Zakonski okviri

PERIODIČKO IZVJEŠĆE O NEŠKODLJIVOSTI LIJEKA Zakonski okviri i smjernice Maja Lovrek, mr.pharm.

Pregled predavanja CIOMS ICH Propisi u Europskoj uniji Propisi u Republici Hrvatskoj

CIOMS Council for International Organisations for Medical Sciences-CIOMS CILJ: Korisniji i učinkovitiji nadzor nad sigurnosti primjene lijeka usklađivanje na svjetskoj razini uvođenjem standardnih postupaka

CIOMS Dokumenti CIOMS radne grupe: I International Reporting of Adverse Drug Reactions IA Electronic submission of individual case reports II International Reporting of Periodic Drug Safety Updates (1992.) III&V Core Safety Clinical Information on Drugs (1995. i 1999.) IV Benefit risk balance for marketed drugs V Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic approaches (2001.) VI Management of Safety Information from Clinical Trials

CIOMS II suradnja industrije i regulatornih tijela 9 zemalja definirati način i učestalost podnošenja, te sadržaj podataka o sigurnosti primjene lijeka kvalitetne smjernice prihvatit će ih i druga regulatorna tijela

CIOMS II a) Sadržaj: I Uvod II Core Data Sheet III Status odobrenja IV Poduzete mjere u svezi neškodljivosti V Izloženost pacijenata VI Prikaz pojedinačnih slučajeva: linearno navođenje prema organskom sustavu opisni pregled VII Ispitivanja novoanalizirana ispitivanja ciljana nova ispitivanja neškodljivosti objavljene studije neškodljivosti VIII Sveukupna procjena neškodljivosti obvezno uključiti: povećana učestalost,interakcije, zlouporaba, predoziranje, trudnoća/dojenje, učinci dugotrajnog uzimanja, posebne skupine (djeca, stariji ) IX Kasno objavljene informacije Dodaci: Core Data Sheet Linearan popis (spontane, studije, literatura) novoanalizirana ispitivanja literatura za ispitivanja neškodljivosti

b) Rokovi CIOMS II svakih 6 mjeseci 45dana za izradu od IBD-a (International Birthdate)-za lijekove odobrene nakon 1992.

CIOMS III Company Core Safety Information (CCSI) u PSUR-ovima se naziva na različite načine sadrži dijelove CCDS-a koji se odnose na sigurnost primjene lijeka obuhvaća minimum podataka o sigurnosti lijeka za koje proizvođač zahtijeva da budu uvršteni (listed) u svim zemljama PODACI O SIGURNOSTI PRIMJENE U ZEMLJI B PODACI O SIGURNOSTI PRIMJENE U ZEMLJI C CCSI služi za ocjenu uvrštenosti nuspojave PODACI O SIGURNOSTI PRIMJENE U ZEMLJI A

CIOMS III Company Core Safety Information Sadržaj: doziranje i način davanja kontraindikacije mjere opreza podaci o uporabi u trudnoći/dojenju podaci o uporabi u djece interakcije utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima nuspojave predoziranje

CIOMS V provedena anketa u 29 zemalja potencijalni problemi i odgovori: 1. sadržaj i format petogodišnjih PSUR-ova i PSUR-ova s mnogo podataka (linearni prikaz?, računanje izloženosti pacijenata, koja verzija CCSI ) 2. povezivanje 6-to mjesečnih PSUR-ova Summary Bridging Report 3. IBD vs. NBD Addendum Report 4. lijekovi dugo prisutni na tržištu ili novi lijekovi s malo novih podataka Pojednostavljeni PSUR

CIOMS V Sadržaj i format petogodišnjih PSUR-ova i PSUR-ova s mnogo podataka: PROBLEMI: voluminozni linearni prikaz potreba i korist informacija tipičnih za standardni PSUR?

