TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP Novi molekuli i novi izazovi u terapiji bakterijskih infekcija (Kontinuirana medicinska edukacija, Kopaonik

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP Novi molekuli i novi izazovi u terapiji bakterijskih infekcija (Kontinuirana medicinska edukacija, Kopaonik 10-11.03.2012.) NOZOKOMIJALNE PNEUMONIJE IMAMO LI REŠENJE ZA REZISTENTNE PROUZROKOVAČE? (Terapija rezistentnih uzročnika HAP) Nevena Kalezić 1,2, Ana Mandraš 3, Vera Sabljak 2, Vesna Antonijević 2, Slavče Antanasković 4, Dejan Marković 1,2 1 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 2 Centar za anesteziju Kliničkog centra Srbije, Beograd 3 Odeljenje anestezije Instituta za majku i dete Dr Vukan Čupić, Beograd 4 Zdravstveni centar Vranje, Srbija Sažetak. U radu je prikazana učestalost nozokomojalnih pneumonija (HAP) i njihov značaj za ishod lečenja hirurških bolesnika, posebno onih u jedinicama intenzivnog lečenja, kritično obolelih i na ventilatornoj potpori. Takođe su prikazani i faktori rizika za HAP, dijagnoza, prevencija i lečenje. Poseban akcenat je stavljen na multirezistentne prouzrokovače Gram-pozitivne (meticillin rezistentni Staphylococcus aureus) i Gram-negativne (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species Enterobacter species) i mogućnosti njihovog lečenja. Date su preporuke i vodiči za pristup u lečenju HAP, kako empirijski, tako i na osnovu izolovanih uzročnika, a u skladu sa težinom kliničke slike, prisustvom komorbiditeta i drugih faktora rizika. Razmotrene su i preporučene novije generacije antibiotika (hinoloni, linezolid) koje imaju i oralne formulacije, a nakon čijih primena se postiže ista bioraspoloživost leka kao i nakon intravenske forme, pa su prikladne za nastavak parenteralne terapije, posle otpuštanja bolesnika iz JIL. Ključne reči: nozokomijalne pneumonije, rezistentni prouzrokovači, antibiotici UDK 616-089.168-022.1-084 616-089.168-022.1-085 New molecules and new chalanges in bacterial infections treatment (Continual medical education, Kopaonik 10-11.03.2012.) HOSPITAL ACQUIRED PNEUMONIA - WHAT IS THE SOLUTION FOR MULTIRESISTANT PATHOGENS? Nevena Kalezić 1,2, Ana Mandraš 3, Vera Sabljak 2, Vesna Antonijević 2, Slavče Antanasković 4, Dejan Marković 1,2 1 School of medicine, Belgrade University 2 Center for anesthesia, Clinical Center Serbia, Belgrade 3 Department for anestesiology, Institute for mothers and childrens care Dr Vukan Cupic Belgrade 4 Helthy Center Vranje, Serbia Summary. In this paper we present the incidence of hospital acquired pneumonia (HAP) and its influence on the outcome of surgical patients; particularly patients in the intensive care unit, the critically ill patients and patients on mechanical ventilation. Also, we discuss the risk factors for HAP and the diagnosis, prevention and treatment of HAP. Special emphasis is placed on multiresistant pathogens - Gram-positive (methicillin resistant Staphylococcus aureus) and Gram negative (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species and Enterobacter species) and their treatment options. We have outlined recommendations and guidelines for the treatment of HAP, based on empirical evidence or based on isolated cases of pathogens and in accordance with the illness severity, presence of comorbidity and other risk factors. For treatment of HAP we recommend the use of new generation antibiotics (quinolones, linezolid), which have oral formulations with the same bioavailabty as well the intravenous forms. These drugs are appropriate for the continuation of antimicrobial therapy in patients after discharge from the ICU. Key words: hospital acquired pneumonia, multiresistant pathogens, antimicrobial drugs Adresa autora: prof. dr Nevena Kalezić, Centar za endokrinu hirurgiju KCS, Koste Todorovića 2, tel. 066-8300877, e-mail: nevenakalezic@gmail.com

