toksikološka hemija

OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE HEMIJE Drugo predavanje 1

KLJUČNI TERMINI PREDAVANJA Uvod u toksikologiju i toksikološku hemiju Odnos doza-efekat Relativne toksičnosti Reverzibilnost i senzitivnost Ksenobiotici i endogene supstance Toksikološka hemija Kinetička i dinamička faza Teratogeni, mutageni, kancerogeni i efekti imunog i reproduktivnog sistema ATSDR toksikološki profili Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 2

Životna sredina je sačinjena od prirodnih hemijskih supstanci. U njoj se takođe nalaze i sintetičke veštačke hemijske supstance. Mnoge prirodne supstance mogu biti štetne kao i sintetičke. Priroda takođe, često može da stvara štetne zagađujuće susptance (ZS). Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 3

ZS pokazuju štetno dejstvo na ekološke sisteme koji postoje u rekama, jezerima, okeanima, morima, šumama, zemljištu, vazduhu. ZS posredno ili neposredno utiču na žive organizme ljude, životinje i biljke. Ovim problemom se bavi ekotoksikologija. EKOTOKSIKOLOGIJA nauka koja proučava efekte delovanja hem. agenasa na žive organizme, populacije i zajednice u uslovima zagađene sredine. TOKSIKOLOGIJA nauka koja proučava toksične efekte hem. agenasa na žive organizme. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4

TOKSIKOLOŠKA HEMIJA Toksikološka hemija je nauka koja se bavi proučavanjem hemijske prirode toksičnih supstanci, njihovim poreklom, primenom, hemijskim aspektima izlaganja, sudbine i odlaganja. Toksikološka hemija ukazuje na odnos između hemijskih osobina, molekulske strukture toksina i toksičnih efekata. Toksikologija je nauka o otrovima. Toksikološka hemija povezuje toksikologiju i hemijsku prirodu toksina. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 5

Otrov ili toksin je supstanca koja je opasna za živi organizam usled štetnog efekta koji pokazuje na tkivima, organima i u biohemijskim procesima. Dejstvo hemijskih ZS zavisi od: fizičko-hemijskih osobina ZS, dimenzija čestica ZS, matriksa, doze, koncentracije ZS, ekspozicije (trajanja i učestanosti dejstva), načina prodiranja u organizam. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 6

Fizičko-hemijske osobine ZS Toksičnost supstanci zavisi od njihove hemijske strukture, tj. fizičkohemijskih osobina. Toksičnost supstanci zavisi od prisustva toksofornih grupa atoma koji uvećavaju toksičnost supstanci (halogeni, teški metali, nitro grupe, itd.). Dimenzija čestica ZS Krupne čestice (> 5 μm) talože se u gornjim disajnim putevima. Sitne čestice (< 5 μm) talože se dublje u plućima i plućnim alveolama. Vrlo često se na česticama nalaze sorbovani toksični gasovi (ugalj i sumpor dioksid). Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7

Matriks je supstanca sa kojom toksikant može biti asociran (rastvarač u kome je rastvoren ili čvrsta supstanca u kojoj je dispergovan). Matriks može uticati na toksičnost toksikanta. Doza je masa toksina, obično po telesnoj masi organizma. Koncentracija toksina Što se veća količina ZS nalazi u kontaktu sa živim organizmom, to je veća mogućnost pojave štetnih efekata. Kreće se od čiste supstance (100%) do jako razblaženih rastvora. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 8

Ekspozicija - trajanje i učestanost dejstva Trajanje i učestanost izlaganja dejstvu toksikanta su takođe važni. Što su organizmi duže u kontaktu sa ZS to je njihovo dejstvo izraženije. Način prodiranja otrova u organizam elementalna živa je tečna, lako isparava na sobnoj temperaturi inhalacijom se apsorbuje 80% žive; rastvorna je u lipidima pa lako prolazi kroz alveole u krvotok i eritrocite, kada prelazi iz Hg u Hg 2+ ; ne apsorbuje se GIT-om tako da je srednje toksična ukoliko se proguta. Indirektno toksične supstance - metanol Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 9

Metanol je relativno netoksičan, ali on lako metaboliše u jako toksična jedinjenja koja uzrokuju acidozu i slepilo karakteristični simptomi trovanja metanolom. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 10