CIOMS V Sadržaj i format petogodišnjih PSUR-ova i PSUR-ova s mnogo podataka: PREPORUKE: Kada se uvrštenost ocjenjuje u vrijeme pripreme PSUR-a, prihvatljivo je korištenje zadnjeg važećeg CCSI, ukoliko je to jasno naznačeno u tekstu. Podaci o kliničkim ispitivanjima trebali se uključiti jedino ukoliko predstavljaju signal ili su važni za moguće promjene u omjeru rizika i koristi primjene lijeka.

CIOMS V Sadržaj i format petogodišnjih PSUR-ova i PSUR-ova s mnogo podataka: PREPORUKE: Za PSUR koji sadrži više od 200 pojedinačnih slučajeva, predlaže se prilaganje tabličnog prikaza uz izostavljanje linearnog prikaza slučajeva. Linearni prikaz mora se predati na zahtjev regulatornog tijela, a u roku od 10 dana. Navesti one studije koje su povezane sa sigurnošću primjene, uključujući Prescription Event Monitoring i epidemiološke studije. Slučajevi iz literature koji su važni za procjenu sigurnosti primjene lijeka, neovisno o uvrštenosti nuspojave.

CIOMS V Sadržaj i format petogodišnjih PSUR-ova i PSUR-ova s mnogo podataka: PREPORUKE: Kod PSUR-ova s velikim brojem pojedinačnih prijava, razmatranje sveukupne procjene neškodljivosti treba se učiniti prema organskim sustavima, a ne prema uvrštenosti ili ozbiljnosti nuspojave.

CIOMS V Pojednostavljeni PSUR mali broj prijava + nije bilo promjena u sigurnosnom profilu lijeka, ili su one zanemarive

CIOMS V Kriteriji za procjenu: nije biloozbiljnih neočekivanih nuspojava, vrlo malo ozbiljnih očekivanih (npr. 10 ili manje), a sve ostale nuspojave nisu ozbiljne - nije bilo poduzetih mjera u svezi neškodljivosti - nije bilo značajnih izmjena u CCSI (dodavanje nove ozbiljne nuspojave, uključujući ovisnost i zlouporabu lijeka, dodavanje ili izmjena kontraindikacija, upozorenja, mjera opreza, interakcija, novosti u dijelu trudnoća/dojenje) - nije bilo otkrića koja su dovela do poduzimanja drugih mjera (npr. započinjanje ili analiza nove ciljane studije ispitivanja neškodljivosti)

CIOMS V nije riječ o novom formatu, već samo o novom pristupu! Nepotrebni podaci: npr. uključivanje potpunog popisa zemalja u kojima lijek ima odobrenje za stavljanje u promet, ali potrebno navesti nova odobrenja pojednostavljeni PSUR ne izrađuje se prve dvije godine nakon stavljanje u promet lijeka s novom aktivnom supstancijom (NCE)

CIOMS V Ostali novi prijedlozi: razmatranje problema sa starijim lijekovima (IBD, CCSI) vraćanje na 6-mjesečne ili 1-godišnje cikluse 90 dana za izradu PSUR-a sažeti prikaz PSUR-a popis nuspojava koje se smatraju ozbiljnima

ICH International Conference on Harmonisation-ICH zajednička inicijativa regulatornih tijela i proizvođača iz Europe, Japana i SAD-a CILJ: brže stavljanje lijekova u promet uz očuvanje dobrobiti pacijenata

ICH Dokumenti ICH radnih grupa (Q, S, E, M): ICH E2A Expedited Reporting during Clinical Development ICH E2B Data elements for Single Case Reports ICH E2C Format, Content & Timing of Periodic Update Reports (1996.)+Addendum (2003.) ICH E2D Post Approval Safety Management: Note for guidance on Definitions and Standards for Expedited Reporting ICH E2E Pharmacovigilance Planning ICH M1 Medical Terminology ICH M2 Specifications for Electronic Reporting