12 SJAIT 2012/1-2 Uvod Nozokmijalne pneumonije (Hospital acquired pneumonia, HAP) nastaju po prijemu bolesnika na bolničko lečenje. Učestalost HAP je u direktnoj korelaciji sa težinom osnovnog oboljenja koje je, sa druge strane, odraz imunološke kompetentnosti obolelog. Prema definiciji Američkog torakalnog udruženja (American Thoracic Society, ATS), nozokomijalna pneumonija je pneumonija nastala 48 sati i više od prijema u bolnicu i njena inkubacija nije trajala u vreme prijema. 1 Jedna od najčešćih i najtežih vrsta HAP u jedinicama intenzivnog lečenja (JIL) je pneumonija udružena sa mehaničkom ventilacijom pluća (MVP) (Ventilator associated pneumonia, VAP), koja nastaje nakon 48 sati od endotrahealne intubacije. 2 Pod povećanim rizikom za nastanak HAP su intubirani bolesnici stariji od 65 godina, bolesnici sa prethodnim plućnim obolenjem (hronična obstruktivna bolest pluća, emfizem, astma, prethodno preležana pneumonija), bolesnici na imunosupresivnoj terapiji, bolesnici nakon abdominalne i torakalne hirurgije, kao i bolesnici bez svesti. 3 Najčešći uzročnici HAP su bakterije jedna više vrsta u isto vreme, dok su virusi i gljivice retki uzročnici u imunokompetentnih osoba. Među rezistentnim prouzrokovačima HAP vodeće mesto zauzimaju Klebsiella pneumoniae (Extended spectrum beta lactamase ESBL sojevi), pseudomonas, acinetobacter baumannii i methicillin rezistentni staphyloccocus aureus (MRSA). Terapijski pristup HAP može biti empirijski na osnovu izolovanog uzročnika, a u zavisnosti je od težine kliničke slike. Postoje različiti vodiči i preporuke kojima se rukovodimo prkom izbora antibiotika, među kojima su preporuke ATS najčešće citirane. 4 Incidenca HAP Nozokomijalne infekcije nastaju kod približno 9% svih hospitalizovanih bolesnika. 1 Najčešća intrahospitalna infekcija je pneumonija (68%), a slede infekcije urinarnog trakta, infekcije povezane sa centralnim venskim kateterom i infekcije hirurške rane. 5 Smatra se da oko 45% svih intrahospitalnih infekcija nastaje kod bolesnika u JIL, ali, srećom, broj postelja u JIL iznosi samo 8% od ukupnog broja bolesničkih postelja. Bolesnici koji na prijemu u JIL već imaju neku infekciju su pod veoma visokim rizikom za nastanak nozokomijalne infekcije. 6 U jedinicama intenzivnog lečenja učestalost HAP je najveća, 5-10 puta veća nego na drugim odelenjima. Prema podacima ATS, oko 25% infekcija u JIL su pneumonije. HAP su druge po učestalosti infekcija u JIL, dok je VAP najčešća infekcija u JIL sa incidencom od 7,6 slučajeva / 1000 dana mehaničke ventilacije. 1 U prospektivnoj epidemiološkoj studiji sprovedenoj u 125 JIL u Italiji, u koju je ušlo 34 472 bolesnika, kod 3 148 bolesnika tj, 9,1% je došlo do razvoja infekcije tokom lečenja u JIL. 48,7 % ovih bolesnika je obolelo od pneumonije. U istoj studiji je od 1116 bolesnika razvilo pneumoniju (VAP) tokom mehaničke ventilacije. 7 Japoni i saradnici su u svom istraživanju zabelež pneumoniju kod 58 bolesnika od ukupno 836. Kod 42 bolesnika, tj, 47% je došlo do razvoja VAP. 8 Faktori rizika za razvoj HAP Faktori koji povećavaju rizik za nastanak nozokomijalnih pneumonija se mogu podeliti u dve grupe. U prvu grupu spadaju faktori koji su karakteristični za bolesnika: godine, telesna masa, pridružene bolesti, pol, trenutne bolesti, a u drugu grupu faktora spadaju radnje, odnosno manipulacije na bolesniku. Faktori vezani za bolesnike nazivaju se intrizički, a ostali ekstrinzički (tabela 1). 9 Uzročnici HAP Uzročnici nozokomijalnih pneumonija su najčešće bakterije, a ređe virusi gljivice. Aerobne Gram-negativne bakterije su vodeći prouzrokovači HAP, i to: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, Esherihia coli, Acinetobacter spp. Od Gram-pozitivnih bakterija, najčešći izazivač su Staphilococcus aureus, naročito meticn rezistentni (MRSA). Nešto ređi izazivači su Proteus spp, Serratia spp, Burkholderia cepacea i Stenotrophomonas maltopha, baketrije koje uglavnom kolonizuju respiratorni sistem, retko su invazivane, mada u imunokomromitovanih bolesnika mogu dovesti do oboljenja. Leginella pneumophila, virusi (najčešći influenza A) i gljivice roda Candida i Aspergillus mogu biti uzročnici pneumonije kod imunosuprimiranih bolesnika. Naročiti problem u vezi uzročnika je taj što je veliki broj ovih bakterija rezistentan vrlo brzo razvije rezistenciju na antibiotike. Rezistentna flora se razlikuje u određenom stepenu među bolnicama. 10 Uzročnici HAP se razlikuju i u odnosu na vreme nastanka HAP/VAP. Prema vremenu nastanka

