja, dozu treba postupno smanjivati do najniže učinkovite razine. Tijekom faza remisije ta doza ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg/dan. Prije nego što se mogu primijeniti imunosupresivni lijekovi potrebno je isključiti infektivne slučajeve uveitisa. Nefrotski sindrom Za postizanje remisije, preporučena dnevna doza daje se podijeljena u dvije oralne doze. 48

49 Ako je bubrežna funkcija (osim proteinurije) normalna, preporučena dnevna doza je sljedeća: - odrasli: 5 mg/kg - djeca: 6 mg/kg U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega početna doza ne bi smjela prelaziti 2,5 mg/kg/dan. Kombinacija Sandimmuna s niskim dozama oralnih kortikosteroida preporučuje se ako učinak samog Sandimmuna nije zadovoljavajući, osobito u bolesnika rezistentnih na steroide. Vrijeme do poboljšanja kreće se od 3 do 6 mjeseci ovisno o tipu glomerulopatije. Ako nije uočeno nikakvo poboljšanje nakon tog razdoblja vremena do poboljšanja, potrebno je prekinuti terapiju Sandimmunom. Doze se moraju individualno prilagoditi prema djelotvornosti (proteinurija) i sigurnosti primjene, ali ne smiju premašivati 5 mg/kg/dan u odraslih osoba i 6 mg/kg/dan u djece. Za terapiju održavanja, dozu treba postupno smanjivati do najniže učinkovite doze. Reumatoidni artritis Za prvih 6 tjedana liječenja preporučena doza iznosi 3 mg/kg/dnevno dano oralno u 2 podijeljene doze. Ako je klinički učinak nedovoljan, dnevna doza se može postupno povisiti ovisno o podnošljivosti, ali ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg. Da bi se postigla potpuna učinkovitost moglo bi biti potrebno do 12 tjedana terapije Sandimmunom. Doza održavanja treba se pojedinačno titrirati do najniže učinkovite doze u skladu s podnošljivošću Sandimmun se može davati u kombinaciji s niskim dozama kortikosteroida i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.4). Sandimmun se može kombinirati i s metotreksatom u tjednoj niskoj dozi u bolesnika koji imaju nedostatan odgovor na sam metotreksat, primjenom 2,5 mg/kg Sandimmuna u 2 podijeljene doze dnevno za početak, uz mogućnost povećavanja doze ako se podnosi. Psorijaza Liječenje Sandimmun smiju započeti liječnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze. Zbog raznolikosti ovog stanja, liječenje treba biti prilagođeno bolesniku. Za postizanje remisije, preporučena početna doza je 2,5 mg/kg/dan dano oralno u 2 podijeljene doze. Ako nema poboljšanja nakon 1 mjeseca, dnevna se doza može postupno povisiti, ali ne bi trebala prelaziti 5 mg/kg. Liječenje treba prekinuti u bolesnika u kojih se ne može postići dostatan odgovor psorijatičnih lezija unutar 6 tjedana s dozom od 5 mg/kg/dan, ili ako učinkovita doza nije kompatibilna sa smjernicama za sigurnost primjene (vidjeti dio 4.4). Početne doze od 5 mg/kg/dan su opravdane u bolesnika čije stanje zahtijeva brzo poboljšanje. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor može se prekinuti primjena Sandimmuna, a naknadni relaps može se kontrolirati ponovnim uvođenjem Sandimmuna pri prethodnoj učinkovitoj dozi. U nekih bolesnika može biti potrebna kontinuirana terapija održavanja. Za terapiju održavanja, dozu treba individualno titrirati do najniže učinkovite razine, a doza ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg/dan. Atopički dermatitis Liječenje Sandimmunom smiju započeti liječnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju atopičkog dermatitisa. Zbog raznolikosti ovog stanja, liječenje treba biti prilagođeno bolesniku. Preporučeni raspon doza kreće se između 2,5 i 5 mg/kg/dan dano u 2 podijeljene oralne doze. Ako se početnom dozom od 2,5 mg/kg/dan ne postigne dobar početni odgovor unutar 2 tjedna, doza se može 49

50 brzo povećati do najviše 5 mg/kg. U vrlo teškim slučajevima vjerojatnije je da će se brzo i odgovarajuće kontrolirati bolest s početnom dozom od 5 mg/kg/dan. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor, dozu je potrebno postupno smanjivati te, ako je moguće, prekinuti primjenu Sandimmuna. Naknadni relaps može se kontrolirati dodanim ciklusom primjene Sandimmuna. Iako bi ciklus terapije od 8 tjedana mogao biti dostatan za poboljšanje, pokazalo se da je do 1 godina terapije učinkovita i dobro se podnosi, pod uvjetom da se slijede smjernice o praćenju. Prebacivanje između oralnih formulacija ciklosporina Prijelaz s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu mora biti proveden pod nadzorom liječnika, što uključuje i praćenje koncentracije ciklosporina u krvi u bolesnika s presatkom. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega Sve indikacije Ciklosporin prolazi kroz minimalnu bubrežnu eliminaciju i oštećenje bubrega nema veliki utjecaj na njegovu farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2). Međutim, zbog njegovog nefrotoksičnog potencijala (vidjeti dio 4.8), preporučuje se pažljivo motrenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Netransplantacijske indikacije Uz iznimku bolesnika koji se liječe zbog nefrotskog sindroma, bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom ne smiju primati ciklosporin (vidjeti odjeljak o dodatnim mjerama opreza kod netransplantacijskih indikacija u dijelu 4.4). U bolesnika s nefrotskim sindromom i oštećenom bubrežnom funkcijom, početna doza ne bi smjela premašivati 2,5 mg/kg/dan. Bolesnici s oštećenjem jetre Ciklosporin se uvelike metabolizira putem jetre. U bolesnika s oštećenjem jetre može se uočiti povećanje u izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. Moglo bi biti potrebno smanjiti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre da bi se održale razine u krvi koje su unutar preporučenog ciljanog raspona (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2) te se preporučuje praćenje razina ciklosporina u krvi dok se ne postignu stabilne razine. Pedijatrijska populacija Klinička ispitivanja obuhvaćala su djecu u dobi od 1 i više godine. U nekoliko su ispitivanja pedijatrijski bolesnici trebali i podnosili više doze ciklosporina po kg tjelesne težine od onih koje se primjenjuju u odraslih osoba. Primjena Sandimmuna u djece s netransplantacijskim indikacijama osim nefrotskog sindroma ne može se preporučiti (vidjeti dio 4.4). Primjena u starijih osoba (u dobi od 65 i više godina) Iskustvo sa Sandimmunom u starijih osoba je ograničeno. U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa s ciklosporinom, u bolesnika u dobi od 65 i više godina postojala je veća vjerojatnost razvoja sistoličke hipertenzije tijekom liječenja te veća vjerojatnost povišenja serumskog kreatinina 50% iznad početne vrijednosti nakon 3 do 4 mjeseca terapije. Dozu za starije bolesnike valja oprezno odabrati, obično počinjući od nižih doza, zbog veće učestalosti smanjene jetrene, bubrežne ili srčane funkcije te konkomitantnih bolesti ili lijekova i povećane osjetljivosti na infekcije. Način primjene Oralna primjena Sandimmun oralnua otopinu potrebno je razrijediti u staklenoj (ne plastičnoj) čaši s hladnim čokoladnim napitkom, mlijekom, voćnim sokom ili kolom neposredno prije uzimanja, dobro 50

51 promiješati i odmah popiti. Zbog moguće interferencije s enzimskim sustavom citokroma P450, valja izbjegavati sok od grejpa za razrijeđivanje (vidjeti dio 4.5). Štrcaljka ne smije doći u kontakt s razrjeđivačem. Čaša se mora dobro isprati s još razrjeđivača kako bi se osiguralo uzimanje cijele doze. Štrcaljka se ne smije ispirati, već obrisati izvana suhom maramicom da bi se uklonile preostale kapljice otopine (vidjeti dio 6.6). Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka. Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kombinacija s proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu) (vidjeti dio 4.5). Kombinacija s lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organiskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i za koje su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima, npr. bosentan i aliskiren (vidjeti dio 4.5). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Medicinski nadzor Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i mogu osigurati odgovarajuće naknadno praćenje, koje uključuje redovne potpune fizikalne preglede, mjerenje krvnog tlaka i kontrolu laboratorijskih sigurnosnih parametara. Transplantirani bolesnici koji primaju ovaj lijek moraju biti zbrinuti u ustanovama s odgovarajućim laboratorijskim i pomoćnim medicinskih resursima. Liječnik odgovoran za terapiju održavanja treba dobiti potpune informacije za naknadno praćenje bolesnika. Limfomi i druge zloćudne bolesti Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Čini se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije, a ne s primjenom specifičnih tvari. A treatment regimen containing multiple immunosuppressants (including ciclosporin) should therefore be used with caution as this could lead to lymphoproliferative disorders and solid organ tumours, some with reported fatalities. S obzirom na potencijalni rizik zloćudne bolesti kože, bolesnike koji primaju Sandimmun, osobito one koji se liječe zbog psorijaze ili atopičkog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju prekomjerno izlaganje suncu bez zaštite te da se ne smiju istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom. Infekcije Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin u bolesnika stvara predispozicije za razvoj raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često s oportunističkim patogenima. Aktivacija latentnih infekcija poliomavirusom koje mogu dovesti do nefropatije povezane s poliomavirusom (eng. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), osobito do BK virusne nefropatije (BKVN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom, uočena je u bolesnika koji su primali ciklosporin. Ta stanja su često povezana s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s narušenom funkcijom bubrega ili neurološkim simptomima. Zabilježeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Potrebno je primijenjivati učinkovite preventivne i terapijske strategije, osobito u bolesnika na višestrukoj dugoročnoj imunosupresivnoj terapiji. 51

52 Bubrežna toksičnost Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povišenje serumskog kreatinina i ureje, može se javiti uz terapiju Sandimmunom. Te su funkcionalne promjene ovisne o dozi i uz početku su reverzibilne te obično odgovaraju na smanjenje doze. Tijekom dugoročnog liječenja u nekih bi se bolesnika mogle razviti strukturne promjene u bubrezima (npr. intersticijska fibroza) koje se, u bolesnika s bubrežnim presatkom, moraju razlikovati od promjena uzrokovanih kroničnim odbacivanjem. Stoga je potrebno učestalo praćenje bubrežne funkcije u skladu s lokalnim smjernicama za relevantnu indikaciju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Hepatotoksičnost Sandimmun može uzrokovati i o dozi ovisna, reverzibilna povišenja serumskog bilirubina i jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina izvješća uključivala je bolesnike sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicima uključujući infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabilježeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre kojima se ocjenjuje jetrena funkcija, a u slučaju abnormalnih vrijednosti moglo bi biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Starija populacija (u dobi od 65 i više godina) U starijih bolesnika bubrežnu funkciju treba pratiti osobito pozorno. Praćenje razina ciklosporina (vidjeti dio 4.2) Kada se Sandimmun koristi u transplantiranih bolesnika, rutinsko praćenje razina ciklosporina u krvi važna je sigurnosna mjera. Za praćenje razina ciklosporina u punoj krvi poželjno je specifično monoklonsko protutijelo (mjerenje matičnog spoja); metoda protočne kromatografije visokih performansi (eng. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja također mjeri matični spoj, može se također upotrijebiti. Ako se koristi plazma ili serum, potrebno je slijediti standardni protokol odvajanja (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje bolesnika s jetrenim presatkom treba koristiti ili specifično monoklonalno protutijelo ili obaviti paralelna mjerenja u kojima se koristi i specifično monoklonalno protutijelo i nespecifično monoklonalno protutijelo, kako bi se osiguralo da doza pruža odgovarajuću imunosupresiju. U netransplantiratnih bolesnika preporučuje se povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi, npr. kada se Sandimmun primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak učinkovitosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubrežna disfunkcija). Važno je zapamtiti da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu jedan od mnogih čimbenika koji doprinose kliničkom statusu bolesnika. Rezultati bi stoga morali poslužiti samo kao vodič za doziranje u odnosu na druge kliničke i laboratorijske parametre. Hipetenzija Tijekom terapije Sandimmunom potrebno je redovito pratiti krvni tlak. Ako se razvije hipertenzija, mora se započeti odgovarajuće antihipertenzivno liječenje. Prednost treba dati antihipertenzivima koji ne ometaju farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipinu (vidjeti dio 4.5). Povišeni lipidi u krvi Budući da je za Sandimmun zabilježeno da inducira reverzibilno blago povišenje lipida u krvi, preporučuje se utvrditi razine lipida prije liječenja te nakon prvog mjeseca terapije. U slučaju nalaza povišenih lipida, treba razmotriti ograničavanje unosa masnoća putem hrane te, ako je primjereno, smanjenje doze. Hiperkalemija 52

53 Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, osobito u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Oprez je također potreban kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lijekovima koji štede kalij (nrp. diuretici koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij kao i u bolesnika na prehrani bogatoj kalijem. U tim situacijama preporučuje se kontrolirati razine kalija. Hipomagnezemija Ciklosporin povećava klirens magenzija. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, osobito u peritransplantacijskom razdoblju. Stoga se preporučuje kontroliranje razina magnezija u pertitransplantacijskom razdoblju, osobito ako su prisutni neurološki simptomi/znakovi. Ako se smatra potrebnim, treba dati magnezij u obliku dodatka. Hiperurikemija Potreban je oprez u liječenju bolesnika s hiperurikemijom. Živa atenuirana cjepiva Tijekom liječenja ciklosporinom cjepiva bi mogla imati smanjenu učinkovitost. Primjenu živih atenuiranih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Interakcije Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina i lijekova koji značajno povisuju ili snižavaju koncentracije ciklosporina u plazmi, kroz inhibiciju ili indukciju CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (vidjeti dio 4.5). Bubrežnu toksičnost treba pratiti kada se započinje liječenje ciklosporinom zajedno s djelatnim tvarima koje povećavaju razine ciklosporina ili s tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu ciklosporina i takrolimusa treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te može povećati razine u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera. Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina s takvim lijekovima ili izbjegavanje istovremene primjene (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima). Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti u skladu s preporukama u uputi. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih koji imaju rizične čimbenike zbog kojih su predisponirani za tešku ozljedu bubrega, uključujući zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize (vidjeti dio 4.5). Nakon istovremene primjene ciklosporina i lerkanidipina, AUC lerkanidipina povećao se tri puta, a AUC ciklosporina povećao se za 21%. Stoga istodobnu kombinaciju ciklosporina i lerkanidipina treba izbjegavati. Primjena ciklosporina 3 sata nakon lerkanidipina nije uzrokovala nikakvu promjenu AUC-a lerkanidipina, ali AUC ciklosporina povećao se za 27%. Tu kombinaciju stoga treba davati oprezno u intervalu od najmanje 3 sata. Posebne pomoćne tvari: Polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje Sandimmun sadrži polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje, koje može uzrokovati želučane tegobe i proljev. Posebne pomoćne tvari: Etanol Sandimmun sadrži oko 12% vol. etanola. Doza Sandimmuna od 500 mg sadrži 500 mg etanola, što je ekvivalnentno količini od gotovo 15 ml piva ili 5 ml vina. To bi moglo štetiti bolesnicima alkoholičarima i treba uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, u bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom, ili ako je bolesnik dijete. 53