ICH E2C temelji se na preporukama CIOMS II radne grupe (uz manje izmjene; npr. zahtjev da se navedu razlike između nacionalnih SPC-a i CCSI) CILJ: jedan PSUR za sva regulatorna tijela! implementacija: nacionalno zakonodavstvo EMEA 1996. g. (CPMP/ICH/288/95) japanska Agencija 1997. FDA 1997. ugrađena u Notice to Marketing Authorisation Holders:Pharmacovigilance Guidelines 2000. ugrađena u Regulation 726/2004; Direktiva 2001/83/EC Volume 9 Pharmacovigilance

ICH E2C a) Sadržaj: 1. Uvod 2. Status odobrenja 3. Poduzete mjere u svezi neškodljivosti 4. Izmjene referentnih informacija o neškodljivosti 5. Izloženost pacijenata 6. Prikaz pojedinačnih slučajeva linearno navođenje zbirne tablice analiza pojedinih slučajeva 7. Ispitivanja novoanalizirana ispitivanja ciljana nova ispitivanja neškodljivosti objavljene studije neškodljivosti 8. Druge informacije Informacije vezane uz učinkovitost Kasno objavljene informacije 9. Sveukupna procjena neškodljivosti obvezno uključiti: povećana učestalost,interakcije, zlouporaba, predoziranje, trudnoća/dojenje, učinci dugotrajnog uzimanja, posebne skupine (djeca, stariji ) 10. Zaključak Dodaci

b) Rokovi ICH E2C svakih 6 mjeseci 60dana za izradu od IBD-a (International Birthdate)-za lijekove odobrene nakon 1995.

IBD ICH IBD=datum prvog odobrenja u bilo kojoj zemlji u svijetu ukoliko nositelj odobrenja želi za IBD se može odrediti zadnji dan istog mjeseca ostaje isti za različite farmaceutske oblike, doze, uporabe prema IBD se utvrđuje data-lock point

IBD ICH ideja: regulatorna tijela trebala bi prihvaćati šestomjesečne PSUR-ove ili PSUR-ove koji se temelje na više šestomjesečnih (od IBD-a)

ICH E2C Addendum Summary Bridging Report Addendum Report Proprietary information Executive Summary Risk management programme Benefit-risk analysis poziva se na dijelove CIOMS V (navodi stranice)

ICH E2C Addendum Opća načela - novosti: jedan PSUR za jednu djelatnu tvar ukoliko se djelatna tvar koristi u dva ili više farmaceutska oblika, mogu biti korisna 2 PSUR-a s 2 IBD-a (npr. topikalna i sistemska primjena)

ICH E2C Addendum Opća načela - novosti: IBD i učestalost izvješćivanja: Linearni prikaz slučajeva i/ili tablični prikaz uz komentar kada je razlika između datuma odobrenje i IBD-a: <3 mjeseca za 6-mjesečni i 1-godišnji PSUR <6 mjeseci za PSUR-ove koji obuhvaćaju duže vremensko razdoblje Addendum Report kada je razlika između datuma odobrenja i IBD-a: >3 mjeseca za 6-mjesečni i 1-godišnji PSUR >6 mjeseci za PSUR-ove koji obuhvaćaju duže vremensko razdoblje

ICH E2C Addendum Opća načela - novosti: usklađivanje nacionalnih BD s IBD-om nositelj odobrenja pregovara s regulatornim tijelom o prihvatljivom danu i mjesecu rođenja PSUR-ovi se u svim zemljama predaju npr. 18. siječnja i 18. srpnja, bez obzira da li su 6-mjesečni, 1-godišnji ili 5-godišnji

ICH E2C Addendum Promjena periodičnosti -novosti: lijekove koji su u 5-godišnjem ciklusu nositelji odobrenja mogu vratiti na 1-godišnji ili 6-mjesečni ciklus ukoliko dođe do važnih promjena u kliničkoj uporabi lijeka poput: nova indikacija (znatno različita od dotad odobrenih) odobrenje za uporabu u posebnih bolesničkih populacija (djeca, trudnice, starije osobe) novi farmaceutski oblik ili put primjene lijeka dogovor s regulatornim tijelom prije izdavanja odobrenja PSUR se tada fokusira na promjene u kliničkoj uporabi: promjene u postojećem sigurnosnom profilu lijeka

