Microsoft Word - 001_Korice-4_07-M.doc

Транскрипт

1 Volumen 64, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 265 SEMINAR PRAKTIČNOG LEKARA UDC: : Farmakovigilanca u kliničkim istraživanjima Pharmacovigilance in clinical trials Katarina Ilić, Nenad Ugrešić Farmaceutski fakultet, Instutut za farmakologiju, Beograd Ključne reči: lekovi, neželjeno dejstvo, sistemi za izveštavanje; lekovi, kliničko ispitivanje; lekovi, korišćenje, izveštaji. Key words: adverse drug reaction reporting systems; drug evaluation; clinical trials; drug utilization review. Uvod Prema definiciji Svetske zdravstvene organizacije farmakovigilanca je nauka ili skup aktivnosti povezanih sa detekcijom, procenom, razumevanjem i prevencijom neželjenih efekata ili bilo kojih drugih problema povezanih sa upotrebom lekova 1. Pod farmakovigilancom se, generalno, smatralo postmarketinško praćenje neželjenih efekata lekova u četvrtoj fazi kliničkih istraživanja lekova 2. Međutim, sa razvojem bioloških nauka farmakovigilanca je sve više prisutna u ranijim fazama kliničkih istraživanja lekova. Na osnovu predkliničkih ispitivanja teško je predvideti neželjena dejstva koja će se javiti u I fazi kliničkih studija. Incidencija neželjenih efekata, praćena u 30 studija faze I, koje su obuhvatale 32 leka tokom i godine u Istraživačkoj kliničkoj jedinici Inveresk bila je kod bolesnika koji su primali placebo gotovo ista kao kod onih koji su primali lek (34 39%). Najčešći neželjeni efekat u obe grupe bila je glavobolja (19 30%). Neželjena dejstva koja su se javljala u obe grupe bila su subjektivne prirode, tj. glavobolja, pospanost i vrtoglavica, tako da ova neželjena dejstva nije bilo moguće prethodno pratiti kod životinja. S druge strane, neželjena dejstva koja je bilo moguće pratiti kod životinja, tj. opstipacija, dijareja, abnormalne vrednosti funkcionalnih testova jetre, javljala su se samo u grupi koja je primala aktivnu komponentu 3. Generalno, kliničke studije su namenjene ispitivanju efikasnosti lekova, a ne registrovanju neželjenih efekata. Iz tog razloga, praćenje i registrovanje neželjenih efekata uglavnom ima sekundarnu ulogu u kliničkim istraživanjima. Međutim, farmaceutska industrija i regulatorna tela prepoznali su potrebu za boljim i ranijim planiranjem aktivnosti vezanih za farmakovigilancu, tj. pre nego što se lek registruje ili podnese prijava za dobijanje licence. Preporučuje se da eksperti za farmakovigilancu budu uključeni još u ranoj fazi razvoja leka. Planiranje i dijalog sa regulatornim agencijama takođe treba da počnu mnogo pre nego što se podnese zahtev za dobijanje licence. Za regulatorne agencije je od ključne važnosti ne samo da li je lek efikasan, već i da li je bezbedan. Određivanje ovih važnih parametara za lek uključuje: procenu koristi i rizika od primene leka zavisno od doze, potencijalne interakcije sa drugim lekovima i efekte leka zavisne od etničke grupe bolesnika i njegovog genotipa. Harmonizacija registrovanja neželjenih efekata u kliničkim istraživanjima lekova Da bi se izvršila harmonizacija i postigla konzistentnost u izveštavanju o svim podacima koji se odnose na bezbednost primene leka, godine je na Internacionalnoj konferenciji za harmonizaciju tehničkih zahteva za registraciju farmaceutskih proizvoda za upotrebu kod ljudi (The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH) za Evropsku Uniju, SAD i Japan usvojen vodič za harmonizaciju tehničkih zahteva za registraciju farmaceutskih proizvoda za humanu upotrebu (ICH Harmonized Tripartite Guideline E2E ICH E2E) 4. Vodič je imao za cilj da se usvoje međunarodni standardi koji će omogućiti da se za većinu, ako ne za sve lekove i regulatorna tela, radi samo jedan tip izveštaja 5. Ovaj vodič je podeljen na sledeće delove: specifikacija sigurnosti, planiranje farmakovigilance i aneks metode farmakovigilance. Specifikacija sigurnosti leka Specifikacija sigurnosti leka sadrži nekliničke i kliničke elemente. Klinički elementi specifikacije sigurnosti leka uključuju informacije vezane za: ograničenost podataka koji se Correspondence to: Katarina Ilić, Farmaceutski fakultet, Institut za farmakologiju, Vojvode Stepe 450, Beograd, Srbija. kettyilic@hotmail.com