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 13 INTRIZIČKI FAKTORI EKSTRINZIČKI FAKTORI Godine Traheostomija (endotrahealna intubacija) Pol Nazogastrična sonda, drenovi BMI- TM Torakoabdominalna hirurgija Imunodeficijencija Produžena hospitalizacija Prateće/Udružene bolesti: Položaj supinacije HOBP druge bolesti pluća Onemogućena ekspektoracija KVS bolesti Enteralna nutricija CNS bolesti Transfuzija više od 4 jedinice krvnih produkata Neuromišićne bolesti Produžena/neadekvatna antibiotska terapija Gastrična kolonizacija Primena kortikosteroida Diabetes mellitus Primena citotoksičnih lekova Bubrežne bolesti/dijaliza Primena sedativa Malnutircija (albumini < 2,2 g/dl) Primena aerosola Abuzus duvana alkohola Loša kontrola infekcije: Sinuzitis - izbegavanje pranja ruku Izmenjeno stanje svesti - izbegavanje menjanja rukavica Koma - nepravilna izolacija bolesnika Kranicerebralna trauma Orofaringealna kolonizacija Tabela 1. Faktori rizika za HAP HAP/VAP se može podeliti na rano nastalu i kasno nastalu pneumoniju. Rano nastala pneumonija nastaje u prva četiri dana od hospitalizacije, ima bolju prognozu i obično je uzrokovana sojevima koji su osetljivi na antibiotike (meticn osetljiv Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae). Kasno nastala pneumonija nastaje nakon četiri dana od hospitalizacije, ima lošiju prognozu, a uzročnici su najčešće multirezistentni sojevi bakterija Gram-pozitivni (meticillin rezistentni Staphylococcus aureus) Gram-negativni (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species Enterobacter species). Bolesnike kod kojih pneumonija nastane u prva četiri dana, ali su u prethodnih 90 dana b hospitalizovani, primali antibiotsku terapiju ako kod njih postoje drugi faktori rizika za nastanak infekcije multirezistentnim sojevima, trebalo bi tretirati kao i bolesnike sa kasno nastalom pneumonijom. Dijagnoza HAP Klinička dijagnoza HAP/VAP nekad može biti otežana, naročito kod kritično obolelih, imunokompromitovanih i kod prisustva značajnih komorbiditeta. Bazira se na simptomima i znacima koji nisu karakteristični isključivo za pneumoniju: povećanje sekrecije iz disajnih puteva i purulentni trahealni sekret, novi perzistirajući infiltrat na rentgenskom snimku pluća, telesna temperatura veća od 38,3 C, broj leukocita veći od 10000/mm 3 manji od 4000/mm 3, pogoršanje auskultatornog nalaza nad plućima, tahipneja, tahikardija i pogoršanje oksigenacije. Ukoliko se na osnovu kliničke slike posumnja na nastanak pneumonije, definitivna dijagnoza se postavlja nakon mikrobioloških analiza trahealnog sekreta. Predloženi skoring sistem za donošenje dijagnoze pneumonije je predstavljen u tabeli 2. Uzimanje uzoraka za etiološku dijagnozu, odnosno izolaciju uzročnika, može se vršiti neinvazivnom metodom trahealne aspiracije sekreta invazivnim metodama, uz upotrebu bronhoskopa: bronhijalnom lavažom uzimanjem uzoraka iz distalnih disajnih puteva specijalnim četkicama koje se uvode uz pomoć bronhoskopa. Prkom postavljanja dijagnoze HAP, naročito je važno odvojiti kolonizaciju disajnog sistema od infekcije, pa je od značaja da uzorak bude iz što distalnijih delova pluća. U zavisnosti od načina dobijanja uzorka, prag porasta patogena u kulturi je

14 SJAIT 2012/1-2 različit (npr, manji porast za dokazivanje infekcije je potreban ukoliko je uzorak uzet pomoću bronhoskopa). Hemokultura takođe ima značaja u dijagnozi HAP, ali treba isključiti moguće druge uzroke pozitivne hemokulture. 11 Prevencija HAP Za prevenciju HAP od ključnog značaja je poznavanje različitih načina na koje može doći do razvoja HAP/VAP. Najčešći način nastanka nozokomijalne pneumonije je aspiracija mikroorganizama koji kolonizuju respiratorni trakt, kao i mikroorganizama koji nastanjuju gastrointestinalni sistem. Orofarinks hospitalizovanih bolesnika brzo kolonizuju rezistentni sojevi, koji ovim mehanizmom dolaze do pluća. Mikroaspiracija je uobičajena radnja i dešava se kod svih ljudi, najčešće tokom sna, a u značajnom procentu se javlja kod bolesnika bez svesti onih koji su sedirani. Takođe je i slivanje sadržaja orofarinksa niz endotrahealni tubus moguć put za ulazak mikroorganizma u pluća. 8 Do razvoja HAP može doći usled aspiracije želudačnog sadržaja tokom endotrahealne intubacije reintubacije. 