ICH E2C Addendum Vremenski interval između data-lock pointa i predaje PSUR-a - novosti: u rijetkim situacijama nositelj odobrenja može regulatornom tijelu uputiti poseban zahtjev za dodatnih 30 kalendarskih dana za pripremu PSUR-a zbog: velikog broja prijava (ukoliko nema novih saznanja o škodljivosti primjene!) potrebe analize određenih sigurnosnih pitanja koja su se pojavila tijekom pregleda prethodnog PSUR-a od strane regulatornog tijela potrebe dodatne analize određenih sigurnosnih pitanja prema mišljenju nositelja odobrenja zahtjev podnijeti prije data-lock pointa! periodičnost i dana lock-point sljedećih PSUR-ova se ne mijenja!

ICH E2C Addendum Reference Safety Information - novosti u naslovnom pismu istaknuti razlike između CCSI i lokalnog SPC-a: 6-mjesečni i 1-godišnji PSUR: CCSI koji je bio važeći na početku perioda PSUR-ovi koji obuhvaćaju duže vremensko razdoblje ili Bridging Report: problem: CCSI se mijenja, a time i uvrštenost nuspojava može se koristiti zadnji važeći CCSI u točki 4. obvezno opisati sve izmjene u predmetnom periodu

ICH E2C Addendum Reference Safety Information - novosti: ukoliko se uvrštenost procjenjuje prilikom izrade PSUR-a koristiti zadnji važeći CCSI i naglasiti to u PSUR-u ukoliko se uvrštenost procjenjuje prilikom unosa prijave u bazu koristiti trenutnu verziju CCSI i komentirati svaku promjenu uvrštenosti kroz vrijeme u oba slučaja promjene CCSI u odnosu na prethodni PSUR objasniti u točki 4. i/ili 9

Ostalo - novosti: ICH E2C Addendum Proprietary information naslovna stranica trebala bi sadržavati izjavu o tajnosti podataka i zaključaka uključenih u izvješće nositelji odobrenja trebaju pripremiti kratak pregled PSUR-a u kojem navode najvažnije podatke čitatelju = Executive Summary (sažeti prikaz PSUR-a)

ICH E2C Addendum Ostalo - novosti: Izloženost pacijenata-detaljan opis i primjeri u CIOMS V Prikaz pojedinačnih slučajeva-opisati kriterije na temelju kojih se odlučilo analizirati pojedinu prijavu Ispitivanja-obraditi samo ona čiji rezultati imaju utjecaj na sigurnost primjene lijeka Druge informacije-dodaju se točke: 2.8.3. Risk management programmes (diskutirati ih u ovom dijelu ako postoje) 2.8.4. Benefit-risk analysis report (ukoliko je bila provedena nekakva zasebna ocjena, npr. koja je uključila sve indikacije) Sveukupna procjena neškodljivosti prema SOC-u, a ne prema uvrštenosti ili ozbiljnosti

ICH Danas: ICH E2C(R1)=E2C+Addendum Studeni 2005.

CIOMS II CIOMS III ICH E2C CIOMS V ICH E2C Add 1992. 1995. 1996. 2001. 2003.

Europska Unija REGULATION obvezuje (u svim dijelovima) direktno primjenjivo u svim zemljama članicama EU ne donose se nacionalni zakoni kako bi stupilo na snagu (jače od nacionalnih zakona!) najsnažniji oblik EU zakona DIRECTIVE kolektivna odluka zemalja članica svaka zemlja članica odgovorna za stupanje na snagu uz propisani rok: držati se donesenih odluka = obveza kako će se to postići (oblik i metodologija) = izbor