DOSPEVANJE OTROVA U ORGANIZAM Uslov za nastanak trovanja je interakcija otrova i organizma. Otrovi u organizam dospevaju: prodiranjem preko kože - dermalna adsorpcija (perkutano) adsorpcijom plućima respiratornim putem (inhalacija) digestivnim putem Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 11

DERMALNI PUT Ukoliko hemikalija može da prodre kroz kožu, onda njena toksičnost zavisi od stepena adsorpcije. Hemikalije se adsorbuju mnogo brže kroz oštećenu kožu. U kojoj meri će se hemikalija adsorbovati kroz kožu zavisi od njene rastvorljivosti u mastima (lipofilne supstance). Hemikalije koje mogu da se rastvore u mastima mnogo brže prolaze kroz kožu od onih rastvornih u vodi. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 12

RESPIRATORNI PUT Hemikalije koje se nalaze u vazduhu mogu respiratornim putem da prodru u organizam i obično su u formi sitnih čestica (prašina) ili kao gasovi i pare. Većina uobičajenih aerozagađivača (sumpor-dioksid, oksidi azota, ugljen-monoksid, ozon, suspendovana čestična materija i olovo) direktno utiču na respiratorni i kardiovaskularni sistem. Smanjena funkcija pluća i povećan mortalitet dovode se u vezu sa povećanim nivoom sumpor-dioksida i supsendovane čestične materije. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 13

DIGESTIVNI PUT Digestivnim putem prodiru ZS koje su prisutne u hrani i piću. Supstance koje ingestijom prodru u organizam adsorbuju se preko gastrointestinalnog trakta. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 14

Sudbina otrova dospelih u organizam zavisi od načina njegovog prodiranja: organofosfatni pesticid paration se lako adsorbuje preko kože, pluća ili digestivnog trakta i jednako je toksičan; vitamin D, je jako toksičan ukoliko se unese u povećanoj količini oralno, ali dermalnim putem je praktično ne toksičan. U praksi se čovek retko nalazi izložen ZS koje mogu da prodru u organizam samo oralno, inhalacijom ili dermalnim putem. ZS često istovremeno prodiru u organizam preko sva tri puta. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 15

Dva razloga zašto toksičnost supstance zavisi od načina njenog prodiranja u organizam: Put kojim prodiru veće količine ZS je sigurno opasniji. Upravo inhalacija dopušta da najveća količina hemijske supstance bude adsorbovana, zatim sledi digestivni put i na kraju dermalna adsorpcija. Drugi razlog je sam način tj. mehanizam delovanja kad prodre u krvotok. Hemikalije koje se adsorbuju kroz kožu ili pluća se šalju direktno ostalim organima, pre nego što stignu do jetre. Hemikalije koje prodiru u organizam digestivnim putem, prolaze prvo kroz jetru, a tek zatim se transportuju u ostale delove tela. BIOTRANSFORMACIJA u jetri Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 16

U KOJOJ MERI ĆE ZS BITI TOKSIČNA ZAVISI OD INTENZITETA SLEDEĆIH PROCESA: Apsorpcija ZS dospevanje ZS iz spoljašnje sredine u organizam Resorpcija ZS ZS dospeva u krv Biotransformacija metabolizam ZS u jetri (detoksikacija) Deponovanje resorbovane materije se deponuju u manje osetljivim tkivima Eliminacija izlučivanje ZS iz organizma Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 17

Digestivno unošenje Želudačno crevni trakt Respiratorno unošenje Žuč Feces Pluća i alveole Jetra Dermalno unošenje Koža Izdahnut vazduh Krv i limfa Vezivanj e za proteine Metabolizam Distribucija slobodnih, vezanih ili metabolizovanih oblika Membrane ćelija Bubreg Receptorske ćelije Kosti Masti Bešika Skladištenje toksina Urin Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 1 8