54 Dodatne mjere opreza kod netransplantacijskih indikacija Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom (osim bolesnika s nefrotskim sindromom s dopuštenim stupnjem oštećenja bubrega), nekontroliranom hipertenzijom, nekontroliranim infekcijama ili bilo kojom vrstom zloćudne bolesti ne smiju primati ciklosporin. Prije započinjanja liječenja treba pouzdano utvrditi početnu bubrežnu funkciju pomoću najmanje dva mjerenja egfr-a. Bubrežna se funkcija mora učestalo ocjenjivati tijekom liječenja kako bi se omogućilo prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). Dodatne mjere opreza kod endogenog uveitisa Sandimmun se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s neurološkim Behcetovim sindromom. Neurološki status tih bolesnika treba pažljivo motriti. Postoji samo ograničeno iskustvo s primjenom Sandimmuna u djece s endogenim uveitisom. Dodatne mjere opreza kod nefrotskog sindroma Bolesnike s abnormalnom početnom bubrežnom funkcijom u početku treba liječiti dozom od 2,5 mg/kg/dan i vrlo pažljivo motriti. U nekih bolesnika može biti teško uočiti bubrežnu disfunkciju uzrokovanu Sandimmunom zbog promjena u bubrežnoj funkciji povezanih sa samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su, u rijetkim slučajevima, uočene stukturne promjene bubrega povezane sa Sandimmunom bez povišenja serumskog kreatinina. Valja razmotriti biopsiju bubrega za bolesnike s nefropatijom minimalnih promjena ovisnom o steroidima, kod kojih se terapija Sandimmunom održavala više od 1 godine. U bolesnika s nefrotskim sindromom liječenim imunosupresivnim lijekovima (uključujući ciklosporin), povremeno je zabilježena pojava zloćudnih bolesti (uključujući Hodgkinovog limfoma). Dodatne mjere opreza kod reumatoidnog artritisa Nakon 6 mjeseci terapije bubrežnu je funkciju potrebno ocjenjivati svakih 4 do 8 tjedana ovisno o stabilnosti bolesti, istodobno primijenjenim lijekovima i pridruženim bolestima. Učestalije provjere nužne su kada se povećava doza Sandimmuna ili kada se započinje konkomitantno liječenje nekim NSAIL-om ili se povećava njegova doza. Prekid liječenja Sandimmunom također bi mogao biti nužan ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne može kontrolirati odgovarajućom terapijom. Kao i kod drugih dugoročnih imunosupresivnih terapija, mora se imati na umu povećani rizik limfoproliferativnih poremećaja. Poseban je oprez potreban ako se Sandimmun primjenjuje u kombinaciji s metotreksatom zbog nefrotoksične sinergije. Dodatne mjere opreza kod psorijaze Preporučuje se prekid terapije Sandimmunom ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne može kontrolirati odgovarajućom terapijom. Stariji se bolesnici smiju liječiti samo ako je prisutna onesposobljavajuća psorijaza, a bubrežnu funkciju valja osobito pažljivo pratiti. Postoji tek ograničeno iskustvo s primjenom Sandimmuna u djece s psorijazom. U bolesnika s psorijazom koji primaju ciklosporin, kao i u onih na konvencionalnoj imunosupresivnoj terapiji, zabilježen je razvoj zloćudnih bolesti (osobito kožnih). Treba napraviti biopsiju kožnih lezija koje nisu tipične za psorijazu, ali za koje se sumnja da su maligne ili predmaligne, prije početka liječenja Sandimmunom. Bolesnike s malignim ili predmalignim promjenama na koži smije se liječiti Sandimmunom samo nakon odgovarajućeg liječenja takvih lezija te ako ne postoji druga mogućnost za uspješnu terapiju. 54

55 U nekoliko bolesnika s psorijazom liječenih Sandimmunom javili su se limfoproliferativni poremećaji. Oni su reagirali na neposredni prekid liječenja. Bolesnici koji primaju Sandimmun ne smiju se istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom. Dodatne mjere opreza kod atopičkog dermatitisa Prekid primjene Sandimmuna preporučuje se ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne može kontrolirati odgovarajućom terapijom. Iskustvo sa Sandimmunom u djece s atopičkim dermatitisom je ograničeno. Stariji bolesnici smiju se liječiti samo u slučaju onesposobljavajućeg atopičkog dermatitisa, a bubrežnu funkciju potrebno je posebno oprezno pratiti. Dobroćudna limfoadenopatija obično je povezana s egzacerbacijama atopičkog dermatitisa i redovito nestaju spontano ili s općim poboljšanjem stanja bolesti. Limfoadenopatiju uočenu tijekom liječenja ciklosporinom valja redovito motriti. Limfoadenopatiju koja ustraje usprkos poboljšanju u aktivnosti bolesti treba ispitati biopsijom kao mjeru predostrožnosti da bi se utvrdilo nepostojanje limfoma. Aktivne infekcije herpes simplexom treba pustiti da se povuku prije početka liječenja Sandimmunom, ali nisu nužno razlog za ustezanje liječenja ako se jave tijekom terapije, osim ako je infekcija teška. Kožne infekcije bakterijom Staphylococcus aureus nisu apsolutna kontraindikacija za terapiju Sandimmunom, ali trebaju se kontrolirati odgovarajućim antibakterijskim lijekovima. Oralni eritromicin, za koji je poznato da ima potencijal povišenja koncentracije ciklosporina u krvi (vidjeti dio 4.5), treba izbjegavati. Ako nema alternative, preporučuje se pažljivo praćenje razina ciklosporina u krvi, bubrežne funkcije i nuspojava ciklosporina. Bolesnici koji primaju Sandimmun ne smiju se istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom. Pedijatrijska primjena kod netransplantacijskih indikacija Osim za liječenje nefrotskog sindroma, nema odgovarajućeg iskustva sa Sandimmunom. Njegova primjena u djece mlađe od 16 godina za netransplantacijske indikacije osim nefrotskog sindroma ne može se preporučiti. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Interakcije s lijekovima Od mnogih zabilježenih interakcija ciklosporina s lijekovima navedene su one koje su objašnjene na odgovarajući način i za koje se smatra da imaju kliničkog utjecaja. Poznati su razni agensi koji povećavaju ili smanjuju razinu ciklosporina u plazmi ili punoj krvi, obično inhibicijom ili indukcijom enzima uključenih u metabolizam ciklosporina, osobito citokrom CYP3A4. Ciklosporin je također inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i može povećati razine istovremeno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovih enzima i/ili prijenosnika. Lijekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: u transplantiranih bolesnika potrebno je učestalo mjerenje razina ciklosporina te, ako je nužno, prilagođavanje doze 55

56 ciklosporina, osobito tijekom uvođenja ili ustezanja pridruženih lijekova. U netransplantacijskih bolesnika, odnos između razine u krvi i kliničkih učinaka nije tako dobro utvrđen. Ako se lijekovi za koje se zna da povećavaju razine ciklosporina primjenjuju istovremeno, učestale ocjene bubrežne funkcije i pažljivo praćenje nuspojava povezanih s ciklosporinom moglo bi biti primjerenije od mjerenja razine u krvi. Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina Za sve induktore CYP3A4 i/ili P-glikoproteina očekuje se da će smanjiti razine ciklosporina. Primjeri lijekova koji smanjuju razine ciklosporina su: Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, intravenski sulfadimidin, probukol, orlistat, hypericum perforatum (gospina trava), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan. Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu) ne smiju se koristiti istovremeno sa Sandimmun Neoralom zbog rizika od smanjenih razina ciklosporina u krvi i stoga smanjenog učinka (vidjeti dio 4.3). Rifampicin inducira metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze ciklosporina možda će trebati povećati 3 do 5 puta tijekom istodobne primjene. Oktreotid smanjuje apsorpciju ciklosporina pa bi moglo biti nužno povećanje doze ciklosporina za 50% ili prebacivanje na intravensku primjenu. Lijekovi koji povećavaju razinu ciklosporina Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu dovesti do povišenih razina ciklosporina. Primjeri su: Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoka doza), alopurinol, kolna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolidni antibiotici: Eritromicin može povećati izloženost ciklosporinu za 4 do 7 puta, što ponekad može rezultirati nefrotoksičnošću. Zabilježeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporina. Azitromicin povećava razine ciklosporina za oko 20%. Azolni antibiotici: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego udvostručiti izloženost ciklosporinu. Verapamil povećava koncentracije ciklosporina u krvi za 2 do 3 puta. Istodobna primjena s telaprevirom rezultirala je povećanjem od otprilike 4,64 puta u normaliziranoj izloženosti dozi ciklosporina (AUC). Amiodaron znatno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istodobno s povišenjem serumskog kreatinina. Ta se interakcija može javiti dugo vremena nakon ustezanja amiodarona, zbog njegovog vrlo dugog poluživota eliminacije (oko 50 dana). Zabilježeno je da danazol povećava koncentracije ciklosporina u krvi za oko 50%. Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može povećati koncentracije ciklosporina u plazmi za do 50%. Imatinib bi mogao povećati izloženost ciklosporinu i C max za oko 20%. Interakcije s hranom Za konkomitantni unos grejpa i soka od grejpa zabilježeno je da povećava bioraspoloživost ciklosporina. Kombinacije s povećanim rizikom od nefrotoksičnosti 56

57 Potreban je oprez kada se ciklosporin koristi zajedno s drugim djelatnim tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrične kiseline (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL-ovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); antagonisti melfalan histamin H 2 -receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (vidjeti dio 4.4). Tijekom istodobne primjene lijeka koji može pokazivati nefrotoksičnu sinergiju potrebno je pažljivo pratiti bubrežnu funkciju. Ako dođe do značajnog oštećenja bubrežne funkcije, dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba smanjiti ili razmotriti drugi oblik liječenja. Istovremena primjena ciklosporina i takrolimusa mora se izbjegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4). Učinci ciklosporina na druge lijekove Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP). Istodobna primjena lijekova koji su supstrati CYP3A4, P-gP i OATP-a s ciklosporinom može povećati razine u plazmi istodobno primjenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili prijenosnika. Neki su primjeri navedeni u nastavku: Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih lijekova koristi istodobno s ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko promatranje da bi se mogle rano uočiti toksične manifestacije lijekova, nakon čega će uslijediti smanjenje doze ili ustezanje lijeka. Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti a konkomitantnu primjenu određenih statina izbjegavati u skladu s preporukama u uputi. Promjene izloženosti često korištenih statina s ciklosporinom sažete su u Tablici 1. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih s rizičnim čimbenicima koji ih predisponiraju za tešku ozljedu bubrega, što uključuje zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize. Tablica 1 Sažetak promjena u izloženosti za često korištene statine sa ciklosporinom Statin Dostupne doze Koliko se puta mijenja izloženost uz ciklosporin Atorvastatin mg 8-10 Simvastatin mg 6-8 Fluvastatin mg 2-4 Lovastatin mg 5-8 Pravastatin mg 5-10 Rosuvastatin 5-40 mg 5-10 Pitavastatin 1-4 mg 4-6 Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lerkanidipinom (vidjeti dio 4.4). Nakon konkomitantne primjene ciklosporina i aliskirena, supstrata Pgp-a, C max aliskirena povećao se za otprilike 2,5 puta, a AUC za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina nije se značajno promijenio. Istodobna primjena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.3). Konkomitantna primjena dabigatran eteksilata se ne preporučuje zbog inhibicijskog učinka ciklosporina na P-gp (vidjeti dio 4.3). 57

58 Istodobna primjena nifedipina s ciklosporinom može rezultirati povišenom stopom hiperplazije gingive u usporedbi sa stopom uočenom kada se ciklosporin daje sam. Otkriveno je da istovremena primjena diklofenaka i ciklosporina rezultira značajnim povećanjem bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posljedicu reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najvjerojatnije je uzrokovano smanjenjem njegovog učinka prvog prolaza. Ako se NSAIL-ovi s niskim učinkom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno s ciklosporinom, ne očekuje se nikakvo povećanje njihove bioraspoloživosti. Povišenja serumskog kreatinina uočena su u ispitivanjima u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji s ciklosporinom za mikroemulziju u punoj dozi. Taj je učinak često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus imao je tek mali utjecaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istodobna primjena ciklosporina značajno povećava razine u everolimusa i sirolimusa u krvi. Potreban je oprez kod istovremene primjene lijekova koji štede kalij (npr. diuretika koji štede kalij, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij budući da oni mogu dovesti do značajnih povišenja kalija u serumu (vidjeti dio 4.4). Ciklosporin može povisiti koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije. Istodobna primjena bosentana i ciklosporina u zdravih dobrovljaca povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a došlo je i do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istodobna primjena ciklosporina s bosentanom se ne preporučuje (vidjeti gore odjeljak Lijekovi koji smanjuju razine ciklosporina i dio 4.3). Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (otprilike 10%). Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) uočena je u onkoloških bolesnika s istodobnom intravenskom primjenom antraciklinskih antibiotika i vrlo visokih doza ciklosporina. Tijekom liječenja ciklosporinom cijepljenje bi moglo biti manje učinkovito, a uporabu živih atenuiranih cjepiva valja izbjegavati. Pedijatrijska populacija Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u štakora i zečeva. Iskustva sa Sandimmunom u trudnica su ograničena. Trudnice koje primaju imunosupresivne terapije nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izložene su riziku prijevremenog poroda (<37 tjedana). Dostupan je ograničeni broj opažanja u djece izložene ciklosporinu in utero, do dobi od otprilike 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni tlak u te djece bili su normalni. Međutim, nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja u trudnica pa se stoga Sandimmun ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama Sandimmuna također treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4.). Dojenje 58

59 Ciklosporin prelazi u majčino mlijeko. Sadržaj etanola u formulacijama Sandimmuna također treba uzeti u obzir kod žena koje doje (vidjeti dio 4.4). Majke koje primaju terapiju Sandimmunom ne smiju dojiti zbog potencijala Sandimmuna da uzrokuje ozbiljne nuspojave u dojene novorođenčadi/dojenčadi. Treba odlučiti hoće li se majka suzdržati od dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. Plodnost Postoje ograničeni podaci o učinku Sandimmuna na plodnost u ljudi (vidjeti dio 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema podataka o učincima Sandimmuna na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.9 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Glavne nuspojave koje su bile uočene u kliničkim ispitivanjima i povezane s primjenom ciklosporina uključuju bubrežnu disfunkciju, tremor, pojačanu dlakavost, hipertenziju, proljev, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Mnoge nuspojave povezane s terapijom ciklosporinom ovise o dozi i reagiraju na smanjenje doze. U raznim indikacijama opći spektar nuspojava je u biti isti, ali postoje razlike u učestalosti i težini. Kao posljedica viših početnih doza i dulje terapije održavanja potrebne nakon transplantacije, nuspojave su češće i obično teže u transplantiranih bolesnika, nego u bolesnika liječenih zbog drugih indikacija. Nakon intravenske primjene uočene su anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.4). Infekcije i infestacije Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (vidjeti dio 4.4). Mogu se javiti i generalizirane i lokalizirane infekcije. Već postojeće infekcije mogu se pogoršati, a reaktivacija poliomavirusnih infekcija može dovesti do nefropatije povezane s poliomvirusom (PVAN) ili do progresivne multifokalne leukopatije (PML) povezane s JC virusom. Zabilježeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Učestalost zloćudnih bolesti povećava se s intenzitetom i trajanjem terapije (vidjeti dio 4.4). Neke zloćudne bolesti mogu biti smrtonosne. Tablični sažetak nuspojava iz kliničkih ispitivanja Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1,000, <1/100); rijetko ( 1/10,000, <1/1,000) vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica 1: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja Poremećaji krvi i limfnog sustava Često Leukopenija Manje često Trombocitopenija, anemija Rijetko Hemolitički uremijski sindrom, mikroangiopatska hemolitička anemija Nepoznato* Trombotska mikroangiopatija, trombotska trombocitopenička purpura 59

