Kliničko ispitivanje medicinskog sredstva primena Pravilnika Ana Milanović, Sektor za medicinska sredstva, ALIMS
Uvod Kliničko ispitivanje (KI) medicinskog sredstva (MS) Kliničko ispitivanje vs klinički podaci vs klinički dokaz vs klinička evaluacija Opšta MS, AIMD IVD ispitivanje performanse
Propisi Zakon o medicinskim sredstvima ( Službeni glasnik RS 105/2017) Pravilnik o kliničkom ispitivanju medicinskog sredstva ( Sl. glasnik RS 91/2018) Standard ISO 14155 (Klinička ispraživanja medicinskih sredstava na ljudima - Dobra klinička praksa) Pravilnik o vigilanci ( Sl. glasnik RS 3/2019) prijava ozbiljnih neželjenih događaja
Propisi Zakon o medicinskim sredstvima ( Službeni glasnik RS 105/2017)
Propisi Pravilnik o kliničkom ispitivanju medicinskog sredstva ( Sl. glasnik RS 91/2018)
Propisi Standard ISO 14155 (Klinička ispraživanja medicinskih sredstava na ljudima - Dobra klinička praksa) Правилник о допунама Правилника о клиничком испитивању медицинског средства: Сл. Гласник РС, 40/2019-35
Propisi Pravilnik o vigilanci ( Sl. glasnik RS 3/2019) prijava ozbiljnih neželjenih događaja
Propisi Pre započinjanja KI: Odobrenje za KI ili prijava KI izdaje ALIMS Pozitivno mišljenje EOS Tokom KI: Prijava SAE - ALIMS i EOS Tromesečni izveštaji - ALIMS i EOS Izmene i dopune ALIMS i EOS (suštinske) Druge prijave Prijave za EOS (devijacije protokola? ISO 14155)
Propisi Završetak KI: Prijava završetka KI (90 dana od dana završetka sprovođenja KI) ALIMS (Prilog 13. Pravilnika - Obaveštenje o završetku kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva) i EOS Završni izveštaj (u roku od godinu dana) ALIMS i EOS
Propisi Odobrenje ili prijava KI Prijava - postmarketinška neintervencijska KI - KI MS klase I - KI neinvazivnog MS klase IIa (ne prodiru u telo kroz kožu, prirodne ili veštačke otvore) za prolaznu (kontinuirana primena kraća od 60 minuta) ili kratkotrajnu primenu (kontinuirana primena do 30 dana) - Ispitivanje performansi IVD MS
Propisi Odobrenje ili prijava KI Odobrenje - sva ostala KI MS: - Postmarketinška intervencijska KI - KI MS klase IIb, III, AIMD - KI invazivnog MS klase IIa (prodiru u telo kroz kožu, prirodne ili veštačke otvore) ili MS klase IIa za dugotrajnu primenu (kontinuirana primena duža od 30 dana)
Propisi Prijava KI MS Dokumentacija član 17 Pravilnika Za postmarketinška neintervencijska KI: - nije potrebno dostaviti potvrdu o osiguranju ispitanika - nije potrebno dostaviti izjavu proizvođača u skladu sa Aneksom VIII Direktive EU (Prilog 1. Aneks VIII i Prilog 2. Aneks VIII Pravilnika o OZ) - potrebno je dostaviti broj Rešenja o registraciji
Propisi Prijava KI MS Dokumentacija član 17 Pravilnika Za KI MS klase I, IIa (neinv., do 30 dana), IVD (ispitivano MS nije registrovano) : - potrebno je dostaviti potvrdu o osiguranju - potrebno je dostaviti izjavu proizvođača u skladu sa Aneksom VIII Direktive EU (Prilog 1. i Prilog 2. Aneks VIII Pravilnika o osnovnim zahtevima) - ne može se dostaviti broj Rešenja o registraciji (registracija u Republici Srbiji)
Propisi Odobrenje KI MS Dokumentacija (i neophodne informacije) Pravilnik - Član 7 opšte (zahtev, proporatno pismo, izjava i dokumentacija u skladu sa Prilogom 1 Aneks VIII i Prilogom 3 Aneks VI OZ, pozivanje na kontrolnu listu/prilog 8 itd.) - Član 10 izjava i dokumentacija (informacije kompletne, tačne, pridržavanje Protokola, prijava SAE, ovlašćenje za veleprodaju/uvoz, tarifa, Prilog 10 i Prilog 11 za uvoz). - Član 12 nabrojana osnovna dokumenta - u skladu sa kontrolnom listom i izjavom prema Prilogu 1 Aneks VIII i Prilogu 3 Aneks VI OZ, dodatne infomacije (obrazac/prilog 7) - Član 14 druge specifične informacije (kvalifikacije GI, zaštita vulnerabilnih grupa i dr.)