9 Na endotrahealnim tubusima se često formira biofilm koji može biti izvor mikroembolusa distalnih puteva i tako predstavljati značajan izvor infektivnog agensa. Ostali putevi, kao što su hematogena diseminacije iz venskih linija, inhalacija, direktna inokulacija translokacija iz gastrointestinalnog sistema su ređi putevi ulaska patogena. KRITERIJUM BODOVI TEMPERATURA ( C) LEUKOCITI 38,5 ali < 38,9 1 >39 < 36 2 < 4000 >11 000/l 1 Segmentirani > 50% OKSIGENACIJA (mmhg) RTG PLUĆA PaO2/FiO2 < 250 i isključen ARDS 2 Lokalizovani inflitrati 2 Nejednaki difuzni infiltrat 1 Prograsija infiltrata ( ali ne ARDS i kongestivna srčana insuficijencija) TRAHELNI ASPIRAT Umeren značajan porast 1 Ista morfologija kao na bojenju po Gramu Maksimalni zbir 12 1 (dodatni) 2 1 (dodatni) Tabela 2. Skor CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) za dijagnozu HAP (Preuzeto iz Harrison s internal medicine, 2008, poglavlje 251) Nastanak nozokomijalnih pneumonija povećava cenu lečenja, produžava vreme provedeno u JIL kao i ukupnu dužinu hospitalizacije, a mortalitet je 20-50%, zato je prevencija nastanka HAP/VAP od ključnog značaja i ona podrazumeva: 1. Prevenciju kolonizacije disajnih puteva: - izbegavati nepotrebnu upotrebu antibiotika - toaleta usne duplje hlorheksidinom - profilaksa stres ulkusa sukralfatom umesto antacidima - selektivna dekontaminacija digestivnog trakta (SDD) 8,9 2. Prevenciju aspiracije kontaminiranog sekreta - oralna intubacija - rano odvajanje od mehaničke ventilacije - optimalna sedacija - polusedeći položaj - aspiracija subglotične sekrecije - rutinsko pražnjenje kondenzata u crevima sistema aparata za MVP

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 15 - rana fizikalna terapija 3. Rutinsku prevenciju nastanka infekcije - pranje ruku - dezinfekcija - korišćenje rukavica Terapija HAP Terapija intrahospitalnih pneumonija mora započeti što pre i ona može biti empirijska definitivna. 12 Empirijska terapija uzima u obzir dužinu bolničkog lečenja (rano kasno nastala pneumonija), prethodnu primenu antibiotika i komorbiditet. Rano nastale pneumonije obično zahtevaju lečenje jednim antibiotikom, npr. cefalosporinom, dok empirijska terapija (za kasno nastale pneumonije) podrazumeva kombinaciju tri antibiotika širokog spektra dejstva, kako bi se pokrilo što više potencijalnih patogena (i Gram-pozitivni i Gramnegativni) (tabela 3). Ovakva trojna antibiotska terapija se nastavlja dok mikrobiološka analiza ne bude dostupna (obično posle 48-72 sata). Kada rezultat mikrobiološke analize postane dostupan, inicijalna empirijska antibiotska terapija može biti sužena, promenjena čak ukinuta. Ukoliko je rezultat mikrobiološke analize negativan, a došlo je do poboljšanja u kliničkoj slici, rezolucije radiografskih promena, smanjenja broja leukocita, smanjenja sekreta iz disajnih puteva, antibiotici se mogu bezbedno ukinuti. Ukoliko je nalaz negativan, a nema poboljšanja u kliničkoj slici, potrebno je tragati za drugim mestom i uzročnicima infekcije drugom dijagnozom. Ako je mikrobiološki nalaz pozitivan, a ima poboljšanja u kliničkoj slici, antibiotike treba suziti (ako je uzročnik neka od baketrija osetljivih na antibiotike) i nastaviti do ukupno 7-8 dana antibiotske terapije. Ako je uzročnik neka od multirezistentnih bakterija (npr. Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sojevi koji luče beta laktamaze proširenog spektra), kombinaciju antibiotika prema antibiogramu treba nastaviti do ukupno 15 dana. (tabela 4) Ukoliko je mikrobiološki nalaz pozitivan, a nema poboljšanja nakon 48 sati od primene terapije, onda treba razmotriti mogućnost neke druge dijagnoze promeniti klasu antibiotika. U izboru inicijalne empirijske terapije trebalo bi uzeti u obzir i zastupljenost odredjenih inrahospitalnih sojeva u JIL gde se bolesnik nalazi, neželjena dejstva antibiotika u prisustvu drugog komorbiditeta (npr. aminoglikozidi i bubrežna insuficijencija), kao i vrstu antibiotske terapije u prethodne dve nedelje (ako je moguće, ne ponavljati antibiotik iz iste klase). Da bi se postigao adekvatan terapijski efekat antibiotske terapije nije dovoljno izabrati samo optimalan antibiotik kombinaciju, već i primeniti antibiotike u odgovarajućoj dozi (tabela 5). Put administracije antibiotika inicijalno uvek bi trebalo da bude intravenski, sa mogućnošću prelaska na peroralnu formu, kod bolesnika koji dobro reaguju na terapiju. To se, pre svega, odnosi na hinolone i linezolid, koji imaju oralne formulacije nakon čijih primena se postiže ista bioraspoloživost leka kao i nakon primene intravenske forme. 13 POTENCIJALNI PATOGENI PREPORUČENI ANTIBIOTIK Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Methicillin-osetljiv Staphylococcus aureus Antibiotik-osetljivi gram negativni bacilli Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter species Proteus species Serratia marcescens Ceftriaxon Levofloxacin ciprofloxacin Ampicillin/sulbactam Ertapenem Tabela 3. Inicijalna empirijska antibiotska terapija za VAP kod bolesnika bez rizika za prisustvo multirezistentnih sojeva bakterija.