60 Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Hiperlipidemija Često Hiperglikemija, anoreksija, hiperurikemija, hiperkalijemija, hipomagnezemija Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Tremor, glavobolja Često Konvulzije, parestezija Manje često Encefalopatija uključujući posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES), znakovi i simptomi kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentiranost, smanjena reaktivnost, agitacija, nesanica, poremećaji vida, kortikalna sljepoća, koma, pareza i cerebralna ataksija Rijetko Motorna polineuropatija Vrlo rijetko Edemi optičkog diska uključujući papiloedeme, s mogućim poremećajima vida, sekundarno uslijed benigne intrakranijalne hipertenzije Nepoznato* Migrene Krvožilni poremećaji Vrlo često Hipertenzija Često Crvenilo uz osjećaj vrućine Poremećaji probavnog sustava Često Mučnina, povraćanje, nelagoda/bol u abdomenu, proljev, hiperplazija gingive, peptički ulkus Rijetko Pankreatitis Poremećaji jetre i žuči Često Abnormalna jetrena funkcija (vidjeti dio 4.4) Nepoznato* Hepatotoksičnost i ozljeda jetre uključujući kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre ponekad uz smrtni ishod (vidjeti dio 4.4) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Hirsutizam Često Akne, hipertrihoza Manje često Alergijski osipi Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mijalgija, grčevi u mišićima Rijetko Mišićna slabost, miopatija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često Disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.4) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko Menstrualni poremećaji, ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Pireksija, umor Manje često Edemi, porast tjelesne težine * Štetni događaji zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet pri čemu je učestalost nuspojava nepoznata zbog neutvrđene populacije. Ostale nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina je izvješća uključivala bolesnike sa značajnim komorbitiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicimma koji su uključivali infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabilježeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4). Akutna i kronična nefrotoksičnost Bolesnici koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (CNI), uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili kronične nefrotoksičnosti. Postoje izvješća iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet povezana s primjenom Sandimmun Neorala. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabilježeni su poremećaji homeostaze iona, kao što su 60

61 hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabilježene kronične morfološke promjene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu (vidjeti dio 4.4). Pedijatrijska populacija Klinička ispitivanja uključivala su djecu u dobi od 1 godine naviše koja su uzimala doze ciklosporina sa sigurnosnim profilom usporedivim s onim u odraslih osoba. 4.9 Predoziranje Oralni LD 50 ciklosporina je 2,329 mg/kg u miševa, 1,480 mg/kg u štakora i >1,000 mg/kg u zečeva. Intravenski LD 50 je 148 mg/kg u miševa, 104 mg/kg u štakora i 46 mg/kg u zečeva. Simptomi Iskustvo s akutnim predoziranjem ciklosporinom je ograničeno. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) podnosile su se uz relativno male kliničke posljedice, kao što su povraćanje, omamljenost, glavoblja, tahikardija te u nekoliko bolesnika umjereno teško, reverzibilno oštećenje bubrežne funkcije. Međutim, ozbiljni simptomi trovanja zabilježeni su nakon slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom u prijevremeno rođene novorođenčadi. Liječenje U svim slučajevima predoziranja treba slijediti općenite suportivne mjere i primijeniti simptomatsku terapiju. Prisilno povraćanje i ispiranje želuca mogu biti korisni u prvih nekoliko sati nakon oralnog unosa. Ciklosporin se ne dijalizira u velikoj mjeri niti se dobro uklanja hemoperfuzijom ugljenom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATC oznaka: L04AD01 Ciklosporin (također poznat kao ciklosporin A) je ciklički polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Snažan je imunosupresivni agens koji u životinja produljuje preživljavanje alogenih presadaka kože, srca, bubrega, gušterače, koštane srži, tankog crijeva i pluća. Ispitivanja upućuju na to da ciklosporin inhibira razvoj reakcija kojima posreduju stanice, uključujući imunitet alogenog presatka, odgođenu preosjetljivost kože, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, Freundov adjuvantni artritis, reakciju presatka protiv primatelja (GVHD), te isto tako proizvodnju protutijela ovisnih o T-stanicama. Na staničnoj razini inhibira proizvodnju i oslobađanje limfokina, uključujući interleukin 2 (čimbenik rasta T-stanica, TCGF). Čini se da ciklosporin blokira limfocite u mirovanju u fazama G 0 ili G 1 staničnog ciklusa te inhibira antigenom potaknuto otpuštanje limfokina iz aktiviranih T-stanica. Svi raspoloživi dokazu upućuju na to da ciklosporin djeluje specifično i reverzibilno na limfocite. Za razliku od citostatika, on ne potiskuje hemopoezu i nema učinka na funkciju fagocitskih stanica. Uspješne transplantacije solidnih organa i koštane srži obavljene su u ljudi uz uporabu ciklosporina za sprečavanje i liječenje odbacivanja i GVHD-a. Ciklosporin se uspješno koristio kako u bolesnika s jetrenim presatkom pozitivnih na hepatitis C virus (HCV) tako i u HCV negativnih. Blagotvorni učinci terapije ciklosporinom pokazali su se i u raznim bolestima za koje je poznato ili se može smatrati da su autoimunog porijekla. Pedijatrijska populacija: Pokazalo se da je ciklosporin djelotvoran kod nefrotskog sindroma ovisnog o steroidima. 5.2 Farmakokinetička svojstva 61

62 Apsorpcija Nakon oralne primjene Sandimmuna vršne koncentracije u krvi postižu se u roku od 1 do 6 sati. Apsolutna oralna bioraspoloživost nakon primjene Sandimmuna iznosi 20 do 50%. Apsorpcija ciklosporina je promjenljiva i može biti pod utjecajem unosa hrane. Uočeno je povećanje AUC C max od oko 37% kada se Sandimmun primjenjivao uz obrok bogat masnoćama. Unutar terapijskog raspona doze, vršna koncentracija u plazmi i površina pod krivuljom koncentracije u plazmi/vremena proporcionalne su dozi; za punu krv, međutim, odnos je nelinearan. Sandimmun oralna otopina i meke želatinske kapsule su bioekvivalentne. Varijabilnost kod pojedinačnog ispitanika te između ispitanika kreće se u rasponu od 18 do 74%. Distribucija Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira izvan volumena krvi, uz prosječan prividni volumen distribucije od 3,5 l/kg. U krvi je 33 do 47% prisutno u plazmi, 4 do 9% u limfocitima, 5 do 12% u granulocitima, a 41 do 58% u eritrocitima. U plazmi se otprilike 90% veže na bjelančevine, uglavnom lipoproteine. Biotransformacija Ciklosporin se u velikoj mjeri biotransformira na približno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putovi metabolizma sastoje se od monoi dihidroksilacije i N-demetilacije na raznim položajima u molekuli. Svi dosad identificirani metaboliti sadrže netaknutu peptidnu strukturu matičnog spoja; neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka). Eliminacija Postoji visoka varijabilnost u zabilježenim podacima o terminalnom poluživotu eliminacije za ciklosporin, ovisno o testu koji se primijenio na ciljanu populaciju. Terminalni poluživot kretao se u rasponu od 6,3 sati u zdravih dobrovoljaca do 20,4 sati u bolesnika s teškom bolesti jetre. Izlučivanje se prvenstveno odvija putem žuči, pri čemu se samo 6% oralne doze izlučuje u mokraći, a manje od 1% u nepromijenjenom obliku (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Poluživot eliminacije u bolesnika s bubrežnim presatkom iznosio je otprilike 11 sati, s rasponom između 4 i 25 sati. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega U ispitivanju provedenom u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega, sistemski klirens iznosio je otprilike dvije trećine srednjeg sistemskog klirensa u bolesnika s bubrezima normalne funkcije. Manje od 1% primijenjene doze uklanja se dijalizom. Bolesnici s oštećenjem jetre U bolesnika s oštećenjem jetre može se uočiti povećanje u izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškom bolešću jetre s cirozom dokazanom biopsijom, terminalni poluživot bio je 20,4 sati (raspon između 10,8 i 48,0 sati) u usporedbi sa 7,4 do 11,0 sati u zdravih ispitanika. Pedijatrijska populacija Farmakokinetički podaci od pedijatrijskih bolesnika koji su primali Sandimmun Neoral ili Sandimmun vrlo su ograničeni. U 15 bolesnika s bubrežnim presatkom u dobi od 3-16 godina klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene Sandimmuna bio je 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7 bolesnika s bubrežnim presatkom u dobi od 2-16 godina, klirens ciklosporina bio je u rasponu od 9,8 do15,5 ml/min/kg. U 9 bolesnika s jetrenim presatkom u dobi od 0,65-6 godina, klirens je bio 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). U usporedbi s odraslom transplantiranom populacijom, razlike u bioraspoloživosti između Sandimmun Neorala i Sandimmuna u pedijatriji usporedive su s onima uočenima u odraslih osoba. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene 62

63 Ciklosporin nije dao nikakve dokaze mutagenih ili teratogenih učinaka u standardnim testnim sustavima uz oralnu primjenu (štakori do 17 mg/kg/dan i zečevi do 30 mg/kg/dan oralno). Pri toksičnim dozama (štakori pri 30 mg/kg/dan i zečevi pri 100 mg/kg/dan oralno), ciklosporin je bio embrio- i fetotoksičan na što upućuje povećana prenatalna i postnatalna smrtnost te smanjena fetalna težina zajedno s povezanim retardacijama skeleta. U dva objavljena ispitivanja zečevi izloženi ciklosporinu in utero (10 mg/kg/dan potkožno) imali su smanjene brojeve nefrona, bubrežnu hipertrofiju, sistemsku hipertenziju te progresivnu bubrežnu insuficijenciju do dobi od 35 tjedana. Skotni štakori koji su primali 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (što je dvaput više od preporučene intravenske doze za ljude) imalu su fetuse s povećanom incidencijom defekta ventrikularnog septuma. Ti nalazi nisu bili uočeni u drugih vrsta i njihov značaj za ljude nije poznat. U ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nije bilo uočeno smanjivanje plodnosti. Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala. Ispitivanja kancerogenosti provedena su u mužjaka i ženki štakora i miševa. U 78-tjednom ispitivanju na miševima, pri dozama od 1, 4 i 16 mg/kg/dan, pronađeni su dokazi statistički značajnog trenda limfocitnih limfoma u ženki, a incidencija hepatocelularnih karcinoma u mužjaka koji su primali srednje doze značajno je premašivala kontrolnu vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju na štakorima provedenom uz doze od 0,5, 2 i 8 mg/kg/dan, adenomi Langerhansovih otočića značajno su premašivali kontrolnu stopu pri niskoj dozi. Hepatocelularni karcinomi i adenomi Langerhansovih otočića nisu bili povezani s dozom. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari etanol, bezvodni kukuruzno ulje, interesterificirano kukuruzno ulje, rafinirano 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Oralna otopina ne smije se stavljati u hladnjak. Može se čuvati na sobnoj temperature koja ne premašuje 30 C. Mali talog koji se može pojaviti tijekom čuvanja ne utječe na djelotvornost i sigurnost lijeka. Nakon što se boca otvori, sadržaj se mora upotrijebiti u roku od 2 mjeseca. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Bočice od 50 ml od smeđeg stakla s aluminijskom kapicom i gumenim zatvaračem. Priložen je i set za doziranje. 63

64 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Sandimmun oralna otopina isporučuje se s dvije štrcaljke za mjerenje doza. Štrcaljka od 1 ml koristi se za mjerenje doza koje su manje od ili jednake 1 ml (svaka graduacija od 0,05 ml odgovara 5 mg ciklosporina). Štrcaljka od 4 ml koristi se za mjerenje doza većih od 1 ml i do 4 ml (svaka graduacija od 0,1 ml odgovara 10 mg ciklosporina). Prva primjena Sandimmun oralne otopine 1. Podignite kapicu koja se nalazi u središtu metalnog sigurnosnog prstena. 2. Potpuno skinite cijeli sigurnosni prsten. 3. Skinite crni zatvarač i bacite ga. 4. Čvrsto gurnite cjevčicu s bijelim zatvaračem u grlo bočice. 5. Odaberite štrcaljku ovisno o propisanom volumenu. Za volumen manji ili jednak 1 ml, upotrijebite štrcaljku od 1 ml. Za volumen veći od 1 ml, upotrijebite štrcaljku od 4 ml. Umetnite vrh štrcaljke u bijeli zatvarač. 64

65 6. Povucite prema gore propisani volumen otopine (postavite donji dio klipa štrcaljke ispred crtice koja odgovara propisanom volumenu). 7. Izbacite sve velike mjehure zraka tako da pritisnete i povučete klip nekoliko puta prije nego izvadite štrcaljku s propisanom dozom iz bočice. Prisutnost nekoliko malih mjehurića nije važna i neće ni na koji način utjecati na dozu. 8. Istisnite lijek iz štrcaljke u malu čašu u nešto tekućine (ali ne u sok od grejpa). Izbjegavajte svaki kontakt između štrcaljke i tekućine u čaši. Lijek se može promiješati netom prije uzimanja. Promiješajte i odmah popijte cijelu mješavinu. Nakon što se promiješa, lijek treba uzeti odmah nakon pripreme. 9. Nakon uporabe, obrišite samo vanjsku površinu štrcaljke suhom maramicon i vratite je u njezin spremnik. Bijeli zatvarač i cjevčica trebaju ostati u bočici. Zatvorite bočicu priloženim zatvaračem. Naknadne primjene Krenite od 5. točke. Neiskorišteni lijek ili otpadni material valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] {Naziv i adresa} {tel} {fax} { } 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 65

66 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internet stranicama {naziv države članice/ nadležnog tijela} 66

67 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 50 mg/ml. Svaka ampula od 1 ml sadrži 50 mg ciklosporina. Svaka ampula od 5 ml sadrži 250 mg ciklosporina. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Etanol: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju sadrži oko 34% v/v etanola (27,8% m/v etanol). Polietoksilirano ricinusovo ulje: 650 mg/ml. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klares, braun-gelbes öliges Konzentrat. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Transplantacijske indikacije Transplantacija solidnih organa Prevencija odbacivanja presatka nakon presađivanja solidnih organa. Liječenje odbacivanja presatka u bolesnika koji su prethodno primali druge imunosupresivne lijekove. Transplantacija koštane srži Prevencija odbacivanja presatka nakon alogenog presađivanja koštane srži i matičnih stanica. Prevencije ili liječenje dokazane reakcije presatka protiv primatelja (GVHD). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Predloženi raspon doza za primjenu služi isključivo kao smjernica. Dnevne doze Sandimmuna trebaju se primjenjivati u dvije podijeljene doze koje će biti ravnomjerno raspoređene tijekom dana. Preporučuje se da se Sandimmun primjenjuje po dosljednom rasporedu s obzirom na vrijeme dana i obroke. Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i/ili presađivanjem organa ili drugi liječnici u suradnji s njima. Transplantacija solidnih organa Liječenje Sandimmunom treba započeti unutar 12 sati prije operacije u dozi od 10 to 15 mg/kg dano u 67