KOMBINOVANO DEJSTVO ZS U životnoj sredini su istovremeno prisutne ZS. Kombinovanje dejstva ZS i kombinovanje sa činiocima životne sredine. Nije dovoljno samo poznavanje vrste i količine ZS, već je potrebno poznavanje njihovog dejstva pri zajedničkom prisustvu. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 19

delovanje NEZAVISNO DEJSTVO Izvestan broj ZS mogu da imaju različite efekte ili različite načine delovanja, tako da ne utiču međusobno jedna na drugu. a b Koncentracija ZS Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 20

delovanje POTENCIRANJE SINERGIZAM a+b je dejstvo dve ili više ZS kada je njihov zajednički (ukupan) efekat veći od zbira pojedinačnih efekata ZS. a b (A+B) > (A) + (B) Koncentracija ZS Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 21

delovanje ADITIVNOST DEJSTVA je dejstvo dve ili više ZS kada je je njihov zajednički (ukupan) efekat jednak zbiru pojedinačnih efekata ZS. a+b a b (A+B) = (A) + (B) Koncentracija ZS Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 22

delovanje ANTAGONIZAM je dejstvo dve ili više ZS kada je njihov zajednički (ukupan) efekat manji od zbira pojedinačnih efekata ZS. a b (A+B) < (A) + (B) a+b Koncentracija ZS Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 23

ODNOS DOZE I EFEKTA KLJUČNI KONCEPT TOKSIKOLOGIJE Doza predstavlja masu toksikanta, po jedinici telesne mase organizma koji je izložen dejstvu toksikanta. Odgovor je efekat koji se javlja u organizmu koji je izložen toksinu. Da bi se definisao odnos doza-efekat, neophodno je ustanoviti: određeni odgovor, kao što je smrt organizma, uslove pod kojima se taj odgovor dobija, kao što je dužina vremena izlaganja dozi. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 24

nepovoljno Delovanje povoljno + optimalno 0 koncentracija letalno letalno - Svaka supstanca je otrov. Jedino doza čini da supstanca nije otrov. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 25

UOPŠTENA KRIVA DOZA-EFEKAT Posmatrajmo specifičan odgovor populacije iste vrste organizama. Pri relativno niskim dozama, nijedan organizam ne pokazuje efekat (svi su živi), dok pri višim dozama svi organizmi pokazuju odgovor (svi su mrtvi). Između se nalazi čitav niz doza pri kojima neki organizmi odgovaraju na specifičan način dok se na drugim organizmima taj efekat ne manifestuje. Na taj način se definiše kriva doza-efekat. Većina doza ne izaziva primetne efekte sve dok ne dostigne prag ili graničnu dozu. Dalje povećavaje doze dovodi do postupnog pojačavanja efekta sve dok se ne dostigne maksimalni efekat. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 26

GRANIČNA DOZA Granična doza je najveća doza koja ne izaziva štetne efekte. Naziva se maksimalnom netoksičnom dozom (MNTD) no observable effect level (NOEL) Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 27

Ispod granične doze, nema efekta po organizam. Glavni zadatak toksikologije je utvrditi graničnu dozu. Potrebno ju je utvrditi za svaku novu supstancu. Odnos doze i efekta se objašnjava interakcijom toksikanta i specifičnih receptora jačina dejstva je srazmerna količini receptora koji su zaposeli molekuli toksikanta. Mala doza reaguje mali broj receptora, velika doza reaguje veliki broj receptora. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 28

POKAZATELJI TOKSIČNOSTI LD 50 (letalna doza, srednja doza smrtnosti, dosis letalis) je ona količina hemijske supstance izražena u odnosu na kilogram telesne težine, koja pri jednokratnom unošenju u roku od 14 dana uzrokuje uginuće polovine eksponiranih eksperimentalnih životinja. LC 50 (letalna koncentracija) je koncentracija para ili gasovitih supstanci u vazduhu izražena u mg/m 3 koja u toku jednokratnog udisanja u toku 3 sata izazove uginuće polovine eksponiranih eksperimentalnih životinja. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 29

NAJZNAČAJNIJI NEDOSTACI LD 50 veliki broj eksperimentalnih životinja (Etički komitet) velike inter i intraindividualne razlike kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri unošenju pojedinačne doze problem ekstrapolacije na čoveka! 30

Doza efekat (NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL) 31

FEL - Frenk Effect doza ili nivo ekspozicije koji izaziva štetne efekte dovodeći do funkcionalnih poremećaja ili povećane osetljivosti bolesti LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level najniža doza ili nivo ekpozicije koji izaziva štetne efekte po zdravlje = Doza sa štetnim efektom LOEL - Lowest Observable Effect Level najniža doza ili nivo ekspozicije koji izaziva efekat ali bez značajnog oštećenja zdravlja = Doza sa efektom NOAEL - No Observable Adverse Effect Level najveća doza ili nivo ekspozicije pri kojoj se ne javljaju štetni efekti po zdravlje = Doza bez štetnog efekta (NOAEL može biti jednak LOEL) NOEL - No Observable Effect Level najveća doza ili nivo ekspozicije - bez efekta na normalnu biološku funkciju = Doza bez efekta 32

