ATenativ 500 i.j. ATenativ 1000 i.j. ATenativ 1500 i.j. (ljudski antitrombin III) SASTAV 1 mlotopine sadržava 50 i.j. antitrombina III. Pomocne tvari:

ATenativ 500 i.j. ATenativ 1000 i.j. ATenativ 1500 i.j. (ljudski antitrombin III) SASTAV 1 mlotopine sadržava 50 i.j. antitrombina III. Pomocne tvari: natrij klorid, ljudski albumin, acetiltriptofan, natrij kaprilat. Otapalo: voda za injekcije. Specificna aktivnost ATenativa je oko 3 i.j. po mg ukupnih proteina. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRžAJ Liofilizat (500 i.j., 1000 i.j. i 1500 i.j.) i otapalo (10 ml, 20 ml i 30 ml) za otopinu za intravensku primjenu. FARMAKOTERAPIJSKA GRUPA Lijekovi s djelovanjem na mehanizam zgrušavanja krvi - Ljudski antitrombin III IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET JANA PHARM d.o.o. Zelenjak 38 10000 zagreb IME I ADRESA PROIZVOOACA OCTAPHARMA AS 11275 Stockholm, Švedska NACiN I MJESTO IZDAVANJA Izdavanje na recept, u specijaliziranim zdravstvenim ustanovama TERAPIJSKE INDIKACIJE - Nasljedni nedostatak antitrombina: a) Profilaksa duboke venske tromboze i tromboembolije u klinicki rizicnim situacijama (osobito kod operativnih zahvata ili u peripartalnom periodu), u kombinaciji s heparinom ukoliko je indiciran. b) Prevencija progresije duboke venske tromboze i tromboembolije, u kombinaciji s heparinom ukoliko je indiciran. ATenativ_PIL_2005 jr

2 - Steceni nedostatak antitrombina i diseminirana intravaskularna koagulacija ili drugi teži poremecaji zgrušavanja precipitirani uzrocima kao što su: sepsa, trauma, karcinom, tromboembolija ili komplicirana trudnoca. ATenativ se primjenjuje kao nadomjesna terapija za normalizaciju zgrušavanja i omogucavanje lijecenja temeljne bolesti. KONTRAINDIKACIJE Preosjetljivost na bilo koju od sastavnih komponenti lijeka. MJERE OPREZA PRI UPORABI Kao i kod intravenske primjene bilo kojeg proteinskog pripravka, moguce su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Bolesnike treba pažljivo pratiti i nadzirati za vrijeme infuzije zbog pojave bilo kojih simptoma. Bolesnike treba upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, ukljucujuci osip, generaliziranu urtikariju, napetost u prsima, soptanje, hipotenziju i anafilaksiju. Ukoliko se ovi simptomi jave nakon primjene, bolesnik se mora obratiti svom lijecniku. U slucaju šoka, primijeniti standardni medicinski tretman. Virusna sigurnost Kod primjene preparata proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, prijenos zaraznih bolesti putem poznatih, kao i patogena do sada nepoznate prirode, ne može se sasvim iskljuciti. Rizik prijenosa zaraznih bolesti je medutim smanjen sljedecim mjerama: - Pažljivi odabir davatelja putem lijecnickih pregleda i testiranje pojedinacnih donacija i poolova plazme na HBsAg, antitijela HIV i HCV. - Testiranje poolova plazme na genomski materijal HCV. Postupci virusne inaktivacije i odstranjivanja u proizvodnom procesu, koji su validirani uz pomoc modela virusa. Prvi postupak se temelji na kemijskoj obradi solvent/detergent (SlO) kombinacijom tri-(n-butil)-fosfata (TNBP) itritona X-100. Drugi postupak je toplinska obrada u otopini (10 sati na 60 C). Navedeni postupci se smatraju ucinkovitima protiv HIV, HAV, HBV i HCV, no mogu biti manje ucinkoviti protiv parvovirusa B19. U interesu bolesnika se preporuca, kad je moguce, zabilježiti serijski broj primijenjenog preparata kod svake primjene ATenativa. Klinicko i biološko pracenje bolesnika se preporucuje kada se antitrombin koristi zajedno s heparinom: Za prilagodbu doze heparina i izbjegavanje prekomjerne hipokoagulabilnosti, redovito kontrolirati obim antikoagulacije (APTT i, AT enativ _PIL _2005 ~

3 gdje je potrebno, aktivnost anti-fxa), u malim razmacima i osobito u prvim minutama/satima nakon pocetka primjene antitrombina. - Za prilagodbu individualne doze, a zbog rizika smanjenja razine antitrombina pri duljem lijecenju s nefrakcioniranim heparinom, dnevno odredivati razinu antitrombina. INTERAKCIJE Primjena terapijskih doza heparina u kombinaciji s nadomještanjem antitrombina može povecati rizik od krvarenja. Ucinak antitrombina se znatno pojacava heparinom. Polu-život antitrombina može biti znacajno smanjen istovremenom primjenom heparina zbog ubrzane potrošnje antitrombina. Istovremena primjena heparina i antitrombina u bolesnika s povecanim rizikom od krvarenja se stoga mora nadzirati klinicki i biološki. POSEBNA UPOZORENJA Iskustvo primjene preparata ljudskog antitrombina u trudnoci je ograniceno. ATenativ se može primijeniti u trudnica i dojilja s nedostatkom antitrombina samo ako je jasno indiciran, uzimajuci u obzir cinjenicu da trudnoca nosi povecan rizik tromboembolijskih dogadaja. DOZIRANJE I NACiN DAVANJA Doziranje Kod nasljednog nedostatka antitrombina, dozu treba odrediti individualno za svakog bolesnika uzimajuci u obzir obiteljsku anamnezu (tromboembolijski slucajevi), aktualne klinicke faktore i laboratorijsku procjenu. Kod stecenog nedostatka antitrombina, doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o razini antitrombina u plazmi, postojanju znakova povecane potrošnje, temeljnoj bolesti i ozbiljnosti klinickog stanja. Dozu i ucestalost primjene treba uvijek bazirati na klinickoj ucinkovitosti i laboratorijskoj procjeni u svakom pojedinacnom slucaju. Broj jedinica primijenjenog antitrombina izražen je u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje se odnose na trenutni standard WHO za antitrombin. Aktivnost antitrombina u plazmi se izražava kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionaini standard za antitrombin u plazmi). Jedna internacionalna jedinica aktivnosti antitrombina ekvivalentna je kolicini antitrombina u 1 ml normalne ljudske plazme. U studijama provedenima s ATenativom u zdravih dobrovoljaca, 1 i.j. ATenativa po kg tjelesne težine povisila je razinu antitrombina za 2,5%. A Tenativ_PIL_2005 Jr