16 SJAIT 2012/1-2 POTENCIJALNI PATOGEN Pseudomonas aeruginosa PREPORUČENA ANTIBIOTSKA TERAPIJA Antipseudomonalni cephalosporin (cefepim, ceftazidim) Antipseudomonalni karbapenem (imipenem meropenem) Plus Antipseudomonalni fluorohinolon (ciprofloxacin, levofloxacin) Aminoglikozid (amikacin, gentamicin, tobramycin) Klebsiella pneumoniae (ESBL) Karbapenem β Lactam/ β lactamaza inhibitor (piperacillin tazobactam) Acinetobacter species Karbapenem ± aminoglikozid Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Linezolid Vancomycin Tabela 4. Inicijalna empirijska antibiotska terapija za HAP/VAP kod bolesnika sa rizikom za prisustvo multirezistentnih sojeva bakterija Rezistentni prouzrokovači nozokomijalnih pneumonija Faktori rizika za razvoj multirezistentnih sojeva, prema kriterijumima ATS 1, su: 1. Antimikrobna terapija u prethodnih 90 dana 2. Trenutna hospitalizacija u trajanju od 5 i više dana 3. Visoka učestalost rezistencije na antibiotike u populaciji specifičnoj jedinici u bolnici 4. Prisustvo faktora rizika za HCAP(Health care associated pneumonia) 5. Imunosupresivna bolest terapija Najčešći rezistentni uzročnici HAP su: Klebsiella pneumoniae (ESBL-sojevi), Pseudomonas, Acinetobacter baumannii i Methicillin rezistentni Staphyloccocus aureus (MRSA) 1. Klebsiella pneumoniae (ESBL-sojevi) Beta laktamaze širokog spektra (ESBL extended spectrum beta lactamase) su enzimi koje produkuju Gram-negativne bakterije, uglavnom iz roda Enterobacteriaceae. Ovi enzimi su odgovorni za nastanak rezistencije na beta laktamske antibiotike kao što su penicni, cefalosporini i monobaktami. Kako uništavaju cefalosporine koji se najčešće daju kao prvi antibiotik u mnogim stanjima, ESBL sojevi bakterija imaju izuzetan klinički značaj. Odloženo prepoznavanje infekcije ovim bakterijama, kao i pokušaj lečenja cefalosporinima je udruženo sa povećanjem mortaliteta. 14 Mnogi sojevi bakterija koje produkuju beta laktamaze su takodje neosetljivi i na druge, ne-beta laktamske antibiotike kao što su hinoloni, aminoglikozidi i trimetoprim, što dalje sužava terapijske opcije. Iako su sojevi bakterija koje luče beta laktamaze širokog spektra, u in-vitro uslovima osetljive na klavulanate, co-amoxiclav i kombinacija piperacillin-tazobactam, ovi antibiotici se ne preporučuju u terapiji VAP uzrokovanih ovim sojevima. Karbapenemi (Imipenem, Meropenem) ostaju antibiotici izbora u lečenju infekcija

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 17 uzrokovanih ESBL sojevima bakterija. Restriktivnom upotrebom cefalosporina, obaveznom higijenom ruku zaposlenih u JIL, adekvatnim čišćenjem bolesničkih kreveta, stočića i druge opreme u JIL, izolacijom bolesnika sa dokazanom infekcijom ovim sojevima bakterija sprovodi se prevencija nastanka i prenošenja infekcije. Prema novijim literaturnim podacima, postoji trend kontinuiranog porasta incidence infekcija uzrokovanih ESBL sojevima. Terapijske opcije su limitirane na karbapeneme, ali i na ove antibiotike registrovana je rezistenca određenih sojeva iz roda Klebsiela. 15 2. Pseudomonas Famja Pseudomonas je velika grupa aerobnih Gram-negativnih bakterija, sa preko 100 vrsta. Mnogi od njih su saprofiti, široko rasprostranjeni oko nas, a od kliničkog značaja su dva soja: Pseudomonas aeruginosa i Stenotrophomonas maltopha. - Pseudomonas Aeruginosa Ova bakterija je ubikvitarna, veoma rasprostranjena u hospitalnom ambijentu, naročito u bolničkim lavaboima i slavinama, kao i na medicinskim aparatima, uključujući i ventilatore. Uzročnik je intrahospitalnih infekcija, a verovatnoća nastanka infekcije je proporcionalna dužini ležanja bolesnika u bolnici. Može biti rezistentna na brojne antibiotike i dezinficijense. Ima sposobnost produkovanja toksina i formiranja kapsula, a najčešće uzrokuje pneumoniju, osteomijelitis, infekcije mekih tkiva i infekcije urinarnog trakta. U terapiji infekcija uzrokovanih sojem P. Aeruginosa može se koristiti više klasa antibiotika: Aminoglikozidi gentamicin, amikacin, tobramycin Beta laktamski antibiotici piperacn/tazobactam, ceftazidim Fluorohinoloni ciprofloxacin, levofloxacin Karbapenemi imipenem, meropenem Polimixini - colistin Poslednjih godina širom sveta je registrovano povećanje rezistencije sojeva P. Aeruginosa na dosad primenjivane antibiotike. 