ADI Acceptable Daily Intake prihvatljiv dnevni unos NOAEL ADI = SF NOAEL vrednost dobijena u stidijama hronične toksičnosti na određenoj vrsti SF safety factor; najčešće 100 (10x10); 10 razlike među vrstama, 10 razlike unutar vrste MPI Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unos MPI = ADI x 70 kg mg/kg/dan mg/kg/dan 33

RELATIVNE TOKSIČNOSTI (6 NIVOA) Fugu riba Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 34

Bis(2-ethylhexyl)phthalate Malathion Chlordane Heptachlor Parathion 2,3,7,8- Tetrachlorodibenzodio xin (TCDD) Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 35

MNOGO ČEŠĆI OD LETALNIH I IREVERZIBILNIH EFEKATA TOKSINA, SU SUBLETALNI I REVERZIBILNI EFEKTI. Margine sigurnosti se koriste u primeni lekova da bi se ukazalo na razliku između doze koja daje željeni terapeutski efekat i štetan, potencijalno toksičan efekat. Ovaj izraz je prisutan i za druge supstance, kao što su pesticidi, kod kojih je poželjno da postoji što veća razlika između doze koja uništava ciljnu vrstu i one koja šteti drugim vrstama. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 36

REVERZIBILNOST I IREVERZIBILNOST DEJSTVA Subletalne doze većine toksina se eliminišu iz organizma. Ukoliko ne postoji produženi efekat ekspozicije toksina, efekat toksina je reverzibilan. Ukoliko je efekat permanentan, naziva se ireverzibilan. Ireverzibilan efekat izlaganja toksina ostaje i kad se eliminiše toksin iz organizma. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 37

HIPERSENZITIVNOST I HIPOSENZITIVNOST Osetljivost na određeni toksikant hipersenzitivnost. Rezistentnost na određeni toksikant hiposenzitivnost. Subjekti u srednjem delu krive doza-efekat normalni odgovor. Ove varijacije u odgovoru otežavaju toksikološka ispitivanja ne postoji garantovana doza koja daje garantovani odgovor, čak i u slučaju homogene populacije. U nekim slučajevima, hipersenzitivnost može biti indukovana. Nakon jedne ili više doza supstance, subjekat može razviti ekstremnu reakciju na nju. Primer, penicilin alergijski odgovor na antibiotik. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 38

KSENOBIOTICI I ENDOGENE SUPSTANCE Ksenobiotici su supstance koje su strane živom sistemu, a supstance koje se prirodno javljaju u biološkim sistemima se zovu endogene supstance. Nivo endogenih supstanci mora biti unutar koncentracionog opsega za normalno odvijanje metaboličkog procesa. Nivoi koji su ispod normalnog opsega mogu da rezultuju odgovorom usled deficita. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 39

Primeri endogenih supstanci su različiti hormoni, glukoza (šećer u krvi) i neki esencijalni joni metala, Ca 2+, K +, i Na +. Optimalni nivo kalcijuma u krvnom serumu čoveka je u okviru granica 9 9.5 mg/100 ml. Ispod ove vrednosti, usled deficita javlja se hipokalcemija (grčevi u mišićima). Ukoliko je nivo Ca u serumu iznad 10.5 javlja se hiperkalcemija promene u funkciji bubrega. Normalan fiziološki efekat Štetan efekat Potencijalno letalan efekat Biološki efekat endogene supstance u organizmu koji pokazuje optimalni nivo, deficit i toksičnost. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4 0

TOKSINI U ORGANIZMU Procesi kojima organizmi metabolišu ksenobiotike su enzimski katalizovane reakcije Faze 1 i Faze 2. Reakcije Faze 1 Lipofilni ksenobiotici u telu podležu reakcijama Faze 1 usled kojih postaju rastvorni u vodi i reaktivniji usled vezivanja polarnih grupa, kao što su OH. Ove reakcije su katalizovane citohrom P-450 enzimskim sistemom koji se nalazi u endoplazmatičnom retikulumu jetre kičmenjaka. Lipofilni, slabo rastvorni, nemetabolisani ksenobiotici Proizvod koji je rastvorljiviji i reaktivniji Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 41