2 Strana 266 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 4 odnose na bezbednost primene leka kod ljudi, populacije koje nisu ispitivane u preregistracionoj fazi i neželjene efekte lekova / neželjene reakcije na lekove 4. Ograničenost podataka koji se odnose na bezbednost primene leka kod ljudi U ovom delu treba navesti veličinu ispitivane populacije i kriterijume za uključivanje/isključivanje ispitanika u istraživanje ili iz istraživanja. Posebnu pažnju treba obratiti na populacije za koje se očekuje da će verovatno biti izložene riziku od pojave neželjenih efekata lekova tokom nameravanog ili očekivanog korišćenja leka u praksi. Populacije koje nisu ispitivane u preregistracionoj fazi Specifikacija treba da sadrži podatke o tome koje populacije nisu ili su bile delimično ispitivane u preregistracionj fazi. Populacije koje treba dodatno razmatrati u IV fazi kliničkih ispitivanja su: deca, stariji, trudnice ili dojilje, bolesnici sa značajnim komorbiditetom kao što su hepatitis ili renalna oboljenja, bolesnici sa oboljenjima drugačije težine od onih koje su ispitivane u kliničkim ispitivanjima, subpopulacije sa značajnim genetskim polimorfizmom i bolesnici različitog rasnog ili etničkog porekla. Neželjeni efekti lekova / neželjene reakcije na lekove Dokumentacija treba da sadrži podatke koji se odnose na najznačajnije neželjene efekte / neželjene reakcije koje su ozbiljne ili česte i koje takođe mogu biti od značaja u proceni ravnoteže između koristi i rizika od uzimanja preparata. Treba dati podatke zasnovane na dokazima koji se odnose na težinu, ozbiljnost, učestalost, reverzibilnost pojave neželjenih efekata, kao i rizične grupe bolesnika. Ova neželjena dejstva / neželjene reakcije obično zahtevaju dalju evaluaciju u delu koji se odnosi na planiranje farmakovigilance (tj. učestalost pojave neželjenih dejstava u normalnim uslovima korišćenja leka, težinu neželjenih dejstava, ishod, grupe koje su izložene riziku, itd.). U delu koji se odnosi na neželjene efekte lekova treba opisati i važne potencijalne faktore rizika za pojavu neželjenih efekata leka. Takođe, treba navesti dokaze koji su doveli do zaključka da postoji potencijalni rizik za pojavu neželjenih efekata leka. U određivanju neželjenih efekata lekova od značaja je nekoliko faktora: identifikovane i potencijalne interakcije sa drugim lekovima i interakcije sa hranom, epidemiološki podaci i neželjena dejstva koja se odnose na grupu lekova kojoj lek pripada. Identifikovane i potencijalne interakcije sa drugim lekovima i interakcije sa hranom U delu specifikacije sigurnosti leka koji se odnosi na interakcije sa drugim lekovima i interakcije sa hranom, treba opisati identifikovane i potencijalne farmakokinetske i farmakodinamske interakcije. Za svaku interakciju treba dati dokaze koji podržavaju postojanje interakcije i sumirati moguće mehanizme kao i potencijalne faktore rizika. Farmakokinetske i farmakodinamske interakcije treba obavezno ispitati ako se radi o leku koji se metaboliše preko citohroma 450 (CYP 450 enzima), kao i o leku/lekovima koji će biti zajedno korišćeni u toku kliničkog istraživanja. Kod kliničkih ispitivanja citostatika često se, već u prvoj fazi kliničkih ispitivanja, u kojoj učestvuju bolesnici, a ne zdravi dobrovoljci, zbog velike toksičnosti ovih lekova, primenjuju