16 -Stenotrophomonas Maltopha Ova bakterija iz famje Pseudomonasa je redak patogen kod ljudi, nalazi se često u vodenoj sredini (bolnički lavaboi, sudopere, slavine). Ima malu virulentnost, ali izaziva teške infekcije kod iscrpljenih, kritično obolelih, kao i kod imunokompromitovanih bolesnika. Prekomerna upotreba karbapenema u nekim JIL je odgovorna za nastanak rezistencije na ovu grupu antibiotika. Pored toga, ova bakterija je često rezistentna na aminoglikozide, hinolone, penicne i treću generaciju cefalosporina. Ukoliko infekcija Stenotrophomonas-om dovede do nastanka sepse, lek izbora je co-trimoxazol. 17 Ceftazidim i ciprofloxacin mogu biti lekovi izbora ako je dokazana osetljivost in vitro. 3. Acinetobacter baumannii A. baumannii je Gram-negativan kokobacil koji nastanjuje vlažne površine. Retko kolonizuje zdrave osobe, dok su osobe na bolničkom lečenju, naročito u JIL, pod povišenim rizikom za nastanak infekcije ovom bakterijom. Najčešće izaziva ventilator udruženu pneumoniju (VAP), infekcije urinarnog trakta, infekcije kože i mekih tkiva. Faktori rizika za nastanak infekcije su intubacija, prethodna antibiotska terapija, prolongirana hospitalizacija, povrede glave, neurohirurške intervencije i aspiracija. 18 U poslednje vreme, kod bolesnika u JIL u Evropi i Aziji, registruje se sve veći broj infekcija multirezistentnim sojevima A. baumannii. Rezistencija može biti intrinzička stečena, a glavni mehanizmi rezistencije uključuju produkciju beta laktamaza, produkciju aminoglikozid-inaktivirajućeg enzima, mutaciju i smanjenje permeabilnosti spoljašnje membrane bakterije. Kombinacijom ovih mehanizama rezistencije, Acinetobacter postaje sve manje osetljiv na brojne antibiotike, a može biti osetljiv samo na colistin i tigecyclin čime se terapijski manevar sužava i smanjuje mogućnost uspešnog lečenja. Terapijski pristup zavisi od osetljivosti Acinetobacter-a na antibiotike. Penicni, cefalosporini i makrolidi imaju malo beznačajno dejstvo i ne preporučuju se u terapiji. Ukoliko se radi o osetljivom soju, preporučuje se primena aminoglikozida, cefalosporina treće generacije kombinacija beta laktam/beta laktamaza (Piperacn/Tazobactam). Ako se radi o infekciji rezistentnijim sojem u terapiji se preporučuju karbapenemi, amikacin colistin. Kod infekcija uzrokovanih pan-rezistentnim sojem Acinetobacter-a, prepoučuje se terapija colistinom tigecyclinom. Prevencija nastanka i prenošenja infekcije i ovde ima ključnu ulogu. Ukoliko se registruje pojava infekcije Acinetobacter-om, posebna pažnja se mora obratiti na dekontaminaciju bolničkog osoblja, medicinskih instrumenata, kao i drugih predmeta u JIL (kreveti, bolesnički stočići, stalak za infuzije isl.) 4. Methicillin rezistentni Staphyloccocus aureus (MRSA) S. aureus je Gram-pozitivna bakterija koja se

18 SJAIT 2012/1-2 ANTIBIOTIK Ceftriaxon Cefepim Ceftazidim Ertapenem Imipenem Meropenem Ampicillin-Sulbactam Piperacillin-Tazobactam Gentamycin Tobramycin Amikacin Ciprofloxacin Levofloxacin Vancomycin Linezolid DOZIRANJE 1 2 g svaka 24 h 1 2 g na 8 12 h 2 g na 8 h 1 g na 24 h 500 mg na 6 h, 1 g na 8 h 1 g na 8 h 3 g na 6 h 4.5 g na 6 h 7 mg/kg na 24 h 7 mg/kg na 24 h 20 mg/kg na 24 h 400 mg na 8 h 750 mg na 24 h 15 mg/kg na 12 h 600 mg na 12 h Tabela 5. Doziranje pojedinih antibiotika nalazi kod skoro 30% populacije, obično na sluzokoži nosa i na koži, ne uzrokujući infekciju. 19 Ukoliko prođe kroz narušenu barijeru, može da dovede do infekcije kože, mekih tkiva, osteomijelitisa, endokarditisa, meningitisa, urinarnih infekcija i pneumonije. S. aureus oslobađa brojne toksine, a od naročitog značaja je Panton-Valentine Leukocidin (PVL), citotoksin izaziva destrukciju leukocita, što rezultuje nekontrolisanom bakterijskom replikacijom, oštećenjem tkiva i krvavljenjem. To može dovesti do nastanka nekrotizirajuće pneumonije i fulminantne purpure. U prošlosti, infekcije izazvane S. aureusom su dobro reagovale na beta laktamske antibiotike, kao što su Meticillin, Oxacillin, Penicillin i Amoxicillin. Kod 2% populacije S. aureus je neosetljiv na ove antibiotike, pa se ovaj soj naziva Methicillin rezistenti staphiloccocus aureus (MRSA). 