Reakcije Faze 2 se odvijaju kada se endogena konjugovana supstanca enzimskim putem veže za polarne funkcionalne grupe ksenobiotika (rezultat Faze 1). Reakcije Faze 2 u kojima enzimi vezuju konjugovane agense za ksenobiotike ili neksenobiotike se nazivaju konjugacione reakcije. Nastali konjugacioni proizvod je manje toksičan od polaznog ksenobiotika, manje rastvoran u mastima pa se i brže eliminiše iz organizma. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 4 2

Glavni konjugacioni agensi i enzimi koji katalizuju reakcije Faze 2 su glukuronid (UDP glukuroniltransferaza enzim), glutation (glutationtransferaza enzim), sulfat (sulfotransferaza enzim), i acetil (acetiltransferaza enzim). Najčešći konjugacioni proizvodi su glukuronidi. Na primer, ako je ksenobiotik fenol, HXR je HOC6H5, X je O atom, R predstavlja fenil grupu, C6H5. Konjugovana forma glukouronida nastala sa ksenobiotikom, HX- R. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 43

KINETIČKA I DINAMIČKA FAZA Toksikanti se u organizmu metabolišu, transportuju i izlučuju; pokazuju štetan biohemijski efekat; prouzrokuju manifestovanje trovanja. Obično se ovi procesi dele u dve glavne faze: kinetičku i dinamičku fazu. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 44

KINETIČKA FAZA Tokom kinetičke faze, toksin ili njegov metabolički prekursor (protoksin) mogu podleći adsorpciji, metabolizmu, privremenom skladištenju, distribuciji i ekskreciji. Toksin koji je adsorbovan može da prođe kinetičku fazu nepromenjen, kao aktivno jedinjenje-roditelj, metabolisan do detoksifikovanog metabolita koji se onda ekskrecijom izbacuje ili konvertovan do toksičnog aktivnog metabolita. Ovi procesi se javljaju tokom Faze 1 i Faze 2. Procesi koji uključuju toksikante ili protoksikante u kinetičkoj fazi. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 45

DINAMIČKA FAZA U Dinamičkoj fazi toksin ili toksični metabolit interaguje sa ćelijama, tkivima ili organima u telu kada prouzrokuju toksičan efekat. Tri glavne podele dinamičke faze su: Primarna reakcija sa receptorom ili ciljnim organom Biohemijski odgovor Efekti koji su uočljivi Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 46

PRIMARNA REAKCIJA U DINAMIČKOJ FAZI Toksikant ili aktivni metabolit reaguje sa receptorom. Proces koji vodi do toksičnog odgovora je iniciran kada se ovakve reakcije odvijaju. Konverzija benzena do fenola u jetri Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 47

Reverzibilna reakcija koja može da rezultuje u toksičnom odgovoru se vidi na primeru vezivanja ugljen-monoksida i hemoglobina (Hb) u krvi kada se stvara karboksihemoglobin (COHb), proces koji smanjuje kapacitet transporta kiseonika, pri čemu prouzrokuje asfiksiju: O 2 Hb + CO COHb + O 2 Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 48

BIOHEMIJSKI EFEKTI U DINAMIČKOJ FAZI Vezivanje toksikanta za receptor može da prouzrokuje biohemijski efekat. Glavni efekti su: Poremećaj funkcije enzima, vezivanjem enzima, koenzima, metalnih aktivatora enzima ili enzimskih supstrata. Alteracija membrane ćelije ili nosača u ćelijama membrane Interferenca sa metabolizmom ugljenih hidrata Interferenca sa metabolizmom lipida koja rezultuje u višku lipidne akumulacije Interferenca sa respiracijom, sveukupni proces kojim se elektroni prenose na molekulski kiseonik u toku biološke oksidacije energetskih supstrata. Zaustavljanje ili interferiranje sa proteinskom biosintezom uticajem na DNK Interferiranje sa regulatorskim procesima koji se odvijaju preko hormona ili enzima. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 49

ODGOVORI NA TOKSINE temperatura, puls, brzina disanja i krvni pritisak Neuobičajena boja kože, vlažna ili suva koža. Neobičan miris kože (HCN). Trovanje CNS se manifestuje konvulzijama, paralizom, halucinacijama,... Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 50