kombinacije dva ili više citostatika, te je mogućnost nastanka interakcija velika. Epidemiološki podaci Epidemiološki podaci koji se odnose na pitanja bezbednosti primene leka u kliničkim uslovima treba da obuhvate podatke koji se odnose na incidenciju, prevalenciju i mortalitet od bolesti za koju će lek biti korišćen, kao i značajna prateća oboljenja. Kad god je moguće podatke treba prikazati po uzrastu, polu, rasi i/ili etničkoj grupi bolesnika. Treba dati i epidemiološke podatke koji se odnose na određeni region (ako takvi podaci postoje), jer epidemiologija indikacija može varirati zavisno od regiona. Za važna neželjena dejstva, koja mogu zahtevati dalja istraživanja, korisno je dati pregled incidencije neželjenih dejstava kod bolesnika za koje je ovaj lek indikovan (neželjena dejstva koja se javljaju bez primene leka) 4. Neželjena dejstva koja se odnose na grupu lekova kojoj lek pripada U dokumentaciji koja se odnosi na bezbednost leka, treba navesti neželjene efekte koji se javljaju prilikom primene lekova iz iste grupe 4. Planiranje farmakovigilance Plan farmakovigilance i specifikacija sigurnosti razvijaju se ne samo za lekove koji tek treba da se registruju, već se mogu razviti i za proizvode koji su već na tržištu (tj. nova indikacija ili glavno novo pitanje bezbednosti leka). Neophodno je da se neželjena dejstva prethodno definišu u protokolu istraživanja kako bi se omogućilo sistematsko i brzo registrovanje i izveštavanje neželjenih efekata od početka istraživanja. Posebna pažnja se ukazuje na specijalne slučajeve u kojima je došlo do odstupanja od protokola, kao što su: predoziranje i medicinske greške, uključujući neadekvatni način davanja leka, kao i neočekivanu trudnoću. U planu farmakovigilance neophodno je razmotriti da li je broj bolesnika koji su koristili lek bio dovoljan da obezbedi potencijalnu identifikaciju / karakterizaciju neželjenih dejstava / neželjenih reakcija na lek 4. Svi istraživači koji učestvuju u kliničkoj studiji, kao i etički komiteti, moraju dobiti istraživačku brošuru koja uključuje sve relevantne podatke koji se odnose na bezbednost, efikasnost i farmakodinamiku istraživanog leka, kao i opis mogućeg rizika i neželjenih reakcija koje se mogu javiti prilikom upotrebe leka ili sličnih preparata 6.

3 Volumen 64, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 267 Kada se planira razvoj novog leka, izvesni tipovi toksičnosti se uvek moraju razmatrati. Uputstva koja daju ICH E2E, Veće za internacionalnu organizaciju medicinskih nauka (The Council for International Organization of Medical Sciences CIOMS VI), Američka agencija za hranu i lekove (US Food and Drug Administration Agency US FDA) i Evropska agencija za evaluaciju medicinskih proizvoda (European Agency for Evaluation of Medical Products EMEA) su slična. Po njima tipovi toksičnosti koji se moraju uvek razmatrati obuhvataju: promene elektrokardiograma, hepatotoksičnost, interakcije između lekova, interakcije između lekova i hrane, imunogenost, toksično dejstvo na kostnu srž, potencijal leka da stvara aktivne metabolite i reakcije hipersenzitivnosti. Pored ovih efekata treba razmatrati i neželjena dejstva od posebnog interesa. Ova neželjena dejstva, iako nisu uvek ozbiljna, mogu prethoditi simptomima ili znacima ozbiljnijih toksičnih stanja identifikovanih u pretkliničkim istraživanjima sa istim ili sa sličnim jedinjenjima (npr. produženje QT-intervala, povećanje laboratorijskih vrednosti iznad određene granice, bol u mišićima i povećana aktivnost kreatin kinaze, koji zajedno predstavljaju znake potencijalne rabdomiolize) 7. Tokom kliničkih studija istraživači su u obavezi da registruju i prijavljuju pojavu svakog neželjenog znaka, abnormalnog laboratorijskog rezultata, simptoma i oboljenja, kao