68 2 podijeljene doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tijekom 1 do 2 tjedna postoperativno, te potom postupno smanjivati prema razinama u krvi u skladu s lokalnim protokolima imunosupresije dok se ne dostigne preporučena doza održavanja od oko 2 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Kada se Sandimmun daje s drugim imunosupresivnim lijekovima (npr. s kortikosteroidima ili kao dio trostruke ili četverostruke terapije), mogu se primjenjivati niže doze (npr. 3 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze za uvođenje liječenja). Ako se primjenjuje Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju, preporučena doza je otprilike jedna trećina odgovarajuće oralne doze Sandimmuna, a preporučuje se da bolesnici čim prije prijeđu na oralnu terapiju. Transplantacija koštane srži Početna doza treba se primijeniti dan prije transplantacije. U većini slučajeva za tu je svrhu poželjan Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju. Preporučena intravenska doza je 3 do 5 mg/kg/dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi tijekom razdoblja nakon transplantacije u trajanju do 2 tjedna, prije nego što se promjeni oralna terapija održavanja lijekom Sandimmun u dnevnoj dozi od 12,5 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Terapiju održavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a po mogućnosti 6 mjeseci) prije nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godine dana nakon transplantacije. Ako liječenje započinje Sandimmun oralnom otopinom, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze, počevši od dana prije transplantacije. Više doze Sandimmuna ili primjena Sandimmun koncentrata za otopinu za infuziju mogu biti potrebne u slučaju probavnih poremećaja, koji mogu smanjiti apsorpciju lijeka. U nekih bolesnika javlja se GVHD nakon prekida terapije ciklosporinom, ali obično pozitivno odgovara na ponovno uvođenje terapije. U takvim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, nakon čega će uslijediti svakodnevna oralna primjena doze održavanja za koju je prethodno utvrđeno da je zadovoljavajuća. Niske doze Sandimmuna trebaju se koristiti za liječenje blagog, kroničnog GVHD-a. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega Sve indikacije Ciklosporin prolazi kroz minimalnu bubrežnu eliminaciju i oštećenje bubrega nema veliki utjecaj na njegovu farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2). Međutim, zbog njegovog nefrotoksičnog potencijala (vidjeti dio 4.8), preporučuje se pažljivo motrenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s oštećenjem jetre Ciklosporin se uvelike metabolizira putem jetre. U bolesnika s oštećenjem jetre može se uočiti povećanje u izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. Moglo bi biti potrebno smanjiti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre da bi se održale razine u krvi koje su unutar preporučenog ciljanog raspona (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2) te se preporučuje praćenje razina ciklosporina u krvi dok se ne postignu stabilne razine. Pedijatrijska populacija Klinička ispitivanja obuhvaćala su djecu u dobi od 1 i više godine. U nekoliko su ispitivanja pedijatrijski bolesnici trebali i podnosili više doze ciklosporina po kg tjelesne težine od onih koje se primjenjuju u odraslih osoba. Primjena Sandimmuna u djece s netransplantacijskim indikacijama osim nefrotskog sindroma ne može se preporučiti (vidjeti dio 4.4). 68

69 Primjena u starijih osoba (u dobi od 65 i više godina) Iskustvo sa Sandimmunom u starijih osoba je ograničeno. U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa s ciklosporinom, u bolesnika u dobi od 65 i više godina postojala je veća vjerojatnost razvoja sistoličke hipertenzije tijekom liječenja te veća vjerojatnost povišenja serumskog kreatinina 50% iznad početne vrijednosti nakon 3 do 4 mjeseca terapije. Dozu za starije bolesnike valja oprezno odabrati, obično počinjući od nižih doza, zbog veće učestalosti smanjene jetrene, bubrežne ili srčane funkcije te konkomitantnih bolesti ili lijekova i povećane osjetljivosti na infekcije. Način primjene Primjena u venu. Vrste spremnika prikladnih za otopinu za infuziju navedene su u dijelu 6.2. Zbog rizika od anafilakse (vidjesti dio 4.4), Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju treba se primjenjivati samo bolesnicima s presatkom koji ne mogu uzimati lijek na usta (npr. ubrzo nakon operacije), ili u kojih bi apsorpcija oralnih oblika mogla biti narušena tijekom epizoda poremećaja probavnog sustava. U takvim slučajevima preporučuje se prijelaz na oralnu primjenu čim to bude izvedivo. Još jedna dobro utvrđena primjena koncetrata za otopinu za infuziju odnosi se na početno liječenje bolesnika koji se podvrgavaju presađivanju koštane srži. Koncentrat za otopinu za infuziju potrebno je razrijediti u omjeru 1:20 do 1:100 s normalnom fiziološkom otopinom ili 5-postotnom glukozom te dati kao sporu intravensku infuziju tijekom 2 do 6 sati. Nakon što se ampula otvori, sadržaj treba odmah upotrijebiti. Razrijeđene otopine za infuziju moraju se baciti nakon 24 sata. Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene Za upute o razrijeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Kombinacija s proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu) (vidjeti dio 4.5). Kombinacija s lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organiskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i za koje su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima, npr. bosentan i aliskiren (vidjeti dio 4.5). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Medicinski nadzor Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i mogu osigurati odgovarajuće naknadno praćenje, koje uključuje redovne potpune fizikalne preglede, mjerenje krvnog tlaka i kontrolu laboratorijskih sigurnosnih parametara. Transplantirani bolesnici koji primaju ovaj lijek moraju biti zbrinuti u ustanovama s odgovarajućim laboratorijskim i pomoćnim medicinskih resursima. Liječnik odgovoran za terapiju održavanja treba dobiti potpune informacije za naknadno praćenje bolesnika. Polietoksilirano ricinusovo ulje i anafilaktoidne reakcije 69

70 Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju sadrži polietoksilirano ricinusovo ulje, za koje je zabilježeno da uzrokuje anafilaktoidne reakcije nakon intravenske primjene. Te se reakcije mogu sastojati od crvenila lica i gornjeg dijela grudnog koša te nekardiogenog plućnog edema, s akutnim respiratornim distresom, dispnejom, piskanjem, promjenama krvnog tlaka i tahikardijom. Stoga je potreban poseban oprez u bolesnika koji se ranije primali pripravke koji sadrže polietoksilirano ricinusovo ulje (npr. pripravak koji sadrži Cremophor EL) intravenskom injekcijom ili infuzijom, te u bolesnika s predispozicijama za alergiju. Stoga bolesnici koji primaju Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju moraju biti pod neprekidnim promatranjem tijekom najmanje prvih 30 minuta od početka infuzije te u učestalim intervalima nakon toga. Ako dođe do anafilakse, infuziju treba prekinuti. Vodena otopina adrenalina 1:1000 i izvor kisika moraju biti dostupni pored kreveta. Profilaktička primjena antihistaminika (H 1 + H 2 blokatora) prije Sandimmun koncentrata za otopinu za infuziju također se uspješno koristila za sprečavanje pojave anafilaktoidnih reakcija. Limfomi i druge zloćudne bolesti Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Čini se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije, a ne s primjenom specifičnih tvari. Režime liječenja s više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) treba koristiti s oprezom, jer to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa, od kojih su neki završili smrću. S obzirom na potencijalni rizik zloćudne bolesti kože, bolesnike koji primaju Sandimmun, osobito one koji se liječe zbog psorijaze ili atopičkog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju prekomjerno izlaganje suncu bez zaštite te da se ne smiju istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom. Infekcije Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin u bolesnika stvara predispozicije za razvoj raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često s oportunističkim patogenima. Aktivacija latentnih infekcija poliomavirusom koje mogu dovesti do nefropatije povezane s poliomavirusom (eng. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), osobito do BK virusne nefropatije (BKVN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom, uočena je u bolesnika koji su primali ciklosporin. Ta stanja su često povezana s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s narušenom funkcijom bubrega ili neurološkim simptomima. Zabilježeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Potrebno je primijenjivati učinkovite preventivne i terapijske strategije, osobito u bolesnika na višestrukoj dugoročnoj imunosupresivnoj terapiji. Bubrežna toksičnost Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povišenje serumskog kreatinina i ureje, može se javiti uz terapiju Sandimmunom. Te su funkcionalne promjene ovisne o dozi i uz početku su reverzibilne te obično odgovaraju na smanjenje doze. Tijekom dugoročnog liječenja u nekih bi se bolesnika mogle razviti strukturne promjene u bubrezima (npr. intersticijska fibroza) koje se, u bolesnika s bubrežnim presatkom, moraju razlikovati od promjena uzrokovanih kroničnim odbacivanjem. Stoga je potrebno učestalo praćenje bubrežne funkcije u skladu s lokalnim smjernicama za relevantnu indikaciju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Hepatotoksičnost Sandimmun može uzrokovati i o dozi ovisna, reverzibilna povišenja serumskog bilirubina i jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina izvješća uključivala je bolesnike sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicima uključujući infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabilježeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre kojima se 70

71 ocjenjuje jetrena funkcija, a u slučaju abnormalnih vrijednosti moglo bi biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Starija populacija (u dobi od 65 i više godina) U starijih bolesnika bubrežnu funkciju treba pratiti osobito pozorno. Praćenje razina ciklosporina (vidjeti dio 4.2) Kada se Sandimmun koristi u transplantiranih bolesnika, rutinsko praćenje razina ciklosporina u krvi važna je sigurnosna mjera. Za praćenje razina ciklosporina u punoj krvi poželjno je specifično monoklonsko protutijelo (mjerenje matičnog spoja); metoda protočne kromatografije visokih performansi (eng. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja također mjeri matični spoj, može se također upotrijebiti. Ako se koristi plazma ili serum, potrebno je slijediti standardni protokol odvajanja (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje bolesnika s jetrenim presatkom treba koristiti ili specifično monoklonalno protutijelo ili obaviti paralelna mjerenja u kojima se koristi i specifično monoklonalno protutijelo i nespecifično monoklonalno protutijelo, kako bi se osiguralo da doza pruža odgovarajuću imunosupresiju. U netransplantiratnih bolesnika preporučuje se povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi, npr. kada se Sandimmun primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak učinkovitosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubrežna disfunkcija). Važno je zapamtiti da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu jedan od mnogih čimbenika koji doprinose kliničkom statusu bolesnika. Rezultati bi stoga morali poslužiti samo kao vodič za doziranje u odnosu na druge kliničke i laboratorijske parametre. Hipetenzija Tijekom terapije Sandimmunom potrebno je redovito pratiti krvni tlak. Ako se razvije hipertenzija, mora se započeti odgovarajuće antihipertenzivno liječenje. Prednost treba dati antihipertenzivima koji ne ometaju farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipinu (vidjeti dio 4.5). Povišeni lipidi u krvi Budući da je za Sandimmun zabilježeno da inducira reverzibilno blago povišenje lipida u krvi, preporučuje se utvrditi razine lipida prije liječenja te nakon prvog mjeseca terapije. U slučaju nalaza povišenih lipida, treba razmotriti ograničavanje unosa masnoća putem hrane te, ako je primjereno, smanjenje doze. Hiperkalemija Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, osobito u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Oprez je također potreban kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lijekovima koji štede kalij (nrp. diuretici koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij kao i u bolesnika na prehrani bogatoj kalijem. U tim situacijama preporučuje se kontrolirati razine kalija. Hipomagnezemija Ciklosporin povećava klirens magenzija. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, osobito u peritransplantacijskom razdoblju. Stoga se preporučuje kontroliranje razina magnezija u pertitransplantacijskom razdoblju, osobito ako su prisutni neurološki simptomi/znakovi. Ako se smatra potrebnim, treba dati magnezij u obliku dodatka. Hiperurikemija Potreban je oprez u liječenju bolesnika s hiperurikemijom. Živa atenuirana cjepiva Tijekom liječenja ciklosporinom cjepiva bi mogla imati smanjenu učinkovitost. Primjenu živih atenuiranih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). 71

72 Interakcije Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina i lijekova koji značajno povisuju ili snižavaju koncentracije ciklosporina u plazmi, kroz inhibiciju ili indukciju CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (vidjeti dio 4.5). Bubrežnu toksičnost treba pratiti kada se započinje liječenje ciklosporinom zajedno s djelatnim tvarima koje povećavaju razine ciklosporina ili s tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu ciklosporina i takrolimusa treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te može povećati razine u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera. Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina s takvim lijekovima ili izbjegavanje istovremene primjene (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima). Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti u skladu s preporukama u uputi. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih koji imaju rizične čimbenike zbog kojih su predisponirani za tešku ozljedu bubrega, uključujući zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize (vidjeti dio 4.5). Nakon istovremene primjene ciklosporina i lerkanidipina, AUC lerkanidipina povećao se tri puta, a AUC ciklosporina povećao se za 21%. Stoga istodobnu kombinaciju ciklosporina i lerkanidipina treba izbjegavati. Primjena ciklosporina 3 sata nakon lerkanidipina nije uzrokovala nikakvu promjenu AUC-a lerkanidipina, ali AUC ciklosporina povećao se za 27%. Tu kombinaciju stoga treba davati oprezno u intervalu od najmanje 3 sata. Posebne pomoćne tvari: Polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju sadrži polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje, koje može uzrokovati želučane tegobe i proljev. Posebne pomoćne tvari: Etanol Sandimmun Neoral sadrži oko 12% vol. etanola. Doza Sandimmun Neorala od 500 mg sadrži 500 mg etanola, što je ekvivalnentno količini od gotovo 15 ml piva ili 5 ml vina. To bi moglo štetiti bolesnicima alkoholičarima i treba uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, u bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom, ili ako je bolesnik dijete. Pedijatrijska primjena kod netransplantacijskih indikacija Osim za liječenje nefrotskog sindroma, nema odgovarajućeg iskustva sa Sandimmun Neoralom. Njegova primjena u djece mlađe od 16 godina za netransplantacijske indikacije osim nefrotskog sindroma ne može se preporučiti. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Interakcije s lijekovima Od mnogih zabilježenih interakcija ciklosporina s lijekovima navedene su one koje su objašnjene na odgovarajući način i za koje se smatra da imaju kliničkog utjecaja. Poznati su razni agensi koji povećavaju ili smanjuju razinu ciklosporina u plazmi ili punoj krvi, obično inhibicijom ili indukcijom enzima uključenih u metabolizam ciklosporina, osobito citokrom CYP3A4. Ciklosporin je također inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i može povećati razine istovremeno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovih enzima i/ili prijenosnika. 72

73 Lijekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: u transplantiranih bolesnika potrebno je učestalo mjerenje razina ciklosporina te, ako je nužno, prilagođavanje doze ciklosporina, osobito tijekom uvođenja ili ustezanja pridruženih lijekova. U netransplantacijskih bolesnika, odnos između razine u krvi i kliničkih učinaka nije tako dobro utvrđen. Ako se lijekovi za koje se zna da povećavaju razine ciklosporina primjenjuju istovremeno, učestale ocjene bubrežne funkcije i pažljivo praćenje nuspojava povezanih s ciklosporinom moglo bi biti primjerenije od mjerenja razine u krvi. Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina Za sve induktore CYP3A4 i/ili P-glikoproteina očekuje se da će smanjiti razine ciklosporina. Primjeri lijekova koji smanjuju razine ciklosporina su: Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, intravenski sulfadimidin, probukol, orlistat, hypericum perforatum (gospina trava), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan. Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu) ne smiju se koristiti istovremeno sa Sandimmun Neoralom zbog rizika od smanjenih razina ciklosporina u krvi i stoga smanjenog učinka (vidjeti dio 4.3). Rifampicin inducira metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze ciklosporina možda će trebati povećati 3 do 5 puta tijekom istodobne primjene. Oktreotid smanjuje apsorpciju ciklosporina pa bi moglo biti nužno povećanje doze ciklosporina za 50% ili prebacivanje na intravensku primjenu. Lijekovi koji povećavaju razinu ciklosporina Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu dovesti do povišenih razina ciklosporina. Primjeri su: Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoka doza), alopurinol, kolna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolidni antibiotici: Eritromicin može povećati izloženost ciklosporinu za 4 do 7 puta, što ponekad može rezultirati nefrotoksičnošću. Zabilježeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporina. Azitromicin povećava razine ciklosporina za oko 20%. Azolni antibiotici: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego udvostručiti izloženost ciklosporinu. Verapamil povećava koncentracije ciklosporina u krvi za 2 do 3 puta. Istodobna primjena s telaprevirom rezultirala je povećanjem od otprilike 4,64 puta u normaliziranoj izloženosti dozi ciklosporina (AUC). Amiodaron znatno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istodobno s povišenjem serumskog kreatinina. Ta se interakcija može javiti dugo vremena nakon ustezanja amiodarona, zbog njegovog vrlo dugog poluživota eliminacije (oko 50 dana). Zabilježeno je da danazol povećava koncentracije ciklosporina u krvi za oko 50%. Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može povećati koncentracije ciklosporina u plazmi za do 50%. Imatinib bi mogao povećati izloženost ciklosporinu i C max za oko 20%. Interakcije s hranom Za konkomitantni unos grejpa i soka od grejpa zabilježeno je da povećava bioraspoloživost ciklosporina. 73