20 MRSA soj je prvi put opisan šezdesetih godina dvadesetog veka. Prevalenca varira u odnosu na geografsko područje, a poslednjih desetak godina (u Engleskoj, na primer) se beleži porast bakterijemija uzrokovanih MRSA-om od <2% do >40% svih S. aureus bakterijemija. 21 U zemljama u okruženju (Hrvatska, Bosna, Grčka, Bugarska), prema izveštaju Evropskog centra za kontrolu zaraznih bolesti (ECDC), procentualna zastupljenost MRSA infekcija (od svih infekcija prouzrokovanih S. aureusom) je od 10-25%. Lečenje bolesnika koji ima infekciju uzrokovanu MRSA sojem (bakterijemija pneumonija) uključuje u prvom redu intravensku primenu vankomicina teicoplanina. Iako je Vancomycin prihvaćen kao standard u lečenju MRSA infekcija, nekoliko studija je pokazalo odsustvo terapijskog učinka kod skoro 40% bolesnika sa HAP/VAP izazvanih MRSA standardnim doziranjem od 1g na svakih 12 sati. 22 Zbog velike verovatnoće da se radilo o subdoziranju vankomicinom, bilo je pokušaja doziranja leka do postizanja ciljane koncentracije u plazmi od 15 mg/l, ali nema podataka prospektivnih studija o uspešnosti terapije ovakvim pristupom. Kombinovana terapija sa rifampicinom, aminoglikozidima i drugim lekovima takođe je pokušana, kao i kontinuirana infuzija vankomicina, ali nije pokazana značajna prednost u odnosu na standardni režim primene. 23 Dva novija leka su testirana kod bolesnika sa MRSA izazvanom pneumonijom: Quinupristin-dalfopristin i Linezolid. Rezultati prospektivnerandomizovane studije su pokazali da Quinupristin-dalfopristin ima lošiji terapijski učinak od Vankomycina u lečenju nozokomijalnih pneumonija. 22 Nasuprot tome rezultati dve multicentrične studije su pokazali ekvivalentnu uspešnost Linezolida i Vankomycina u lečenju nozokomijalnih pneumonija. 24,25 Kombinovanjem podataka ove dve studije i njihovom multivarijantnom analizom, utvrdjeno je da je Linezolid imao bolji terapijski efekat, kao i manju stopu mortaliteta kod bolesnika sa VAPom u odnosu na Vankomycin. 24 Mada superiornost Linezolida u ovom slučaju zahteva dodatna istraživanja, on može biti lek izbora u nekim kliničkim situacijama, kao na primer kod bolesnika sa bubrež-

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 19 nom insuficijencijom, gde doziranje Vankomycin-a nije jednostavno i zahteva stalni monitoring nivoa leka u plazmi. Pored toga, verovatnoća nastanka pogoršanja bubrežne insuficijencije je veća ako je, pored Vankomycina, u terapiji VAP-a već primenjen neki nefrotoksični lek (aminoglikozid), pa u takvoj situaciji Linezolid ima prednost. Zaključak Pneumonije su najčešće intrahospitalne infekcije, čiji razvoj i ishod značajno utiču na tok i prognozu osnovne bolesti, zbog koje je bolesnik hospitalizovan. Ishod lečenja zavisi od niza faktora vezanih za opšte zdravstveno stanje bolesnika, od higijene i drugih mera prevencije ove komplikacije, ali i od soja prouzrokovača i pravilno izabrane antibiotske terapije. Nekritična primena antibiotika dovela je do multi-rezistencije većine bolničkih sojeva bakterija, pa su terapijske mogućnosti sužene. Antibiotska terapija bi trebalo da bude bazirana na savremenim preporukama i vodičima u lečenju, koje uzimaju u obzir težinu kliničke slike, prisustvo faktora rizika, vrstu izolovanog uzročnika i druge relevantne parametre. Novije generacije antibiotika, naročito onih koji imaju i oralne formulacije (hinoloni, linezolid), a nakon čijih primena se postiže ista bioraspoloživost leka kao i nakon intravenske forme, pa su prikladne za nastavak parenteralne terapije, posle otpuštanja bolesnika iz JIL, ulivaju nadu u postojanje mogućnosti lečenja i rezistentnih sojeva. Literatura 1. American Thoracic Society Doc. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator associated and health-care associated pneumonia, Am J Respir Crit Care Med, 2005;17:388-416. 