i njihovu težinu. Izveštaj o neželjenom dejstvu leka treba da je detaljno opisan i svaki pojedinačni slučaj treba da je marljivo praćen. Svaki neželjeni efekat se kodira prema prihvaćenoj klasifikaciji koja je prethodno naznačena u protokolu istraživanja. Standardne sheme koje se koriste za klasifikaciju neželjenih efekata, obično prema sistemima organa, omogućavaju lakše upoređivanje između različitih kliničkih istraživanja i različitih vrsta lečenja. Za klasifikovanje neželjenih efekata lekova koriste se Internacionalna klasifikacija bolesti 8 i Medicinski rečnik za regulatorne aktivnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities MedDRA) 9. Za pojedine grupe lekova koji se karakterišu velikom toksičnošću, koriste se klasifikacije koje rangiraju i težinu neželjenih efekata. Na primer, za registrovanje neželjenih efekata u kliničkim istraživanjima neoplazmi koristi se Common Terminology Criteria for Adverse Effect (CTCAE v.3.0 iz godine), sistem Nacionalnog Instituta za neoplazme u SAD, koji obuhvata 70 različitih kategorija i ima pet stepena težine neželjenih efekata: 1 blagi, 2 umereni, 3 teški, 4 koji mogu ugroziti život i 5 smrt 10. Za prijavljivanje neželjenih efekata izazvanih lekovima za tretman HIV-a koristi se DAIDS skala definisana od strane Grupe za stečeni sindrom imunodeficijencije (The Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome) koja ima četiri stepena: 1 blagi, 2 umereni, 3 teški i 4 koji potencijalno mogu ugroziti život. Za prijavljivanje neželjenih dejstava lekova u Evropi i Japanu danas se koristi jedinstveni web sistem EudraVigilance. Ovaj sistem nastao je kao rezulat dogovora postignutog na Internacionalnoj konferenciji za harmonizaciju tehničkih zahteva za registraciju farmaceutskih proizvoda za upotrebu kod ljudi (ICH) 11. EudraVigilance ima dva modula: modul koji se odnosi na klinička istraživanja i modul koji se odnosi na postregistracionu fazu. Web sistem koji se koristi u SAD za izveštavanje neželjenih efekata je MedWatch 12. Aneks metode farmakovigilance Neželjeni efekti leka prate se tokom sve četiri faze kliničkih ispitivanja lekova. Tokom prve tri faze istraživanja, primenjuju se randomizovane eksperimentne studije. U IV (postmarketinškoj) fazi kliničkih ispitivanja registrovanje neželjenih efekata lekova bazira se na spontanom prijavljivanju. Nedostaci spontanog prijavljivanja su što se tačan broj bolesnika koji su uzimali lek ne zna i što se prijavljivanje vrši od strane zdravstvenih profesionalaca koji nisu podjednako obučeni (lekari, farmaceuti, medicinske sestre). Iz tih razloga, broj izveštaja o neželjenim efektima lekova je manji, što je glavni nedostatak ovog sistema. Da bi se utvrdilo postojanje biološke uzročnosti između primene leka i pojave neželjenog efekta, kao i da bi se utvrdila prava incidencija pojave neželjenih efekata leka neophodno je, u postmarketinškoj fazi ispitivanja leka, sprovesti epidemiološke studije, tj. slučaj-kontrola studije, studije kohorta ili studije preseka. Zakonska regulativa za prijavljivanje neželjenih efekata lekova Principi dobre kliničke prakse nalažu da istraživači odmah obaveste sponzora istraživanja o pojavi bilo kog neželjenog efekta tokom kliničkog istraživanja 9. U mnogim zemljama sponzori su u obavezi da podnesu izveštaj nacionalnim regulatornim telima. Ako se radi o ozbiljnoj, neočekivanoj neželjenoj reakciji koja je fatalna ili može ugroziti život, sponzor je dužan da obavesti odgovarajuće regulatorno telo u roku od sedam dana od registrovanja 13. Za ostale neželjene reakcije rok u kome se regulatorno telo mora obavestiti je 15 dana 14, 15. Prijavljivanje neželjenih efekata u kliničkim istraživanjima The Standards of Reporting Trials Group (SORT) je dao detaljna uputstva kako treba