ŠTETNO DEJSTVO ZS NA ORGANIZAM ČOVEKA MOŽE BITI: Nadražujuće Fibrogeno Alergijsko Delovanje na kožu Toksično Mutageno Kancerogeno Embriotropno Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 51

NADRAŽUJUĆE DEJSTVO ZS mogu da nadražuju oči, nos, gornje disajne puteve, pluća ili kožu. NH 3 (amonijak) i HCHO (formaldehid) imaju snažno nadražajno dejstvo, ali ne nanose trajne posledice. Azotovi oksidi neposredno posle prodiranja u organizam ispoljavaju neznatno dejstvo, ali za relativno kratko vreme prouzrokuju čak fatalna oštećenja pluća. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 52

FIBROGENO DEJSTVO Mnogi oblici prašine prisutni u vazduhu (ugljena, azbestna) mogu da izazovu fibrozu (rane na plućima). Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 53

ALERGIJSKO DEJSTVO U životnoj sredini nalazi se veliki broj alergena. Oni u organizam prodiru udisanjem (pneumoalergeni), namirnicama (alimentarni alergeni) ili kontaktom (dermatoalergeni). Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 54

DELOVANJE NA KOŽU Oboljenja kože izazivaju kiseline, baze, rastvarači, deterdženti. Industrijski dermatitis Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 55

TOKSIČNO DEJSTVO Prodiranjem otrova u organizam dolazi do trovanja (intoksikacije). Oblik trovanja zavisi od ekspozicije i apsorbovane količine otrova. Akutno trovanje nastaje pri jednokratnom unošenju velike doze toksične supstance i karakteriše se razvojem trovanja od nekoliko minuta do maksimalno jednog dana. Subakutno trovanje nastaje pri višestrukom unošenju doza manjih od onih koja prouzrokuju akutno trovanje. Kontinualno dospele manje doze organizam nije u stanju da eliminiše i dolazi do razvoja trovanja. Hronično trovanje simptomi ovog trovanja razlikuju se od simptoma akutnih i subakutnih trovanja. Do hroničnog trovanja dolazi u slučaju unošenja otrova koji poseduju sposobnost akumulacije. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 56

Stepen opasnosti ZS karakteriše se: - Pragovnom dozom ili koncentracijom, - Toksično nesmrtonosnom dozom ili koncentracijom subletalna, - Toksično smrtonosnom dozom ili koncentracijom. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 57

TERATOGENI, MUTAGENI, CANCEROGENI, I EFEKTI IMUNOG I REPRODUKTIVNOG SISTEMA Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 5 8

EMBRIOTROPNO DEJSTVO Teratogeno dejstvo podrazumeva anomalije u razvoju ploda, prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim promenama u organizmu majke i ploda. Teratogeno dejstvo se pripisuje velikom broju pesticida, nekim lekovima i antibioticima. Embriotoksično dejstvo ZS podrazumeva sniženje težine i dimenzije embriona ili njegov smrtni ishod. Embriotoksično dejstvo se pripisuje supstancama: hloropren, benzen, živa i dr. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 59

TERATOGENEZA Teratogeni prouzrokuju anomalije u razvoju ploda, prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim promenama u organizmu majke i ploda. Obično dolazi do oštećenja ćelija embriona ili fetusa. Biohemijski mehanizmi delovanja teratogena se obično zasnivaju na: inhibiciji enzima ksenobioticima, deficit esencijalnih supstanci za razvoj fetusa npr. vitamina, alteracija permeabilnosti membrane placente. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 60

MUTAGENO DEJSTVO Modifikacije su promene izazvane činiocima životne sredine koje se ne javljaju u sledećoj generaciji. Kada se neka vrsta podvrgne novim uslovima životne sredine, dolazi do njihovog adaptiranja usled modifikacionih promena (evolucija). Mutacije su hemijske promene gena, njihovog broja i redosleda u hromozomima i one se prenose na sledeće generacije. Činioci životne sredine koji izazivaju mutacije se zovu mutageni. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 61

MUTAGENEZA Mutageni vrše promenu DNA koje se prenose na sledeće generacije. Mutacije su prirodan proces koji se odvija i u odsustvu ksenobiotika. DNA sadrži azotne baze adenin, guanin, citozin i timin. Redosled kojim se baze pojavljuju u DNA određuje prirodu i strukturu nagrađene RNA, koja se generiše na početku sinteze novih proteina i enzima u ćelijama. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 62