Europska Unija GUIDELINE (smjernica) naputak http://pharmacos.eudra.org/

Propisi u Europskoj Uniji Regulation 726/2004 Chapter 3 Pharmacovigilance : obveza pridržavanja smjernice Volume 9 PSUR priprema odgovorna osoba za farmakovigilanciju prilikom dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet nositelji odobrenja se obvezuju predavati PSUR odmah po zahtjevu ili najmanje svakih 6 mjeseci nakon dobivanja odobrenja do stavljanje lijeka u promet odmah po zahtjevu ili najmanje svakih 6 mjeseci tijekom prve dvije godine nakon stavljanja u promet, zatim jednom godišnje u sljedeće dvije godine. Nakon toga jednom u tri godine. jednom obnovljeno odobrenje vrijedi neograničeno, ukoliko Komisija na temelju osnovanih razloga vezanih uz farmakovigilanciju ne odluči o potrebi još jedne petogodišnje obnove PSUR uključuje ocjenu omjera rizika i koristi primjene lijeka

Propisi u Europskoj Uniji Directive 2001/83/EC amended by Directive 2004/24/EC & 2004/27/EC obveza farmakovigilancije za sve lijekove: generički, well-established use, homeopatski, biljni Title IX Pharmacovigilance: obveze kao u Regulation 726/2004 nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, nositelj odobrenja može zatražiti izmjenu periodičnosti PSUR-ova

Propisi u Europskoj Uniji Volume 9 Pharmacovigilance-Medicinal Products for Human and Veterinary Medicinal Products (lipanj 2004.) Volume 9A-Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use (javna rasprava do 17. ožujka 2006.)

Propisi u Europskoj Uniji Volume 9 ne obuhvaća praćenje nuspojava iz kliničkih ispitivanja bazira se na ICH smjernicama dodatni zahtjevi s obzirom na EU zakonodavstvo

Propisi u Europskoj Uniji Volume 9 odgovorna osoba za farmakovigilanciju: neprestano na raspolaganju nositelju odobrenja na području EEA iskustvo u svim dijelovima farmakovigilancije ako nije medicinski obrazovana, mora imati dostupnu osobu odgovarajućeg obrazovanja nacionalni propisi pojedinih država članica zahtijevaju postojanje odgovorne osobe na nacionalnom nivou: ista odgovorna osoba može biti i odgovorna osoba za područje EU jedna odgovorna osoba za područje EU+odgovorne osobe na nacionalnom nivou

Propisi u Europskoj Uniji Volume 9A odgovorna osoba za farmakovigilanciju: mora biti kvalificirana: dokumentirano iskustvo na svim područjima farmakovigilancije u slučaju odsutnosti prijaviti kvalificiranog zamjenika detaljnije definirane obveze odgovorne osobe definirane obveze nositelja odobrenja prema odgovornoj osobi potreba definiranja ugovornih odnosa

Propisi u Republici Hrvatskoj Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 121/03) čl. 57. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet obvezan je: dostavljati periodično izvješće o neškodljivosti Agenciji odmah po primljenom zahtjevu ili periodično kako je propisano Pravilnikom

Propisi u Republici Hrvatskoj Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 29/05) Periodičko izvješće o neškodljivosti jest ocjena djelotvornosti i neškodljivosti lijekova koju u ime nositelja odobrenja priprema odgovorna osoba, a u RH se priprema sukladno standardu određenom Smjernicom Europske medicinske agencije (CPMP/ICH/288/95) Note for Guidance on Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs (E 2C)

Propisi u Republici Hrvatskoj Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 29/05) čl. 3 Nositelji odobrenja podnose periodičko izvješće o neškodljivosti odmah po zahtjevu zaprimljenom od nadležnih tijela ili u sljedećim rokovima: svakih 6 mjeseci u prve dvije godine nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet po isteku roka iz podstavka 1.. jednom godišnje u sljedeće dvije godine, kao i pri prvoj obnovi odobrenja po isteku roka iz podstavka 2., periodička obnovljena izvješća o neškodljivosti dostavljat će se svake pete godine zajedno sa zahtjevom za obnovu odobrenja