sistematično prijavljivati neželjena dejstva lekova 16. Izveštaj treba da: definiše šta su bili neželjeni efekti i kako su praćeni, opiše kako su neželjeni efekti registrovani i da na konzistentan način saopšti učestalost neželjenih efekata lekova. Kada se prijavljuju neželjeni efekti treba jasno definisati šta je neželjeni efekat, a šta neželjena reakcija. Ova dva termina ne mogu se koristiti jedan umesto drugog. Neželjena reakcija na lek je reakcija pri kojoj postoji mogućnost uzročne veze između pojave neželjenog efekta i primene leka. Neželjeni efekat je pojava neželjenog događaja koji nije nužno povezan sa lečenjem 17, 18. Takođe, treba opisati kako su neželjeni efekti utvrđeni, tj. da li su simptomi saopšteni od strane bolesnika ili od strane kliničara, ili se radi o abnormalnim laboratorijskim rezultatima utvrđenim određenim testovima 19. Podaci o neželjenim efektima mogu biti adekvatno tumačeni samo ako se zna kako su neželjeni efekti utvrđeni. Na primer, u svom istraživanju neželjenih efekata kod bolesnika koji su primali antihipertenzivnu terapiju Olsen i

4 Strana 268 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 4 sar. 20 su pokazali da učestalost neželjenih efekata varira zavisno od toga da li su neželjeni efekti sponatno saopštavani (16%), da li su utvrđivani postavljanjem opštih pitanja (24%) ili postavljanjem specifičnih pitanja (62%). Prilikom prijave neželjenih efekata leka treba navesti ne samo broj neželjenih efekata, već i broj bolesnika koji je imao te neželjene efekte. Tip neželjenih efekata koji će biti prijavljen mora biti prethodno naznačen u protokolu istraživanja i odabran prema učestalosti (najčešći neželjeni efekti), značaju za određeni lek ili studiju, kliničkom značaju ili težini (ozbiljan ili težak). Uglavnom se o neželjenim efektima izveštava i vrši poređenje prema terapiji koja je određena (tj. intention-to-treat principle), ali od koristi može biti i prijavljivanje prema lečenju koje je bolesnik u stvari primio. Na primer, kada je komplijansa niska i ako se analiza vrši prema lečenju koje je određeno može doći do registrovanja manjeg broja neželjenih efekata koji su povezani sa lečenjem. Međutim, analiza prema lečenju koje su bolesnici stvarno primili, zasnovana je na nerandomizovanom poređenju i stoga će imati različiti stepen pristrasnosti izbora (selection bias) 21. Iz tih razloga, neželjene efekte treba analizirati prema određenom lečenju, ali pored toga treba dati podatke o neželjenim efektima prema, u stvari, primljenom lečenju uz objašnjenje razloga za nisku komplijansu 22. Prednosti i nedostaci praćenja neželjenih efekata u kliničkim istraživanjima Kliničke studije se smatraju zlatnim standardom za proučavanje efikasnosti i bezbednosti leka. Zbog randomizovanog (nasumičnog) raspoređivanja bolesnika u grupe, razlike među bolesnicima su najmanje u randomizovanim kliničkim studijama. Pored toga, u kliničkim studijama se može tačno utvrditi učestalost neželjenog efekata leka jer je broj učesnika/bolesnika poznat i neželjeni efekti se saopštavaju na konzistentan način. Međutim, kliničke studije uključuju mali broj bolesnika koji se prate tokom relativno kratkog intervala. Broj bolesnika uključenih u premarketinške kliničke studije omogućava detekciju samo čestih (1/100 1/150) i akutno nastalih neželjenih dejstava. Osim toga, kliničke studije faze I uglavnom uključuju zdrave dobrovoljce, dok su bolesnici u fazi II i III kliničkih ispitivanja bolesnici kod kojih je lek jasno indikovan, dok je upotreba drugih lekova ograničena i praćena. Takođe, komplijansa kod bolesnika u kliničkim istraživanjima znatno se razlikuje od komplijanse kod bolesnika u postmarketinškim ispitivanjima. Jedan od velikih nedostataka kliničkih studija je to što se ne