74 Kombinacije s povećanim rizikom od nefrotoksičnosti Potreban je oprez kada se ciklosporin koristi zajedno s drugim djelatnim tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrične kiseline (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL-ovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); antagonisti melfalan histamin H 2 -receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (vidjeti dio 4.4). Tijekom istodobne primjene lijeka koji može pokazivati nefrotoksičnu sinergiju potrebno je pažljivo pratiti bubrežnu funkciju. Ako dođe do značajnog oštećenja bubrežne funkcije, dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba smanjiti ili razmotriti drugi oblik liječenja. Istovremena primjena ciklosporina i takrolimusa mora se izbjegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4). Učinci ciklosporina na druge lijekove Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP). Istodobna primjena lijekova koji su supstrati CYP3A4, P-gP i OATP-a s ciklosporinom može povećati razine u plazmi istodobno primjenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili prijenosnika. Neki su primjeri navedeni u nastavku: Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih lijekova koristi istodobno s ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko promatranje da bi se mogle rano uočiti toksične manifestacije lijekova, nakon čega će uslijediti smanjenje doze ili ustezanje lijeka. Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti a konkomitantnu primjenu određenih statina izbjegavati u skladu s preporukama u uputi. Promjene izloženosti često korištenih statina s ciklosporinom sažete su u Tablici 1. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih s rizičnim čimbenicima koji ih predisponiraju za tešku ozljedu bubrega, što uključuje zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize. Tablica 1 Sažetak promjena u izloženosti za često korištene statine sa ciklosporinom Statin Dostupne doze Koliko se puta mijenja izloženost uz ciklosporin Atorvastatin mg 8-10 Simvastatin mg 6-8 Fluvastatin mg 2-4 Lovastatin mg 5-8 Pravastatin mg 5-10 Rosuvastatin 5-40 mg 5-10 Pitavastatin 1-4 mg 4-6 Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lerkanidipinom (vidjeti dio 4.4). Nakon konkomitantne primjene ciklosporina i aliskirena, supstrata Pgp-a, C max aliskirena povećao se za otprilike 2,5 puta, a AUC za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina nije se značajno promijenio. Istodobna primjena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena nifedipina s ciklosporinom može rezultirati povišenom stopom hiperplazije gingive u usporedbi sa stopom uočenom kada se ciklosporin daje sam. 74

75 Otkriveno je da istovremena primjena diklofenaka i ciklosporina rezultira značajnim povećanjem bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posljedicu reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najvjerojatnije je uzrokovano smanjenjem njegovog učinka prvog prolaza. Ako se NSAIL-ovi s niskim učinkom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno s ciklosporinom, ne očekuje se nikakvo povećanje njihove bioraspoloživosti. Povišenja serumskog kreatinina uočena su u ispitivanjima u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji s ciklosporinom za mikroemulziju u punoj dozi. Taj je učinak često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus imao je tek mali utjecaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istodobna primjena ciklosporina značajno povećava razine u everolimusa i sirolimusa u krvi. Potreban je oprez kod istovremene primjene lijekova koji štede kalij (npr. diuretika koji štede kalij, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij budući da oni mogu dovesti do značajnih povišenja kalija u serumu (vidjeti dio 4.4). Ciklosporin može povisiti koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije. Istodobna primjena bosentana i ciklosporina u zdravih dobrovljaca povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a došlo je i do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istodobna primjena ciklosporina s bosentanom se ne preporučuje (vidjeti gore odjeljak Lijekovi koji smanjuju razine ciklosporina i dio 4.3). Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (otprilike 10%). Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) uočena je u onkoloških bolesnika s istodobnom intravenskom primjenom antraciklinskih antibiotika i vrlo visokih doza ciklosporina. Tijekom liječenja ciklosporinom cijepljenje bi moglo biti manje učinkovito, a uporabu živih atenuiranih cjepiva valja izbjegavati. Pedijatrijska populacija Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u štakora i zečeva. Iskustva sa Sandimmunom u trudnica su ograničena. Trudnice koje primaju imunosupresivne terapije nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izložene su riziku prijevremenog poroda (<37 tjedana). Dostupan je ograničeni broj opažanja u djece izložene ciklosporinu in utero, do dobi od otprilike 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni tlak u te djece bili su normalni. Međutim, nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja u trudnica pa se stoga Sandimmun ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama Sandimmuna također treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4.). Dojenje Ciklosporin prelazi u majčino mlijeko. Sadržaj etanola u formulacijama Sandimmuna također treba uzeti u obzir kod žena koje doje (vidjeti dio 4.4). Majke koje primaju terapiju Sandimmun ne smiju dojiti zbog potencijala Sandimmuna da uzrokuje ozbiljne nuspojave u dojene 75

76 novorođenčadi/dojenčadi. Treba odlučiti hoće li se majka suzdržati od dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. Plodnost Postoje ograničeni podaci o učinku Sandimmuna na plodnost u ljudi (vidjeti dio 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema podataka o učincima Sandimmuna na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Glavne nuspojave koje su bile uočene u kliničkim ispitivanjima i povezane s primjenom ciklosporina uključuju bubrežnu disfunkciju, tremor, pojačanu dlakavost, hipertenziju, proljev, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Mnoge nuspojave povezane s terapijom ciklosporinom ovise o dozi i reagiraju na smanjenje doze. U raznim indikacijama opći spektar nuspojava je u biti isti, ali postoje razlike u učestalosti i težini. Kao posljedica viših početnih doza i dulje terapije održavanja potrebne nakon transplantacije, nuspojave su češće i obično teže u transplantiranih bolesnika, nego u bolesnika liječenih zbog drugih indikacija. Nakon intravenske primjene uočene su anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.4). Infekcije i infestacije Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (vidjeti dio 4.4). Mogu se javiti i generalizirane i lokalizirane infekcije. Već postojeće infekcije mogu se pogoršati, a reaktivacija poliomavirusnih infekcija može dovesti do nefropatije povezane s poliomvirusom (PVAN) ili do progresivne multifokalne leukopatije (PML) povezane s JC virusom. Zabilježeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe) Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, osobito kožnih. Učestalost zloćudnih bolesti povećava se s intenzitetom i trajanjem terapije (vidjeti dio 4.4). Neke zloćudne bolesti mogu biti smrtonosne. Tablični sažetak nuspojava iz kliničkih ispitivanja Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1,000, <1/100); rijetko ( 1/10,000, <1/1,000) vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica 1: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja Poremećaji krvi i limfnog sustava Često Leukopenija Manje često Trombocitopenija, anemija Rijetko Hemolitički uremijski sindrom, mikroangiopatska hemolitička anemija Nepoznato* Trombotska mikroangiopatija, trombotska trombocitopenička purpura Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Hiperlipidemija Često Hiperglikemija, anoreksija, hiperurikemija, hiperkalijemija, hipomagnezemija 76

77 Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Tremor, glavobolja Često Konvulzije, parestezija Manje često Encefalopatija uključujući posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES), znakovi i simptomi kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentiranost, smanjena reaktivnost, agitacija, nesanica, poremećaji vida, kortikalna sljepoća, koma, pareza i cerebralna ataksija Rijetko Motorna polineuropatija Vrlo rijetko Edemi optičkog diska uključujući papiloedeme, s mogućim poremećajima vida, sekundarno uslijed benigne intrakranijalne hipertenzije Nepoznato* Migrene Krvožilni poremećaji Vrlo često Hipertenzija Često Crvenilo uz osjećaj vrućine Poremećaji probavnog sustava Često Mučnina, povraćanje, nelagoda/bol u abdomenu, proljev, hiperplazija gingive, peptički ulkus Rijetko Pankreatitis Poremećaji jetre i žuči Često Abnormalna jetrena funkcija (vidjeti dio 4.4) Nepoznato* Hepatotoksičnost i ozljeda jetre uključujući kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre ponekad uz smrtni ishod (vidjeti dio 4.4) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Hirsutizam Često Akne, hipertrihoza Manje često Alergijski osipi Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mijalgija, grčevi u mišićima Rijetko Mišićna slabost, miopatija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često Disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.4) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko Menstrualni poremećaji, ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Pireksija, umor Manje često Edemi, porast tjelesne težine * Štetni događaji zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet pri čemu je učestalost nuspojava nepoznata zbog neutvrđene populacije. Ostale nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, žuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina je izvješća uključivala bolesnike sa značajnim komorbitiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicimma koji su uključivali infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabilježeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4). Akutna i kronična nefrotoksičnost Bolesnici koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (CNI), uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili kronične nefrotoksičnosti. Postoje izvješća iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet povezana s primjenom Sandimmuna. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabilježeni su poremećaji homeostaze iona, kao što su hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabilježene kronične morfološke promjene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu (vidjeti dio 4.4). 77

78 Klinička ispitivanja uključivala su djecu u dobi od 1 godine naviše koja su uzimala doze ciklosporina sa sigurnosnim profilom usporedivim s onim u odraslih osoba. 4.9 Predoziranje Oralni LD 50 ciklosporina je 2,329 mg/kg u miševa, 1,480 mg/kg u štakora i >1,000 mg/kg u zečeva. Intravenski LD 50 je 148 mg/kg u miševa, 104 mg/kg u štakora i 46 mg/kg u zečeva. Simptomi Iskustvo s akutnim predoziranjem ciklosporinom je ograničeno. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) podnosile su se uz relativno male kliničke posljedice, kao što su povraćanje, omamljenost, glavoblja, tahikardija te u nekoliko bolesnika umjereno teško, reverzibilno oštećenje bubrežne funkcije. Međutim, ozbiljni simptomi trovanja zabilježeni su nakon slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom u prijevremeno rođene novorođenčadi. Liječenje U svim slučajevima predoziranja treba slijediti općenite suportivne mjere i primijeniti simptomatsku terapiju. Prisilno povraćanje i ispiranje želuca mogu biti korisni u prvih nekoliko sati nakon oralnog unosa. Ciklosporin se ne dijalizira u velikoj mjeri niti se dobro uklanja hemoperfuzijom ugljenom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATC oznaka: L04AD01 Ciklosporin (također poznat kao ciklosporin A) je ciklički polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Snažan je imunosupresivni agens koji u životinja produljuje preživljavanje alogenih presadaka kože, srca, bubrega, gušterače, koštane srži, tankog crijeva i pluća. Ispitivanja upućuju na to da ciklosporin inhibira razvoj reakcija kojima posreduju stanice, uključujući imunitet alogenog presatka, odgođenu preosjetljivost kože, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, Freundov adjuvantni artritis, reakciju presatka protiv primatelja (GVHD), te isto tako proizvodnju protutijela ovisnih o T-stanicama. Na staničnoj razini inhibira proizvodnju i oslobađanje limfokina, uključujući interleukin 2 (čimbenik rasta T-stanica, TCGF). Čini se da ciklosporin blokira limfocite u mirovanju u fazama G 0 ili G 1 staničnog ciklusa te inhibira antigenom potaknuto otpuštanje limfokina iz aktiviranih T-stanica. Svi raspoloživi dokazu upućuju na to da ciklosporin djeluje specifično i reverzibilno na limfocite. Za razliku od citostatika, on ne potiskuje hemopoezu i nema učinka na funkciju fagocitskih stanica. Uspješne transplantacije solidnih organa i koštane srži obavljene su u ljudi uz uporabu ciklosporina za sprečavanje i liječenje odbacivanja i GVHD-a. Ciklosporin se uspješno koristio kako u bolesnika s jetrenim presatkom pozitivnih na hepatitis C virus (HCV) tako i u HCV negativnih. Blagotvorni učinci terapije ciklosporinom pokazali su se i u raznim bolestima za koje je poznato ili se može smatrati da su autoimunog porijekla. Pedijatrijska populacija: Pokazalo se da je ciklosporin djelotvoran kod nefrotskog sindroma ovisnog o steroidima. 5.2 Farmakokinetička svojstva Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira izvan volumena krvi, uz prosječan prividni volumen distribucije od 3,5 l/kg. U krvi je 33 do 47% prisutno u plazmi, 4 do 9% u limfocitima, 5 do 12% u 78

79 granulocitima, a 41 do 58% u eritrocitima. U plazmi se otprilike 90% veže na bjelančevine, uglavnom lipoproteine. Biotransformacija Ciklosporin se u velikoj mjeri biotransformira na približno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putovi metabolizma sastoje se od monoi dihidroksilacije i N-demetilacije na raznim položajima u molekuli. Svi dosad identificirani metaboliti sadrže netaknutu peptidnu strukturu matičnog spoja; neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka). Eliminacija Postoji visoka varijabilnost u zabilježenim podacima o terminalnom poluživotu eliminacije za ciklosporin, ovisno o testu koji se primijenio na ciljanu populaciju. Terminalni poluživot kretao se u rasponu od 6,3 sati u zdravih dobrovoljaca do 20,4 sata u bolesnika s teškom bolesti jetre. Izlučivanje se prvenstveno odvija putem žuči, pri čemu se samo 6% oralne doze izlučuje u mokraći, a manje od 1% u nepromijenjenom obliku (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Poluživot eliminacije u bolesnika s bubrežnim presatkom iznosio je otprilike 11 sati, s rasponom između 4 i 25 sati. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega U ispitivanju provedenom u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega, sistemski klirens iznosio je otprilike dvije trećine srednjeg sistemskog klirensa u bolesnika s bubrezima normalne funkcije. Manje od 1% primijenjene doze uklanja se dijalizom. Bolesnici s oštećenjem jetre U bolesnika s oštećenjem jetre može se uočiti povećanje u izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškom bolešću jetre s cirozom dokazanom biopsijom, terminalni poluživot bio je 20,4 sati (raspon između 10,8 i 48,0 sati) u usporedbi sa 7,4 do 11,0 sati u zdravih ispitanika. Pedijatrijska populacija Farmakokinetički podaci od pedijatrijskih bolesnika koji su primali Sandimmun Neoral vrlo su ograničeni. U 15 bolesnika s bubrežnim presatkom u dobi od 3-16 godina klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene Sandimmuna bio je 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7 bolesnika s bubrežnim presatkom u dobi od 2-16 godina, klirens ciklosporina bio je u rasponu od 9,8 do15,5 ml/min/kg. U 9 bolesnika s jetrenim presatkom u dobi od 0,65-6 godina, klirens je bio 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). U usporedbi s odraslom transplantiranom populacijom, razlike u bioraspoloživosti između Sandimmun Neorala i Sandimmuna u pedijatriji usporedive su s onima uočenima u odraslih osoba. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ciklosporin nije dao nikakve dokaze mutagenih ili teratogenih učinaka u standardnim testnim sustavima uz oralnu primjenu (štakori do 17 mg/kg/dan i zečevi do 30 mg/kg/dan oralno). Pri toksičnim dozama (štakori pri 30 mg/kg/dan i zečevi pri 100 mg/kg/dan oralno), ciklosporin je bio embrio- i fetotoksičan na što upućuje povećana prenatalna i postnatalna smrtnost te smanjena fetalna težina zajedno s povezanim retardacijama skeleta. U dva objavljena ispitivanja zečevi izloženi ciklosporinu in utero (10 mg/kg/dan potkožno) imali su smanjene brojeve nefrona, bubrežnu hipertrofiju, sistemsku hipertenziju te progresivnu bubrežnu insuficijenciju do dobi od 35 tjedana. Skotni štakori koji su primali 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (što je dvaput više od preporučene intravenske doze za ljude) imalu su fetuse s povećanom incidencijom defekta ventrikularnog septuma. Ti nalazi nisu bili uočeni u drugih vrsta i njihov značaj za ljude nije poznat. U ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nije bilo uočeno smanjivanje plodnosti. 79