BIOHEMIJA MUTAGENEZE Supstitucija, adicija ili delecija baze u DNA menja prirodu nastale RNA i može da izmeni vitalne životne procese, kao što je sinteza važnih enzima. Ovaj fenomen, koji može biti prouzrokovan ksenobioticima predstavlja mutaciju. Azotasta kiselina, HNO 2, je primer hemijskog mutagena koji se često koristi za izazivanje mutacija kod bakterija. Azotasta kiselina menja amino grupe baza DNA sa hidroksilnim grupama. Kao rezultat modifikovana DNA ne vrši funkciju koju bi trebala da vrši, tj. mutirala je. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 63

BIOHEMIJA MUTAGENEZE Alkilovanjem sa CH 3 ili C 2 H 5, koje se vrši na N atomu neke baze u DNA predstavlja jedan od najčešćih mehanizama koji dovode do mutacije. Veliki broj mutagenih supstanci mogu da deluju kao alkilujuća sredstva. Najvažnija od njih su: dimetilnitrozamin 3,3-dimetil-1-feniltriazin 1,2-dimetilhidrazin metilmetansulfonat Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 64

Alkilovanje se odvija tako što se stvaraju pozitivno naelektrisane elektrofilne vrste koje se vezuju za elektronima bogat azot ili kiseonik azotnih baza u DNA. Nastanak ovih vrsta se obično odvija biohemijskim ili hemijskim procesima. Na primer, dimetilnitrozamin se aktivira oksidacijom kroz ćelijski NADPH kada se stvara visoko reaktivni intermedijer: Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 65

Ovaj proizvod podleže neenzimskim tranzicijama, uz gubitak formaldehida i stvaranje metil karbokatjona, + CH 3, koji može da metiluje azotnu bazu na DNA. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 66

KANCEROGENO DEJSTVO Kancer je stanje koje se karakteriše nekontrolisanom replikacijom i rastom somatskih ćelija organizma. Agensi životne sredine koji izazivaju nastanak malignog oboljenja su kancerogeni agensi. Prema podacima Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC - The International Agency for Research on Cancer ) evidentirano je 783 kancerogena. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 67

Kancerogeni agensi se mogu kategorisati na sledeći način: Hemijski agensi, kao što su Neorganski kancerogeni: neki teški metali i njihova jedinjenja, radionuklidi. Organski kancerogeni: PAU, aromatična azo jedinjenja, nitrozamini, hlorni derivati ugljovodonika. Biološki agensi, kao što su retrovirusi Jonizujuća radijacija, kao što su X-zraci Genetski faktori. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 68

BIOHEMIJA KANCEROGENEZE Postoje dve glavne faze u kancerogenezi: faza inicijacije, faza prolongacije. Prikaz procesa kojim kancerogen ili prokancerogen može da prouzrokuje kancer. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 69

Prirodni kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju Griseofulvin (produced by Penicillium griseofulvum) Saffrole (from sassafras) N-methyl-N-formylhydrazine (from edible false morel mushroom) Veštački kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju Vinil hlorid 4-dimetilaminoazobenzen Benzo(a)piren Primarni kancerogeni - ne zahtevaju bioaktivaciju Bis(hlorometil)etar dimetilsulfat etilenimin Β-propioaceton Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7 0

Alkilovane (metilovane) forme azotnih baza guanina Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7 1

ESTROGENE SUPSTANCE Egzogeni estrogeni (egzoestrogeni) su ksenobiotici koji pokazuju štetan efekat na reproduktivni sistem čoveka i životinja tako što interferiraju sa estrogenima ženskim seksualnim horonima ili prouzrokuju hormonski zavistan kancer. Ftalati, alkilfenoli, organohlorna jedinjenja i PAH su egzoestrogeni. Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 72

ATSDR TOKSIKOLOŠKI PROFILI Koristan izvor informacija o toksikološkoj hemiji različitih toksičnih supstanci je dokument koji je izdao US Departman za javno zdravlje Agencija za toksične supstance i registrovanje bolesti U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Servic Agency for Toxic Substances and Disease Registry ATSDR s Toxicological Profiles. http://www.atsdr.cdc.gov/ Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 73

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 7 4