sprovode na populacijama bolesnika za koje je velika verovatnoća da će pokazati značajnu farmakološku varijabilnost i kod kojih je rizik od pojave neželjenih efekata veći. Tu spadaju: starije osobe, deca, žene u reproduktivnoj fazi, bolesnici sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega ili kardiovaskularnim bolestima, kao i bolesnici koji primaju druge lekove sa kojima može, potencijalno, doći do interakcije. Isključenje ovih bolesnika u preregistracionoj fazi ispitivanja leka, kao i relativno mali broj bolesnika u kliničkim studijama ( ) je razlog što se teško mogu detektovati relativno retki neželjeni efekti 23. Standard ICH zahteva bazu podataka sa najmanje 1500 bolesnika. Međutim, jedan od problema ICH standarda je što ne propisuje da li lek treba da bude u akutnoj ili hroničnoj upotrebi da bi se zadovoljio minimalni broj od bolesnika. Prema FDA regulativi za hroničnu primenu lekova koji su novog mehanizma dejstva ili pripadaju novoj klasi lekova, broj od bolesnika treba da uključi samo bolesnike koji su primali višestruku dozu leka u trajanju od četiri ili više nedelja, jer se većina ozbiljnijih neželjenih efekata lekova (tj. hepatotoksičnost, hematološki poremećaji) obično ne javlja pri kraćoj upotrebi lekova 24. Takođe, problem koji se javlja je neobjavljivanje rezultata kliničkih istraživanja koji se odnose na neželjene efekte leka ili postojanje pristrasnosti pri publikovanju. Glavni razlog je to što je objavljivanje rezultata koji se odnosi na bezbednosni profil leka pod strogom kontrolom sponzora istraživanja. Neželjeni efekti leka mogu biti očekivani ili neočekivani. Očekivani neželjeni efekti su oni koji su na osnovu prethodnog znanja o leku ili sličnim lekovima ili sredstvima poznati ili se mogu predvideti. Povremeno se mogu javiti potpuno nepredvidivi neželjeni efekti. Ovi neželjeni efekti mogu biti opasni, te mogu dovesti do prekida kliničkog istraživanja ili do povlačenja leka sa tržišta 25. Učestalost neželjenih efekata je znatno veća u postmarketinškim studijama, kada bolesnici primaju veći broj lekova zbog pratećih bolesti. Bolesnici tada, takođe, uzimaju preparate u ručnoj prodaji (OTC preparate), kao i zakonom zabranjene lekove. Iz svih tih razloga, postoji velika mogućnost za nastanak interakcija među lekovima. U postregistracionoj fazi neželjeni efekti lekova spontano se prijavljuju. Spontano prijavljivanje neželjenih efekata lekova usmereno je na neočekivana dejstva lekova i može pružiti podatke koji se odnose na efekte leka koji nisu proučavani u preregistracionoj fazi, kao i efekte leka koji se javljaju pri njegovoj primeni u populacijama koje nisu proučavane. Primarna svrha spontanog prijavljivanja je da se otkriju ozbiljni, nepoznati i teški neželjeni efekti. Glavni problem koji postoji kod spontanog prijavljivanja je što je broj slučajeva pojave neželjenih efekata za koje je podnet izveštaj znatno manji od stvarnog broja neželjenih efekata. Procenjuje se da je broj teških neželjenih reakcija za koji se podnese izveštaji u Velikoj Britaniji retko veći od 10%, dok je za neželjene reakcije koje nisu teške samo 2 4% 26. Neadekvatna doza kao najčešći uzrok neželjenih reakcija među lekovima Verovatno je neadekvatna doza za datu populaciju ili za pojedinog bolesnika najčešći razlog pojave neželjenih efekata leka. U 75 80% slučajeva neželjena dejstva nastaju kao posledica prevelike doze 23. Međutim, postaje očigledno da se potrebna doza može značajno razlikovati zavisno od metaboličkih razlika među populacijama. Regulatorne agencije u sva tri ICH regiona (Evropska Unija, SAD i Japan) dale su smernice koje ukazuju na ove razlike. Povećana globalizacija programa za razvoj lekova ukazuje na neophodnost ranog otkrivanja svake razlike između populacija 27.