80 Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala. Ispitivanja kancerogenosti provedena su u mužjaka i ženki štakora i miševa. U 78-tjednom ispitivanju na miševima, pri dozama od 1, 4 i 16 mg/kg/dan, pronađeni su dokazi statistički značajnog trenda limfocitnih limfoma u ženki, a incidencija hepatocelularnih karcinoma u mužjaka koji su primali srednje doze značajno je premašivala kontrolnu vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju na štakorima provedenom uz doze od 0,5, 2 i 8 mg/kg/dan, adenomi Langerhansovih otočića značajno su premašivali kontrolnu stopu pri niskoj dozi. Hepatocelularni karcinomi i adenomi Langerhansovih otočića nisu bili povezani s dozom. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari etanol, bezvodni makrogolglicerol ricinoleat/polietoksilirano ricinusovo ulje 6.2 Inkompatibilnosti Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju sadrži makrogolglicerol ricinoleat/polietoksilirano ricinusovo ulje, koje može uzrokovati uklanjanje ftalata s polivinil klorida. Ako su dostupni, potrebno je koristiti staklene spremnike za infuziju. Plastične bočice smiju se koristiti samo ako zadovoljavaju uvjete za Sterilne plastične spremnike za ljudsku krvi i krvne komponente ili Prazne sterilne spremnike od plastificiranog polivinil klorida za ljudsku krvi i krvne komponente iz aktualne Europske farmakopeje. Spremnici i čepovi ne smiju sadržavati silikonsko ulje i masne tvari. 6.3 Rok valjanosti 4 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakovanju. Nakon što se ampula otvori sadržaj treba odmah upotrijebiti. Nakon razrjeđivanja otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, uvjeti i trajanje čuvanja odgovornost su korisnika, a čuvanje ne smije trajati duže od 24 sata na 2 do 8 C, osim ako je razrjeđivanje provedeno pod kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima Vrsta i sadržaj spremnika Ampula od bezbojnog stakla (tip I). 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Koncentrat je potrebno razrijediti 1:20 do 1:100 s normalnom fiziološkom otopinom ili 5-postotnom glukozom, te primijeniti kao sporu intravensku infuziju tijekom otprilike 2 do 6 sati. Razrijeđene otopine za infuziju moraju se baciti nakon 24 sata. Neiskorišteni lijek ili otpadni material valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 80

81 [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] {Naziv i adresa} {tel} {fax} { } 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internet stranicama {naziv države članice/ nadležnog tijela}. 81

82 OZNAČAVANJE 82

83 PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU KUTIJA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 25 mg meke kapsule Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 50 mg meke kapsule Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 100 mg meke kapsule [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] Ciklosporin 2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI Ciklosporin 3. POPIS POMOĆNIH TVARI Sadrži etanol (pogledajte Uputu o lijeku za dodatne informacije). 4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ Kapsule, meke 5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA Za primjenu kroz usta Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku. 6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA DJECE Čuvati izvan pogleda i dohvata djece. 7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO 83

84 8. ROK VALJANOSTI 9. POSEBNE MJERE ČUVANJA 10. POSEBNE MJERE ZA UKLANJANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO 11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] {Ime i adresa} {tel} {fax} { } 12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 13. BROJ SERIJE 14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA 15. UPUTE ZA UPORABU 16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU 84

85 PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP BLISTERI 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 25 mg meke kapsule Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 50 mg meke kapsule Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 100 mg meke kapsule [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] Ciklosporin 2. IME NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] {Ime} 3. ROK VALJANOSTI 4. BROJ SERIJE 5. DRUGO 85

86 PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU I UNUTARNJEM PAKIRANJU KUTIJA I NALJEPNICA ZA BOČICU 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 100 mg/ml oralna otopina [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] Ciklosporin 2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI Svaki ml sadrži 100 mg ciklosporina. 3. POPIS POMOĆNIH TVARI Sadrži etanol (pogledajte Uputu o lijeku za dodatne informacije). 4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ Oralna otopina sadrži 100 mg ciklosporina po ml. 5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA Za primjenu kroz usta Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku. 6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA DJECE Čuvati izvan pogleda i dohvata djece. 7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO 86

87 8. ROK VALJANOSTI 9. POSEBNE MJERE ČUVANJA 10. POSEBNE MJERE ZA UKLANJANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO 11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] {Ime i adresa} {tel} {fax} { } 12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 13. BROJ SERIJE 14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA 15. UPUTE ZA UPORABU 16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU 87

88 PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU KARTON 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju [Vidjeti Dodatak I ispunjava država članica] Ciklosporin 2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI Svaka ampula sadrži 50 mg/ml ciklosporina. 3. POPIS POMOĆNIH TVARI Također sadrži: etanol, bezvodni, makrogolglicerolricinoleat/ricinusovo ulje, polioksietilirano 4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ Koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 50 mg ciklosporina po ml. 5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA Za primjenu u venu Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku. 6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA DJECE Čuvati izvan pogleda i dohvata djece. 7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO 8. ROK VALJANOSTI 88

89 9. POSEBNE MJERE ČUVANJA 10. POSEBNE MJERE ZA UKLANJANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO 11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] {Ime i adresa} {tel} {fax} { } 12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 13. BROJ SERIJE 14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA 15. UPUTE ZA UPORABU 16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU 89

90 PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI MALO UNUTARNJE PAKIRANJE NALJEPNICA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA Sandimmun i pridružena imena (vidjeti Dodatak I) 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju [Vidjeti Dodatak I Ispunjava država članica] Ciklosporin Za primjenu u venu 2. NAČIN PRIMJENE LIJEKA 3. ROK VALJANOSTI 4. BROJ SERIJE 5. SADRŽAJ PO TEŽINI, VOLUMENU ILI BROJU JEDINICA LIJEKA 6. DRUGO 90

91 UPUTA O LIJEKU 91

92 Uputa o lijeku: Informacija za bolesnika Sandimmun 25 mg meke kapsule Sandimmun 50 mg meke kapsule Sandimmun 100 mg meke kapsule ciklosporin Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati lijek jer sadrži Vama važne podatke. - Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete ju trebati ponovo pročitati. - Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. - Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im štetiti, čak i ako su njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima. - Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Što se nalazi u ovoj uputi 1. Što je lijek Sandimmun i za što se koristi 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati lijek Sandimmun 3. Kako uzimati lijek Sandimmun 4. Moguće nuspojave 5. Kako čuvati lijek Sandimmun 6. Sadržaj pakovanja i druge informacije 1. Što je lijek Sandimmun i za što se koristi Što je Sandimmun Naziv Vašeg lijeka je Sandimmun. Sadrži djelatnu tvar ciklosporin. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju imunosupresivima. Ti se lijekovi koriste za smanjivanje imunoloških reakcija tijela. Za što se Sandimmun kroisti i kako Sandimmun djeluje Ako Vam je presađen organ, koštana srž ili matične stanice, funkcija Sandimmuna je da kontrolira imunološki sustav Vašeg tijela. Sandimmun sprečava odbacivanje presađenih organa tako što blokira razvoj određenih stanica koje obično napadaju presađeno tkivo. Ako imate autoimunu bolest, u kojoj imunološki odgovor Vašeg tijela napada vlastite stanice Vašeg tijela, Sandimmun zaustavlja tu imunološku reakciju. Takve bolesti uključuju tegobe s očima koje prijete Vašem vidu (endogeni uveitis, uključujući Behçetov uveitis), teške slučajeve određenih kožnih bolesti (atopički dermatitis, ili ekcem i psorijaza), teški reumatoidni artritis i bolest bubrega koja se zove nefrotski sindrom. 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati lijek Sandimmun Ako uzimate Sandimmun nakon presađivanja, smije Vam ga propisati samo liječnik koji ima iskustva s presađivanjem i/ili autoimunim bolestima. Savjeti navedeni u ovoj uputi mogu se razlikovati ovisno o tome uzimate li lijek za presadak ili za autoimunu bolest. Pažljivo slijedite sve liječnikove upute. One se mogu razlikovati od općenitih informacija sadržanih u ovoj uputi. Nemojte uzimati Sandimmun: - ako ste alergični na ciklosporin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). 92

93 - s proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu). - s proizvodima koji sadrže dabigatran eteksilat (koji se primjenjuje radi sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata) ili bosentan i aliskiren (kojima se snižava povišeni krvni tlak). Nemojte uzimati Sandimmun i obavijestite svog liječnika ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što uzmete Sandimmun. Upozorenja i mjere opreza Prije i tijekom liječenja Sandimmunom, odmah obavijestite svog liječnika: ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što su vrućica i grlobolja. Sandimmun oslabljuje imunološki sustav i mogao bi utjecati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije. ako imate tegobe s jetrom. ako imate tegobe s bubrezima. Liječnik će Vam redovito obavljati krvne pretrage i može Vam promijeniti dozu ako bude potrebno. ako razvijete visoki krvni tlak. Liječnik će Vam redovito provjeravati krvni tlak, a može Vam i dati lijek za snižavanje krvnog tlaka ako bude potrebno. ako imate niske razine magnezija u krvi. Liječnik će Vam možda dati da uzimate dodatak magnezija, osobito nakon operacije ako ste imali transplantaciju. ako imate visoke razine kalija u krvi. ako imate gušu. ako se trebate cijepiti. Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas prije ili tijekom liječenja Sandimmunom, odmah obavijestite svog liječnika. Sunčeva svjetlost i zaštita od sunca Sandimmun oslabljuje Vaš imunološki sustav. To Vas izlaže povećanom riziku od razvoja raka, osobito kože i limfnog sustava. Morate ograničiti svoje izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV svjetlu tako što ćete: Nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću. Često nanositi kremu za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom. Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Sandimmun: ako imate ili ste imali tegobe povezane s alkoholom. ako imate epilepsiju. ako imate bilo kakve tegobe s jetrom. ako ste trudni. ako dojite. ako je ovaj lijek propisan za dijete. Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), obavijestite svog liječnika prije nego što uzmete Sandimmun. Razlog tome je što ovaj lijek sadrži alkohol (vidjeti dio u nastavku Sandimmun sadrži etanol ). Praćenje tijekom Vašeg liječenja Sandimmunom Liječnik će Vam provjeriti: razine ciklosporina u krvi, osobito ako ste imali transplantaciju, krvni tlak prije početka liječenja te redovito tijekom liječenja, koliko dobro Vam funkcioniraju jetra i bubrezi, lipide (masnoće) u krvi. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Sandimmun djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom liječniku. 93

94 Osim toga, ako uzimate Sandimmun za netransplantacijsku bolest (intermedijarni ili posteriorni uveitis i Behçetov uveitis, atopički dermatitis, teški reumatoidni artritis ili nefrotski sindrom), nemojte uzimati Sandimmun: ako imate tegobe s bubrezima (osim nefrotskog sindroma). ako imate infekciju koja se ne kontrolira lijekom. ako imate bilo koju vrstu raka. ako imate visoki krvni tlak (hipertenziju) koja se ne kontrolira lijekom. Ako dobijete visoki krvni tlak tijekom liječenja i ne možete ga kontrolirati, liječnik Vam mora obustaviti liječenje Sandimmunom. Nemojte uzimati Sandimmun ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja Sandimmuna. Ako se liječite zbog Behçetovog uveitisa, liječnik će Vas pratiti osobito pažljivo ako imate neurološke simptome (na primjer: povećanu zaboravnost, promjene u osobnosti koje primijetite tijekom vremena, psihijatrijske poremećaje ili poremećaje raspoloženja, osjećaj peckanja u udovima, smanjeni osjet u udovima, osjećaj trnaca u udovima, slabost udova, poremećaje u hodu, glavobolju sa ili bez mučnine i povraćanja, poremećaje vida uključujući ograničeno kretnje očne jabučice). Liječnik će Vas pažljivo motriti ako ste stariji i ako se liječite zbog psorijaze ili atopičkog dermatitisa. Ako Vam je propisan Sandimmun Neoral za liječenje psorijaze ili atopičkog dermaititsa, ne smijete se izlagati nikakvim UVB zrakama ili fototerapiji tijekom liječenja. Djeca i adolescenti Sandimmun se ne smije davati djeci za netransplantacijsku bolest, osim za liječenje nefrotskog sindroma. Starija populacija (65 godina starosti i više) Postoji ograničeno iskustvo sa Sandimmunom u starijih bolesnika. Liječnik bi trebao pratiti koliko Vam dobro funkcioniraju bubrezi. Ako ste stariji od 65 godina i imate psorijazu ili atopički dermatitis, smijete se liječiti Sandimmunom samo ako Vam je stanje osobito teško. Drugi lijekovi i Sandimmun Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova prije ili tijekom liječenja Sandimmunom: Lijekove koji mogu utjecati na razinu kalija. To uključuje lijekove koji sadrže kalij, dodatke kalija, tablete za vodu (diuretike) koji se nazivaju tabletama koje štede kalij i neke lijekove koji snižavaju krvni tlak. Metotreksat. On se koristi za liječenje tumora, teške psorijaze i teškog reumatoidnog artritisa. Lijekove koji mogu povećati ili smanjiti razinu ciklosporina (djelatne tvari Sandimmuna) u Vašoj krvi. Liječnik će Vam možda provjeriti razinu ciklosporina u krvi kod započinjanja ili prekidanja liječenja drugim lijekovima. - Lijekovi koji bi mogli povećati razinu ciklosporina u krvi uključuju: antibiotike (kao što su eritromicin ili azitromicin), antifungike (vorikonazol, itrakonazol), lijekove koji se koriste za srčane probleme ili visoki krvni tlak (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (koristi se za obustavljanje mučnine), oralna kontraceptivna sredstva, danazol (koristi se za liječenje menstrualnih tegoba), lijekove koji se koriste za liječenje gihta (alopurinol), kolnu kiselinu i derivate (koristi se za liječenje žučnih kamenaca), inhibitore proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a, imatinib (koristi se za liječenje leukemije ili tumora), kolhicin, telaprevir (koristi se za liječenje hepatitisa C). - Lijekovi koji mogu smanjiti razinu ciklosporina u Vašoj krvi uključuju: barbiturate (koriste se za pomoć u spavanju), antikonvulzivne lijekove (kao što su karbamazepin ili fenitoin), oktreotid (koristi se za liječenje akromegalije ili neuroendokrinih tumora u 94