Propisi Odobrenje KI MS...dalje - dodatna objašnjenja u vezi sadržaja dokum. Član 8 propratno pismo (informacije i u Prilogu 7/Obrazac) Član 11 - razlog kategorizacije MS kao opšteg, AIMD ili IVD, kao i klasifikacije MS (DoC, izjava u skladu sa Prilogom 1 Aneks VIII i Prilogom 3 Aneks VI OZ, IB...) Član 13 opis, dizajn, namena, rezultati analize rizika ISO 14971, rezultati ispitivanja i testova itd. dokumentacija i informacije su u IB, izveštaju analize rizika, posebnim dokumentima i u Prilozima...
Propisi Odobrenje KI MS...u vezi sa Članom 13 u Prilozima 1a i 1b, 2, 3, 4, 5, 6 i 8 (dodatna objašnjenja i dodatna dokumentacija u zavisnosti od MS): Prilog 1a* - Lista standarda primenjenih u celosti ili delimično Prilog 1b* - Osnovni zahtevi koji su primenjivi na ispitivano medicinsko sredstvo sa obrazloženjem Prilog 2. - Vodič za medicinska sredstva koja inkorporiraju medicinsku supstancu ili derivat ljudske krvi sa dopunskim delovanjem Prilog 3. - Vodič za medicinska sredstva koja se sterilišu Prilog 4. - Vodič o kliničkim ispitivanjima aktivnih medicinskih sredstava (osim softvera iz Priloga 5. ovog pravilnika) Prilog 5. - Vodič o kliničkim ispitivanjima softvera i medicinskih sredstava koja se mogu programirati Prilog 6. - Medicinska sredstva koja upotrebljavaju tkiva životinjskog porekla koja su učinjena inaktivisanim ili su inaktivisani proizvodi poreklom od životinjskog tkiva Prilog 8. - Kontrolna lista validacije kliničkog ispitivanja nabrojana dokumentacija, npr. razlika u dokumentaciji za MS sa i bez CE znaka (i poslednji stav člana 13). * Dokument proizvođača/sponzora na engleskom jeziku
Propisi Etički odbor Srbije Zakon o medicinskim sredstvima ( Službeni glasnik RS 105/2017): čl. 32, 33 i 39 (Davanje mišljenja Etičkog odbora Srbije), 41 (izmene i dopune), 44 (prijava SAE), 47 (obustavljanje ili zabrana), 48 (izveštavanje). Pravilnik o kliničkom ispitivanju medicinskog sredstva ( Sl. glasnik RS 91/2018) - III. Etička pitanja - član 6. ISO 14155 tačke 4.5, 4.6, 4.7... Zakon o zdravstvenoj zaštiti ( Službeni glasnik RS 25/2019) : čl. 141, 142.