'+ U studijama provedenima s ATenativom u bolesnika s nasljednim nedostatkom antitrombina, 1 i.j. ATenativa po kg tjelesne težine povisila je razinu antitrombina za 1,7%. U studijama provedenima s ATenativom u bolesnika sa stecenim nedostatkom antitrombina, 1 i.j. ATenativa po kg tjelesne težine povisila je razinu antitrombina za oko 1%. Izracun potrebne doze antitrombina bazira se na empirijskom nalazu da jedna internacionalna jedinica antitrombina po kg tjelesne težine povisuje razinu antitrombina za oko 1% u bolesnika s povecanom potrošnjom. Pocetna doza se može odrediti prema sljedecoj formuli: Potrebna doza (i.j.) = Tjelesna težina (kg) x (ciljana razina [%]- aktualna aktivnost antitrombina [%]) x 1 Pocetna ciljana aktivnost antitrombina ovisi o klinickoj situaciji. Kada je ustanovljena indikacija za nadomještanje antitrombina, doza mora biti dovoljna da postigne ciljanu aktivnost antitrombina i da zadrži ucinkovitu razinu. Dozu treba odrediti i kontrolirati na temelju laboratorijskih mjerenja aktivnosti antitrombina, koja treba provoditi najmanje dva puta dnevno sve dok se bolesnik ne stabilizira, a nakon toga jednom dnevno, preporucljivo neposredno prije sljedece infuzije. Kod korekcije doze u obzir valja uzeti znakove povecane potrošnje antitrombina prema labora10rijskoj kontroli i klinicki tijek. Aktivnost antitrombina treba održati iznad 80% za vrijeme lijecenja, ukoliko klinicki podaci ne bi ukazivali na druge ucinkovite razine. Uobicajena pocetna doza kod nasljednog nedostatka je 30-50 i.j.lkg. Nakon toga, dozu i ucestalost primjene, kao i trajanje lijecenja valja prilagoditi biološkim podacima i klinickoj situaciji. Doza i ucestalost primjene u djece temelji se na istom izracunu kao i za odrasle. Nacin davanja Otopinu pripremiti kao što je niže opisano i primijeniti intravenski. Brzina infuzije u odraslih ne smije premašiti 300 i.j. u minuti. Otapanje Liofilizat se otapa sterilnom vodom za injekcije. ATenativ je takoder kompatibilan sa (i može se otopiti) izotonicnom otopinom natrij klorida (9 mg/ml) i izotonicnom otopinom glukoze (55 mg/ml) u staklenim bocicama za infuziju, kao i u plasticnim spremnicima. ATenativ_PIL_2005 Jr

5 Otopljeni preparat treba prije primjene vizualno prekontrolirati. Otopina treba biti jasna ili lagano opalescentna. Ne koristiti otopine koje su zamucene ili imaju depozite. Vrijeme otapanja je najviše 5 minuta. Nakon otapanja, lijek se mora primijeniti odmah ili unutar 12 sati. Neiskorišteni dio otopine baciti. PREDOZIRANJE Do sada nema prijavljenih simptoma predoziranja. NUSPOJAVE Uz primjenu koncentrata antitrombina, rjede su primijecene reakcije preosjetljivosti i alergijske reakcije (koje mogu ukljucivati angioedem, žarenje i bockanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo lica, generaliziranu urtikariju, osip, hipotenziju, letargiju, mucninu, nemir, tahikardiju, napetost u prsima, trnce, povracanje, soptanje), a u pojedinim slucajevima mogu progredirati u ozbiljnu anafilaksu (ukljucujuci šok). U rijetkim slucajevima je primijecena groznica. o svakoj nuspojavi obavijestiti lijecnika ili ljekarnika. ROK VALJANOSTI I NACiN CUVANJA Rok valjanosti je 3 godine. Nakon otapanja, lijek se mora primijeniti odmah iliunutar 12 sati. Nakon isteka roka valjanosti ATenativ se više ne smije koristiti. Neiskorišteni dio otopine baciti. Lijek se cuva na temperaturi od +2 do +8 C. Cuvanje na sobnoj temperaturi ~ijekom1 mjeseca ne utjece na stabilnost lijeka. Cuvati izvan dohvata djece. DATUM REVIZIJE UPUTE Sijecanj 2005. BROJ I DATUM RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET U REPUBLICI HRVATSKOJ vff AT enativ _PIL _2005