95 crijevima), antibakterijske lijekove koji se koriste za liječenje tuberkuloze, orlistat (koristi se kao pomoć u mršavljenju), biljne lijekove koji sadrže gospinu travu, tiklopidin (koristi se nakon moždanog udara), određene lijekove koji snižavaju krvni tlak (bosentan) i terbinafin (antifungalni lijek koji se koristi za liječenje infekcija nožnih pristiju i noktiju). Lijekove koji mogu utjecati na bubrege. Oni uključuju: antibakterijske lijekove (gentamicin, tobramicin, ciprofloksacin), antifungike koji sadrže amfotericin B, lijekove koji se koriste za infekcije mokraćnog sustava i sadrže trimetoprim, lijekove za rak koji sadrže melfalan, lijekove koji se koriste za snižavanje količine kiseline u želucu (inhibitori izlučivanja kiseline tipa antagonista H2-receptora), takrolimus, analgetike (nesteroidne protuupalne lijekove poput diklofenaka), lijekove od fibrata (koriste se za snižavanje količine masnoća u krvi). Nifedipin. Koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka i bolova u srcu. Mogle bi Vam oteknuti desni i rasti preko zubi ako uzimate nifedipin tijekom liječenja ciklosporinom. Digoksin (koristi se za liječenje srčanih tegoba), lijekove koji snižavaju kolesterol (inhibitore HMG-CoA reduktaze koji se nazivaju i statini), prednizolon, etopozid (koristi se za liječenje raka), repaglinid (oralni antidijabetik), imunosupresive (everolimus, sirolimus), ambrisentan i specifične lijekovi protiv raka koji se zovu antraciklini (kao što je doksorubicin). Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Sandimmun. Sandimmun s hranom i pićem Nemojte uzimati Sandimmun s grejpom ili sokom od grejpa. To je zato što oni mogu utjecati na djelovanje Sandimmuna. Trudnoća i dojenje Upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Liječnik će razgovarati s Vama o potencijalnim rizicima uzimanja Sandimmuna tijekom trudnoće. Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili namjeravate zatrudnjeti. Iskustvo sa Sandimmunom u trudnoći je ograničeno. Sandimmun općenito se ne bi smio uzimati tijekom trudnoće. Ako je nužno da uzimate ovaj lijek, liječnik će razgovarati s Vama o koristima i potencijalnim rizicima njegovog uzimanja tijekom trudnoće. Obavijestite svog liječnika ako dojite. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja Sandimmun Neoralom. To je zato što ciklosporin, djelatna tvar, prelazi u majčino mlijeko. To može utjecati na Vaše dijete. Upravljanje vozilima i strojevima Sandimmun sadrži alkohol. To može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Sandimmun sadrži etanol Sandimmun sadrži otprilike 12,0 vol. % etanola (alkohola), što odgovara količini do 500 mg po dozi u transplantiranih bolesnika. To je ekvivalentno količini od skoro 15 ml pive ili 5 ml vina po dozi. Alkohol može biti štetan ako imate tegobe povezane s alkoholom, epilepsiju, ozljedu mozga, probleme s jetrom ili ako ste trudni ili dojite. Mogao bi biti štetan i ako se ovaj lijek daje djeci. Sandimmun sadrži ricinusovo ulje Sandimmun sadrži ricinusovo ulje, koje može uzrokovati nelagodu u želucu i proljev. Sandimmun sadrži sorbitol Ako imate intoleranciju na neke šećere, obratite se liječniku prije nego što uzmete ovaj lijek. 3. Kako uzimati Sandimmun Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako niste sigurni. 95

96 Nemojte uzimati više od preporučene doze. Liječnik će pažljivo prilagoditi dozu ovog lijeka Vašim individualnim potrebama. Previše lijeka može utjecati na Vaše bubrege. Obavljat ćete redovne krvne pretrage i posjete bolnici, osobito nakon transplantacije. To će Vam dati priliku da razgovarate sa svojim liječnikom o svom liječenju te o tegobama koje eventualno imate. Koliko Sandimmuna uzimati Vaš liječnik će odrediti koja je odgovarajuća doza Sandimmuna za Vas. To ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i razlogu zbog kojeg uzimate lijek. Liječnik će Vam reći i koliko često trebate uzimati lijek. U odraslih: Transplantacija organa, koštane srži i matičnih stanica - Ukupna doza svakoga dana obično je između 2 mg i 15 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. - Obično se više doze koriste prije i odmah nakon transplantacije. Niže se doze koriste nakon što se presađeni organ ili koštana srž stabiliziraju. - Liječnik će Vam prilagoditi dozu na onu koja je idealna za Vas. Da bi to učinio, liječnik će Vam možda morati obaviti neke krvne pretrage. Endogeni uveitis - Ukupna doza svakoga dana obično je između 5 mg i 7 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. Nefrotski sindrom - Ukupna doza svakoga dana za odrasle je obično 5 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. U bolesnika s bubrežnim tegobama, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine. Teški reumatoidni artritis - Ukupna doza svakoga dana obično je između 3 mg po kilogramu tjelesne težine i 5 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. Psorijaza i atopički dermatitis - Ukupna doza svakoga dana obično je između 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine i 5 mg tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. U djece: Nefrotski sindrom - Ukupna doza svakoga dana za djecu je obično 6 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno uz dvije doze. U bolesnika s bubrežnim tegobama, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine. Točno slijedite upute svoga liječnika i nikada sami ne mijenjajte dozu, čak i ako se dobro osjećate. Ako Vas liječnik prebaci s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu Nakon što se prebacite s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu: Liječnik će Vas kratko vrijeme pažljivije motriti. Mogli biste primijetiti neke nuspojave. Ako se to dogodi, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Vašu dozu će možda trebati promijeniti. Nikada sami ne mijenjajte dozu, osim ako Vam to kaže liječnik. Kada uzimati Sandimmun Uzimajte Sandimmun u isto vrijeme svakoga dana. To je vrlo važno ako ste imali transplantaciju. Kako uzimati Sandimmun Svoju dnevnu dozu uvijek morate uzimati u 2 podijeljene doze. Izvadite kapsule iz blistera. Progutajte kapsule cijele s vodom. Kako dugo uzimati Sandimmun 96

97 Liječnik će Vam reći koliko dugo morate uzimati Sandimmun. To ovisi o tome uzimate li ga nakon transplantacije ili za liječenje teških kožnih bolesti, reumatoidnog artritisa, uveitisa ili nefrotskog sindroma. Za ozbiljan osip liječenje obično traje 8 tjedana. Uzimajte Sandimmun onoliko dugo koliko Vam to kaže liječnik. Ako imate pitanja o tome koliko dugo uzimati Sandimmun, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ako uzmete više Sandimmuna nego što ste trebali Ako slučajno uzmete previše lijeka, obavijestite svog liječnika ili otiđite na najbližu hitnu pomoć. Možda ćete trebati liječničku pomoć. Ako ste zaboravili uzeti Sandimmun Ako zaboravite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Zatim nastavite kao i ranije. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako prestanete uzimati Sandimmun Nemojte prestati uzimati Sandimmun osim ako Vam to kaže Vaš liječnik. Nastavite uzimati Sandimmun čak i ako se dobro osjećate. Ako prekinete liječenje Sandimmunom, može se povećati rizik od odbacivanja presađenog organa. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. 4. Moguće nuspojave Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga. Neke nuspojave mogu biti ozbiljne Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava: Kao i drugi lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, ciklosporin može utjecati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije i može uzrokovati tumore ili druge vrste raka, osobito kože. Znakovi infekcije mogu biti vrućica ili grlobolja. Promjene vida, gubitak koordinacije, nespretnost, gubitak pamćenja, poteškoće u govorenju ili razumijevanju onoga što drugi govore te slabost mišića. To bi mogli biti znakovi infekcije mozga koja se naziva progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom. Moždani problemi sa znakovima kao što su napadaji, konfuzija, osjećaj dezorijentiranosti, slabija reaktivnost, promjene osobnosti, osjećaj uznemirenosti, nesanica, promjene vida, sljepoća, koma, paraliza dijela ili cijelog tijela, ukočeni vrat, gubitak koordinacije sa ili bez neuobičajenog govora ili pokreta očiju. Oticanje pozadine oka. To bi moglo biti povezano sa zamagljenim vidom. Moglo bi i utjecati na Vaš vid zbog višeg tlaka u glavi (dobroćudna intrakranijska hipertenzija). Tegobe s jetrom i oštećenje sa ili bez žutila kože i očiju, mučninom, gubitkom apetita i tamnom mokraćom. Tegobe s bubrezima koje mogu uvelike smanjiti količinu mokraće koju proizvodite. Niska razina eritrocita ili trombocita. Znakovi uključuju blijedu kožu, osjećaj umora, nedostatak zraka, tamnu mokraću (to je znak raspadanja eritrocita), podljeve ili krvarenje bez očiglednog razloga, osjećaj smetenosti, osjećaj dezorijentiranosti, manja razina budnosti i tegobe s bubrezima. Ostale nuspojave uključuju: 97

98 Vrlo česte nuspojave: Ove se nuspojave mogu javiti u više od 1 na 10 osoba. Tegobe s bubrezima. Visoki krvni tlak. Glavobolja. Drhtanje tijela koje ne možete kontrolirati. Prekomjerni rast dlaka na tijelu i licu. Visoka razina lipida u krvi. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika. Česte nuspojave: Ove se nuspojave mogu javiti u 1 do 10 na svakih 100 osoba. Napadaji. Tegobe s jetrom. Visoka razina šećera u krvi. Umor. Gubitak apetita. Mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, zatvor, proljev. Prekomjerni rast dlaka. Akne, navale vrućine. Vrućica. Niska razina leukocita. Osjećaj obamrlosti ili trnaca. Bol u mišićima, mišićni grčevi. Čir u želucu. Desni koje prekomjerno rastu i prekrivaju Vam zube. Visoka razina mokraćne kiseline ili kalija u krvi, niske razine magnezija u krvi. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika. Manje česte nuspojave: Ove se nuspojave mogu javiti u 1 do 10 na svakih 1000 osoba. Simptomi moždanih poremećaja koji uključuju iznenadne napadaje, duševnu smetenost, nesanicu, dezorijentiranost, poremećaj vida, nesvijest, osjećaj slabosti u udovima, narušene pokrete. Osip. Općenito oticanje. Porast tjelesne težine. Niska razina eritrocita, niska razina trombocita u krvi koja bi mogla povećati rizik od krvarenja. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika. Rijetke nuspojave: Ove se nuspojave mogu javiti u 1 do 10 na svakih osoba. Problemi sa živcima uz obamrlost ili trnce u prstima na rukama i nogama. Upala gušterače s teškim bolovima u gornjem dijelu trbuha. Slabost mišića, gubitak mišićne snage, bol u mišićima nogu i ruku ili bilo gdje na tijelu. Propadanje eritrocita, uključujući tegobe s bubrezima uz simptome poput oticanja lica, trbuha, ruku i/ili stopala, smanjeno mokrenje, poteškoće s disanjem, bolove u grudnom košu, napadaje, nesvijest. Promjene u menstrualnom ciklusu, povećanje grudi u muškaraca. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika. Vrlo rijetke nuspojave: Ove se nuspojave mogu javiti u 1 do 10 na svakih osoba. Oticanje u pozadini oka koje može biti povezano s povećanjem tlaka u glavi i poremećajima vida. Ako se ova nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika. Ostale nuspojave nepoznate učesalosti: Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka. 98

99 Ozbiljne tegobe s jetrom sa ili bez žutila očiju ili kože, mučnina, gubitak apetita, mokraća tamne boje, oticanje lica, stopala, ruku i/ili cijelog tijela. Krvarenje ispod kože ili ljubičaste mrlje na koži, iznenadno krvarenje bez vidljivog uzroka. Migrena ili teška glavobolja često uz osjećaj mučnine (povraćanje) i osjetljivost na svjetlo. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika. Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Dodatne nuspojave u djece i adolescenata Ne očekuju se nikakve dodatne nuspojave u djece i adolescenata u usporedbi s odraslim osobama. 5. Kako čuvati lijek Sandimmun Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju. Ne čuvajte svoje kapsule na vrućem mjestu (maksimalna temperatura 30 C). Ostavite svoje kapsule u foliji. Izvadite ih tek kad je vrijeme da uzmete lijek. Kada se otvori blister, zamjetan je karakterističan miris. To je normalno i ne znači da nešto nije u redu s kapsulama. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša. 6. Sadržaj pakiranja i druge informacije Što Sandimmun sadrži Djelatna tvar je ciklosporin. Svaka kapsula sadrži 25 mg ciklosporina Drugi sastojci su: o Sadržaj kapsule: etanol, bezvodni, kukuruzno ulje, interesterificirano, kukuruzno ulje, rafinirano. o Ovojnica kapsule: željezov oksid, crveni (E172), titanijev dioksid (E 171), glicerol 85%, sorbitol sirup, posebni, želatina. Djelatna tvar je ciklosporin. Svaka kapsula sadrži 50 mg ciklosporina. Drugi sastojci su: o Sadržaj kapsule: etanol, bezvodni, kukuruzno ulje, interesterificirano, kukuruzno ulje, rafinirano. o Ovojnica kapsule: željezov oksid, žuti (E172), titanijev dioksid (E171), glicerol 85%, sorbitol sirup, posebni, želatina. Djelatna tvar je ciklosporin. Svaka kapsula sadrži 100 mg ciklosporina. Drugi sastojci su: o Sadržaj kapsule: etanol, bezvodni, kukuruzno ulje, interesterificirano, kukuruzno ulje, rafinirano. o Ovojnica kapsule: željezov oksid, crveni (E172), titanijev dioksid (E 171), glicerol 85%, sorbitol sirup, posebni, želatina. Kako Sandimmun izgleda i sadržaj pakiranja Sandimmun 25 mg meke kapsule su žarko ružičaste i ovalne. Sandimmun 50 mg meke kapsule su kukuruzno žute i duguljaste. Sandimmun 100 mg meke kapsule su prljavo ružičaste i duguljaste. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja. 99

100 Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač {Ime I adresa} {tel} {fax} { } Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima: {Naziv države članice} {Naziv lijeka} {Naziv države članice} {Naziv lijeka} Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG} {mjesec GGGG}. 100

101 Uputa o lijeku: Informacija za bolesnika Sandimmun 100 mg/ml oralna otopina ciklosporin Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati lijek jer sadrži Vama važne podatke. - Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete ju trebati ponovo pročitati. - Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. - Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im štetiti, čak i ako su njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima. - Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Što se nalazi u ovoj uputi 1. Što je lijek Sandimmun i za što se koristi 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati lijek Sandimmun 3. Kako uzimati lijek Sandimmun 4. Moguće nuspojave 6. Kako čuvati lijek Sandimmun 6. Sadržaj pakovanja i druge informacije 1. Što je lijek Sandimmun i za što se koristi Što je Sandimmun Naziv Vašeg lijeka je Sandimmun. Sadrži djelatnu tvar ciklosporin. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju imunosupresivima. Ti se lijekovi koriste za smanjivanje imunoloških reakcija tijela. Za što se Sandimmun kroisti i kako Sandimmun djeluje Ako Vam je presađen organ, koštana srž ili matične stanice, funkcija Sandimmuna je da kontrolira imunološki sustav Vašeg tijela. Sandimmun sprečava odbacivanje presađenih organa tako što blokira razvoj određenih stanica koje obično napadaju presađeno tkivo. Ako imate autoimunu bolest, u kojoj imunološki odgovor Vašeg tijela napada vlastite stanice Vašeg tijela, Sandimmun zaustavlja tu imunološku reakciju. Takve bolesti uključuju tegobe s očima koje prijete Vašem vidu (endogeni uveitis, uključujući Behçetov uveitis), teške slučajeve određenih kožnih bolesti (atopički dermatitis, ili ekcem i psorijaza), teški reumatoidni artritis i bolest bubrega koja se zove nefrotski sindrom. 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati lijek Sandimmun Ako uzimate Sandimmun nakon presađivanja, smije Vam ga propisati samo liječnik koji ima iskustva s presađivanjem i/ili autoimunim bolestima. Savjeti navedeni u ovoj uputi mogu se razlikovati ovisno o tome uzimate li lijek za presadak ili za autoimunu bolest. Pažljivo slijedite sve liječnikove upute. One se mogu razlikovati od općenitih informacija sadržanih u ovoj uputi. Nemojte uzimati Sandimmun: - ako ste alergični na ciklosporin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - s proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu). 101