Propisi Uvoz MS Uz odobrenje KI MS: spisak proizvoda (MS i/ili lek) koji se uvoze za potrebe KI - Dokumentacija čl. 15 Pravilnika - Za uvoz dodatnih količina ili drugih MS i/ili lekova za potrebe KI, potrebna je uvozna dozvola - Prilozi 10. i 11 Pravilnika (lista proizvoda sa količinama i drugim podacima)
Propisi Uvoz/izvoz bioloških uzoraka - Dokumentacija i postupak/izdavanje mišljenja čl. 16 Pravilnika - Zahtev se podnosi po centru KI - Izjava glavnog istraživača sa navedenim količinama (br. kom. i zapremina pojedinačnog uzorka), vrste uzoraka (serum, plazma...), vrstu medicinskog sredstva za čuvanje uzorka (epruvete, kapilare i dr.) i vrstu transporta (npr. hladni lanac) - Navesti laboratoriju koja je primalac - Ovlašćenje za podnosioca zahteva
Propisi izmene i dopune KI KI MS čl. 39-44 Pravilnika: 1. Administrativne 2. Suštinske: član 40 Pravilnika EOS odluka/mišljenje ALIMS Obaveštenje, Rešenje Promena broja ispitanika prijava Izmena CRF-a da li je u vezi sa izmenom Protokola Postmarket. neint. samo nova mesta ispitivanja - prijava
Specifičnosti KI MS - (Dvostruko) slepa studija - izuzetno retko - Randomizacija retko - Kontrolna grupa ponekad, razne opcije (standardno lečenje ili dijagnostika, bez primene MS ili poređenje sa drugom dijagnostičkom metodom ili MS) - Hirurška intervencija često - Više od jednog MS uključeno često - Follow-up, end points
Propisi vrsta KI MS i dokumentacija KI MS: 1.Premarketinško (pre CE sertifikata/znaka): - Studija izvodljivosti (initial clinical safety and device functionality) vrlo retko - Dokaz koncepta vrlo retko - Prvo ispitivanje na ljudima - Pilot KI - Pivotalno KI (potvrđujuće/ključno) - Kombinovano (ISO 14155)
Propisi vrsta KI MS i dokumentacija 2. Postmarketinško KI (MS ima CE znak) definicije u Pravilniku: - Neintervencijsko (u skladu sa uputstvom za upotrebu, za predviđenu namenu, bez dodatnih intervencija na pacijentima/koje nisu obuhvaćene standardnim lečenjem) - Intervencijsko (nova primena, nova indikacija, posebna grupa pacijenata uz dodatne analize radi prikupljanja dokaza...)
Propisi vrsta KI MS i dokumentacija Medicinsko sredstvo Retko npr. studije izvodljivosti Prvo ispitivanje na ljudima, pilot KI, studije izvodljivosti Pivotalno KI/potvrđujuće, postmarketinško (dodatni dokazi) Postmarketinško Lek Faza I Faza II Faza III Faza IV
Propisi Prilozi Pravilnika o KI MS Prilog 1a - Lista standarda primenjenih u celosti ili delimično Prilog 1b - Osnovni zahtevi koji su primenjivi na ispitivano medicinsko sredstvo sa obrazloženjem Prilog 2. - Vodič za medicinska sredstva koja inkorporiraju medicinsku supstancu ili derivat ljudske krvi sa dopunskim delovanjem Prilog 3. - Vodič za medicinska sredstva koja se sterilišu Prilog 4. - Vodič o kliničkim ispitivanjima aktivnih medicinskih sredstava (osim softvera iz Priloga 5. ovog pravilnika) Prilog 5. - Vodič o kliničkim ispitivanjima softvera i medicinskih sredstava koja se mogu programirati Prilog 6. - Medicinska sredstva koja upotrebljavaju tkiva životinjskog porekla koja su učinjena inaktivisanim ili su inaktivisani proizvodi poreklom od životinjskog tkiva Prilog 7 - Zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva Prilog 8. - Kontrolna lista validacije kliničkog ispitivanja Prilog 9. - Kontrolna lista za procenu kliničkog ispitivanja Prilog 10. - Izjava glavnog istraživača za uvoz medicinskih sredstava i lekova za potrebe kliničkog ispitivanja Prilog 11. Lista MS i/ili lekova za uvoz, dostavlja se uz obrazac (uz Prilog 7) Prilog 12. - Zahtev za odobrenje, odnosno prijavu izmena i dopuna kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva Prilog 13. - Obaveštenje o završetku kliničkog ispitivanja medicinskog sredstva
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije hygia@alims.gov.rs