2. Mirsaeidi M, Peyrani P, Ramirez JA. Improving Medicine through Pathway Assessment of Critical Therapy of Hospital- Acquired Pneumonia (IMPACT-HAP) Investigatorsa. Predicting Mortality in Patients with Ventilator-Associated Pneumonia: The APACHE II Score versus the New IBMP-10 Score, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:72 7. 3. Sopena N, Sabria`M. and the Neunos 2000 Study Group. Multicenter Study of Hospital-Acquired Pneumonia in Non-ICU Patients, Chest, 2005; 127(1):213-9. 4. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, Trung V. Nguyen and Bidwell Goetz M. Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia, Chest 2005; 128:2778-87. 5. Harbarth S and Haustein T. Year in review 2009: Critical Care infection, Harbarth and Haustein Critical Care 2010, 14:240. 6. Natinal Nosocomial Infection Surveillance (NNIS). System report, data summary from January 1992 June 2004, issued october 2004. Am J Infect Control.2004; 32:470-8. 7. Malacarne P. et all Epidemiology of nosocomial infection in 125 Italian intensive care units,minerva medica 2010;76:13-23. 8. Japoni A et all. Ventilator associated pneumonia in Iranian intensive care units, J Infect Dev Ctries 2011; 5(4): 286-293. 9. Fauci et all. Harrison s principals of Internal medicine,17 th ed.,mcgrow-hil,2008, chapter 251. 10. Lynch JP. Hospital-Acquired Pneumonia: Risk Factors, Microbiology and Treatment, Chest 2001;119:373-384. 11. Esperatti M, Ferrer M, Theessen A, Liapikou A, Valencia M, Saucedo LM, Zavala E, Welte T, and Torres A. Nosocomial Pneumonia in the Intensive Care Unit Acquired by Mechanically Ventilated versus Nonventilated Patients, Am J Respir Crit Care Med, 2010; 182:1533 9. 12. Blanquer J, Aspa J, Anzueto A, Ferrer M, Gallego M, Rajas O, Rello J,Rodríguez de Castro F, Torresd A. Recommendations of SEPAR, SEPAR Guidelines for Nosocomial Pneumonia Normativa SEPAR: pneumonía nosocomial, Arch Bronconeumol. 2011;47(10):510 20. 13. Paladino JA. Pharmacoeconomic comparison of sequential IV/oral ciprofloxacin versus ceftazidime in the treatment of nosocomial pneumonia. Can J Hosp Pharm 1995;48:276 283. 14. Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended spectrum beta lactamase production in Enterobacteriaeace bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2007;60:913 20. 15. Paterson DL. Resistance in gram-negative bacteria: Enterobacteriaceae. Am J Infect Control 2006 Jun;34(Suppl.1):20 8. 16. Driscoll JA, Brody SL, Kollef MH. The epidemiology, pathogenesis and treatment of Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs 2007;67:351 68. 17. Nicodemo AC, Paez JI. Antimicrobial therapy for Stenotrophomonas maltopha infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:229 37. 18. Falagas ME, Karveli EA, Siempos II, Vardakas KZ. Acinetobacter infections: a growing threat for critically ill patients. Epidemiol Infect 2008;136:1009 19. 19. Klutymans J, van Belkum A, Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. ClinMicrobiol Rev 1997;10:505 20. 20. Gorwitz RJ et al. Journal of Infectious Diseases. 2008; 197:1226-34. 21. National Audit Office. Improving patient care by reducing the risk of hospital acquired infection: a progress report; 14th July 2004. 22. Fagon J, Patrick H, Haas DW, Torres A, et al. Nosocomial Pneumonia Group. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia: prospective randomized comparison of quinupristin/dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753 762. 23. Wysocki M, Thomas F, Wolff MA, Pean Y, Ravaud Y, Herman B. Comparison of continuous with discontinuous intravenous infusion of vancomycin in severe MRSA infections. J Antimicrob Chemother 1995;35:352 354. 24. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Linezolid vs vancomycin: analysis of two doubleblind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124:1789 1797. 25. Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R, Linezolid Nosocomial Pneumonia Study Group. Linezolid (PNU- 100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32:402 412.