102 Nemojte uzimati Sandimmun i obavijestite svog liječnika ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što uzmete Sandimmun. Upozorenja i mjere opreza Prije i tijekom liječenja Sandimmunom, odmah obavijestite svog liječnika: ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što su vrućica i grlobolja. Sandimmun oslabljuje imunološki sustav i mogao bi utjecati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije. ako imate tegobe s jetrom. ako imate tegobe s bubrezima. Liječnik će Vam redovito obavljati krvne pretrage i može Vam promijeniti dozu ako bude potrebno. ako razvijete visoki krvni tlak. Liječnik će Vam redovito provjeravati krvni tlak, a može Vam i dati lijek za snižavanje krvnog tlaka ako bude potrebno. ako imate niske razine magnezija u krvi. Liječnik će Vam možda dati da uzimate dodatak magnezija, osobito nakon operacije ako ste imali transplantaciju. ako imate visoke razine kalija u krvi. ako imate gušu. ako se trebate cijepiti. Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas prije ili tijekom liječenja Sandimmunom, odmah obavijestite svog liječnika. Sunčeva svjetlost i zaštita od sunca Sandimmun oslabljuje Vaš imunološki sustav. To Vas izlaže povećanom riziku od razvoja raka, osobito kože i limfnog sustava. Morate ograničiti svoje izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV svjetlu tako što ćete: Nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću. Često nanositi kremu za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom. Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Sandimmun: ako imate ili ste imali tegobe povezane s alkoholom. ako imate epilepsiju. ako imate bilo kakve tegobe s jetrom. ako ste trudni. ako dojite. ako je ovaj lijek propisan za dijete. Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), obavijestite svog liječnika prije nego što uzmete Sandimmun. Razlog tome je što ovaj lijek sadrži alkohol (vidjeti dio u nastavku Sandimmun Neoral sadrži etanol ). Praćenje tijekom Vašeg liječenja Sandimmunom Liječnik će Vam provjeriti: razine ciklosporina u krvi, osobito ako ste imali transplantaciju, krvni tlak prije početka liječenja te redovito tijekom liječenja, koliko dobro Vam funkcioniraju jetra i bubrezi, lipide (masnoće) u krvi. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Sandimmun djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom liječniku. Osim toga, ako uzimate Sandimmun za netransplantacijsku bolest (intermedijarni ili posteriorni uveitis i Behçetov uveitis, atopički dermatitis, teški reumatoidni artritis ili nefrotski sindrom), nemojte uzimati Sandimmun: ako imate tegobe s bubrezima (osim nefrotskog sindroma). ako imate infekciju koja se ne kontrolira lijekom. ako imate bilo koju vrstu raka. 102

103 ako imate visoki krvni tlak (hipertenziju) koja se ne kontrolira lijekom. Ako dobijete visoki krvni tlak tijekom liječenja i ne možete ga kontrolirati, liječnik Vam mora obustaviti liječenje Sandimmunom. Nemojte uzimati Sandimmun ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja Sandimmuna. Ako se liječite zbog Behçetovog uveitisa, liječnik će Vas pratiti osobito pažljivo ako imate neurološke simptome (na primjer: povećanu zaboravnost, promjene u osobnosti koje primijetite tijekom vremena, psihijatrijske poremećaje ili poremećaje raspoloženja, osjećaj peckanja u udovima, smanjeni osjet u udovima, osjećaj trnaca u udovima, slabost udova, poremećaje u hodu, glavobolju sa ili bez mučnine i povraćanja, poremećaje vida uključujući ograničeno kretnje očne jabučice). Liječnik će Vas pažljivo motriti ako ste stariji i ako se liječite zbog psorijaze ili atopičkog dermatitisa. Ako Vam je propisan Sandimmun za liječenje psorijaze ili atopičkog dermaititsa, ne smijete se izlagati nikakvim UVB zrakama ili fototerapiji tijekom liječenja. Djeca i adolescenti Sandimmun ne smije se davati djeci za netransplantacijsku bolest, osim za liječenje nefrotskog sindroma. Starija populacija (65 godina starosti i više) Postoji ograničeno iskustvo sa Sandimmunom u starijih bolesnika. Liječnik bi trebao pratiti koliko Vam dobro funkcioniraju bubrezi. Ako ste stariji od 65 godina i imate psorijazu ili atopički dermatitis, smijete se liječiti Sandimmunom samo ako Vam je stanje osobito teško. Drugi lijekovi i Sandimmun Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova prije ili tijekom liječenja Sandimmunom: Lijekove koji mogu utjecati na razinu kalija. To uključuje lijekove koji sadrže kalij, dodatke kalija, tablete za vodu (diuretike) koji se nazivaju tabletama koje štede kalij i neke lijekove koji snižavaju krvni tlak. Metotreksat. On se koristi za liječenje tumora, teške psorijaze i teškog reumatoidnog artritisa. Lijekove koji mogu povećati ili smanjiti razinu ciklosporina (djelatne tvari Sandimmuna) u Vašoj krvi. Liječnik će Vam možda provjeriti razinu ciklosporina u krvi kod započinjanja ili prekidanja liječenja drugim lijekovima. - Lijekovi koji bi mogli povećati razinu ciklosporina u krvi uključuju: antibiotike (kao što su eritromicin ili azitromicin), antifungike (vorikonazol, itrakonazol), lijekove koji se koriste za srčane probleme ili visoki krvni tlak (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (koristi se za obustavljanje mučnine), oralna kontraceptivna sredstva, danazol (koristi se za liječenje menstrualnih tegoba), lijekove koji se koriste za liječenje gihta (alopurinol), kolnu kiselinu i derivate (koristi se za liječenje žučnih kamenaca), inhibitore proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a, imatinib (koristi se za liječenje leukemije ili tumora), kolhicin, telaprevir (koristi se za liječenje hepatitisa C). - Lijekovi koji mogu smanjiti razinu ciklosporina u Vašoj krvi uključuju: barbiturate (koriste se za pomoć u spavanju), antikonvulzivne lijekove (kao što su karbamazepin ili fenitoin), oktreotid (koristi se za liječenje akromegalije ili neuroendokrinih tumora u crijevima), antibakterijske lijekove koji se koriste za liječenje tuberkuloze, orlistat (koristi se kao pomoć u mršavljenju), biljne lijekove koji sadrže gospinu travu, tiklopidin (koristi se nakon moždanog udara), određene lijekove koji snižavaju krvni tlak (bosentan) i terbinafin (antifungalni lijek koji se koristi za liječenje infekcija nožnih pristiju i noktiju). Lijekove koji mogu utjecati na bubrege. Oni uključuju: antibakterijske lijekove (gentamicin, tobramicin, ciprofloksacin), antifungike koji sadrže amfotericin B, lijekove koji se koriste za 103

104 infekcije mokraćnog sustava i sadrže trimetoprim, lijekove za rak koji sadrže melfalan, lijekove koji se koriste za snižavanje količine kiseline u želucu (inhibitori izlučivanja kiseline tipa antagonista H2-receptora), takrolimus, analgetike (nesteroidne protuupalne lijekove poput diklofenaka), lijekove od fibrata (koriste se za snižavanje količine masnoća u krvi). Nifedipin. Koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka i bolova u srcu. Mogle bi Vam oteknuti desni i rasti preko zubi ako uzimate nifedipin tijekom liječenja ciklosporinom. Digoksin (koristi se za liječenje srčanih tegoba), lijekove koji snižavaju kolesterol (inhibitore HMG-CoA reduktaze koji se nazivaju i statini), prednizolon, etopozid (koristi se za liječenje raka), repaglinid (oralni antidijabetik), imunosupresive (everolimus, sirolimus), ambrisentan i specifične lijekovi protiv raka koji se zovu antraciklini (kao što je doksorubicin). Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Sandimmun. Sandimmun s hranom i pićem Nemojte uzimati Sandimmun s grejpom ili sokom od grejpa. To je zato što oni mogu utjecati na djelovanje Sandimmuna. Trudnoća i dojenje Upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Liječnik će razgovarati s Vama o potencijalnim rizicima uzimanja Sandimmuna tijekom trudnoće. Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili namjeravate zatrudnjeti. Iskustvo sa Sandimmunom u trudnoći je ograničeno. Sandimmun općenito se ne bi smio uzimati tijekom trudnoće. Ako je nužno da uzimate ovaj lijek, liječnik će razgovarati s Vama o koristima i potencijalnim rizicima njegovog uzimanja tijekom trudnoće. Obavijestite svog liječnika ako dojite. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja Sandimmun Neoralom. To je zato što ciklosporin, djelatna tvar, prelazi u majčino mlijeko. To može utjecati na Vaše dijete. Upravljanje vozilima i strojevima Sandimmun sadrži alkohol. To može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Sandimmun sadrži etanol Sandimmun sadrži otprilike 12,0 vol. % etanola (alkohola), što odgovara količini do 500 mg po dozi u transplantiranih bolesnika. To je ekvivalentno količini od skoro 15 ml pive ili 5 ml vina po dozi. Alkohol može biti štetan ako imate tegobe povezane s alkoholom, epilepsiju, ozljedu mozga, probleme s jetrom ili ako ste trudni ili dojite. Mogao bi biti štetan i ako se ovaj lijek daje djeci. Sandimmun sadrži ricinusovo ulje Sandimmun sadrži ricinusovo ulje, koje može uzrokovati nelagodu u želucu i proljev. 3. Kako uzimati Sandimmun Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako niste sigurni. Nemojte uzimati više od preporučene doze. Liječnik će pažljivo prilagoditi dozu ovog lijeka Vašim individualnim potrebama. Previše lijeka može utjecati na Vaše bubrege. Obavljat ćete redovne krvne pretrage i posjete bolnici, osobito nakon transplantacije. To će Vam dati priliku da razgovarate sa svojim liječnikom o svom liječenju te o tegobama koje eventualno imate. 104

105 Koliko Sandimmuna uzimati Vaš liječnik će odrediti koja je odgovarajuća doza Sandimmuna za Vas. To ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i razlogu zbog kojeg uzimate lijek. Liječnik će Vam reći i koliko često trebate uzimati lijek. U odraslih: Transplantacija organa, koštane srži i matičnih stanica - Ukupna doza svakoga dana obično je između 2 mg i 15 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. - Obično se više doze koriste prije i odmah nakon transplantacije. Niže se doze koriste nakon što se presađeni organ ili koštana srž stabiliziraju. - Liječnik će Vam prilagoditi dozu na onu koja je idealna za Vas. Da bi to učinio, liječnik će Vam možda morati obaviti neke krvne pretrage. Endogeni uveitis - Ukupna doza svakoga dana obično je između 5 mg i 7 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. Nefrotski sindrom - Ukupna doza svakoga dana za odrasle je obično 5 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. U bolesnika s bubrežnim tegobama, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine. Teški reumatoidni artritis - Ukupna doza svakoga dana obično je između 3 mg po kilogramu tjelesne težine i 5 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. Psorijaza i atopički dermatitis - Ukupna doza svakoga dana obično je između 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine i 5 mg tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. U djece: Nefrotski sindrom - Ukupna doza svakoga dana za djecu je obično 6 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno uz dvije doze. U bolesnika s bubrežnim tegobama, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine. Točno slijedite upute svoga liječnika i nikada sami ne mijenjajte dozu, čak i ako se dobro osjećate. Ako Vas liječnik prebaci s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu Nakon što se prebacite s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu: Liječnik će Vas kratko vrijeme pažljivije motriti. Mogli biste primijetiti neke nuspojave. Ako se to dogodi, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Vašu dozu će možda trebati promijeniti. Nikada sami ne mijenjajte dozu, osim ako Vam to kaže liječnik. Kada uzimati Sandimmun Uzimajte Sandimmun u isto vrijeme svakoga dana. To je vrlo važno ako ste imali transplantaciju. Kako uzimati Sandimmun Svoju dnevnu dozu uvijek morate uzimati u 2 podijeljene doze. - Za prvu primjenu slijedite korake 1 do 9. - Za naknadne primjene slijedite korake 5 do 9. Prva primjena Sandimmun oralne otopine iz nove bočice 1. Podignite kapicu koja se nalazi u središtu metalnog sigurnosnog prstena. 105

106 2. Potpuno skinite cijeli sigurnosni prsten. 3. S bočice skinite crni gumeni zatvarač i pažljivo ga bacite. 4. Čvrsto gurnite cjevčicu s bijelim zatvaračem u grlo bočice. Mjerenje doze 5. Odaberite štrcaljku ovisno o tome koliko lijeka trebate izmjeriti: - Za 1 ml ili manje lijeka, upotrijebite štrcaljku od 1 ml. - Za više od 1 ml lijeka, upotrijebite štrcaljku od 4 ml. Umetnite vrh štrcaljke u bijeli zatvarač. 6. Povucite klip prema gore dok ne izvučete odgovarajuću količinu lijeka. - Donji dio klipa treba biti ispred oznake na štrcaljki koja pokazuje količinu lijeka. 106

107 7. Pritisnite pa povucite klip nekoliko puta. - Tako ćete izbaciti velike mjehure zraka. Nije važno ako u štrcaljki ima nekoliko sitnih mjehurića. To neće ni na koji način utjecati na dozu. Provjerite da je odgovarajuća količina lijeka u štrcaljki. Zatim izvucite štrcaljku iz bočice 8. Istisnite lijek iz štrcaljke u malu čašu s tekućinom, po mogućnosti sokom od naranče ili jabuke. - Pazite da štrcaljka ne dodiruje tekućinu u čaši. - Promiješajte i odmah popijte cjelokupni sadržaj čaše. 9. Nakon uporabe, obrišite samo vanjsku površinu štrcaljke suhom maramicom. - Zatim vratite štracljku u njezin spremnik. - Ostavite bijeli zatvarač i cjevčicu u bočici. - Zatvorite bočicu priloženim zatvaračem. Kako dugo uzimati Sandimmun Liječnik će Vam reći koliko dugo morate uzimati Sandimmun. To ovisi o tome uzimate li ga nakon transplantacije ili za liječenje teških kožnih bolesti, reumatoidnog artritisa, uveitisa ili nefrotskog sindroma. Za ozbiljan osip liječenje obično traje 8 tjedana. Uzimajte Sandimmun onoliko dugo koliko Vam to kaže liječnik. Ako imate pitanja o tome koliko dugo uzimati Sandimmun, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ako uzmete više Sandimmuna nego što ste trebali Ako slučajno uzmete previše lijeka, obavijestite svog liječnika ili otiđite na najbližu hitnu pomoć. Možda ćete trebati liječničku pomoć. Ako ste zaboravili uzeti Sandimmun Ako zaboravite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Zatim nastavite kao i ranije. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako prestanete uzimati Sandimmun Nemojte prestati uzimati Sandimmun osim ako Vam to kaže Vaš liječnik. Nastavite uzimati Sandimmun čak i ako se dobro osjećate. Ako prekinete liječenje Sandimmunom, može se povećati rizik od odbacivanja presađenog organa. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. 107