5 Volumen 64, Broj 4 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 269 Uprkos tome što se često sprovode studije koje imaju za cilj da utvrde adekvatnu dozu, težeći da maksimizuju efikasnost leka, često sponzori koriste u kliničkim studijama najveću efektivnu dozu iz njihovih dose-range studija. Kao posledica toga, doza koja se kasnije preporučuje u rutinskoj kliničkoj primeni često je veća od doze sa optimalnim rizikkorist odnosom. Iz tih razloga ICH vodič upozorava sponzore da se lekovi često prvobitno registruju u dozi za koju se kasnije utvrdi da je prevelika 28. Na primer, dokazano je da doze beta blokatora za koje je pokazano da su efikasne u randomizovanim kliničkim studijama nisu doze koje se uobičajeno koriste u kliničkoj praksi, kao i da je terapija sa manjim dozama beta blokatora podjednako efikasna u smanjenju mortaliteta posle infartkta miokarda, kao i terapija sa većim dozama 29. U svojoj studiji Cohen 30 je pokazao da je 40 od 48 ispitivanih lekova bilo efikasno u dozi od 60% ili čak manjoj od preporučene doze. U želji da se dokaže efikasnost leka često se zanemaruje njegov bezbednosni profil što se odražava na povećani rizik od pojave neželjenih efekata prilikom primene leka. Iz tih razloga nije čudno što je često potrebno postregistraciono smanjenje doze leka. U studiji koja je ispitivala značajno smanjenje doze kod 499 lekova koje je odobrila FDA, između 1. januara i 31. decembra 1999, promena doze je registrovana kod 73 od 354 leka 31. Istraživanje u kome je ispitivan novi oblik simvastatina prekinuto je u grupi ispitanika u kojoj je bila primenjena najveća doza simvastatina (160 mg) usled pojave rabdomiolize (incidencija 1%). Ovo neželjeno dejstvo nije primećeno u grupi bolesnika kod kojih je simvastatin primenjen u dozi od 80 mg 32. Problemi koji nastaju usled neadekvatno određene doze leka javljaju se čak i sa lekovima koji su nedavno registrovani. Astra Zeneca je predložila FDA registraciju rosuvastatina (inhibitor HMG-CoA reduktaze registrovan 2003) u dozi od mg. Međutim, nakon uvida u rezultate studija koje su uključile približno bolesnika FDA je odobrila za registraciju rosuvastatin u maksimalnoj dozi od 40 mg. Naime, rosuvastatin u dozi od 40 mg doveo je do sniženja bazalnog nivoa holesterola za 62%, a u dozi od 80 mg za 65%. Pri tome se miopatija javila kod 0,2% bolesnika koji su primali 40 mg i kod 1% bolesnika koji su primali 80 mg rosuvastatina. Pored toga, zapaženo je da je kod izvesnih grupa bolesnika zabeležen povećan nivo rosuvastatina (Azijati, bolesnici koji su istovremeno koristili ciklosporin i gemfibrozil), te je, stoga, rizik od nastanka miopatije kod ovih bolesnika povećan. Zbog toga je FDA zahtevala da Astra Zeneca razvije formulaciju rosuvastatina od 5 mg, koja bi mogla da se primenjuje kod bolesnika sa povećanim rizikom od nastanka miopatije 33. Potrebna doza leka, međutim, može se značajno razlikovati zavisno od populacije u kojoj je primenjena, kao i od metaboličkog kapaciteta pojedinog bolesnika. U ranim fazama kliničkih istraživanja, trebalo bi da se uradi genotip svih učesnika kako bi se utvrdile razlike između brzih i sporih metabolizatora. Uglavnom se smatra da toksičnost leka, odnosno neželjene reakcije leka, potiču od njegovog sekundarnog farmakološkog efekta koji nastaje kada se koncentracija leka poveća. Jedan od primera je produženje QT-intervala, koje se javlja pri primeni nekih antiinfektivnih lekova, H-1 antihistaminika, psihoaktivnih i antineoplastičkih lekova. Efekat ovih lekova na produženje QT-intervala, tj. na produženu depolarizaciju komora nije povezan sa njihovim primarnim farmakološkim dejstvom. Za ovakve lekove je od suštinskog značaja imati podatke za terapijski indeks ne samo za njihovo primarno, već i za sekundarno farmakološko dejstvo. Češći uzrok neželjenih reakcija, međutim, jeste prekomerno izraženo primarno farmakološko dejstvo kod lekova male terapijske širine, koje se javlja pri većoj koncentraciji leka ili njegovog metabolita. U takve neželjene efekte spadaju, npr.: krvarenje tokom upotrebe varfarina, hipotenzija usled primene antihipertenzivne terapije, hipoglikemija zbog uzimanja oralnih hipoglikemika, aritmije usled primene antiaritmika, prekomerna sedacija usled primene benzodiazepina. Toksičnost leka često je uzrokovana aktivnim metabolitom leka, a ne samim lekom. Metaboliti lekova mogu imati drugačiji farmakokinetski (posebno poluživot) ili farmakodinamski profil (jačina). Nagomilavanje aktivnih metabolita može dovesti do neočekivane toksičnosti. Benzodiazepini takođe stvaraju aktivne metabolite od kojih mnogi imaju duži poluživot od leka, iako imaju istu farmakodinamsku aktivnost. Na koncentraciju leka ili njegovog metabolita može uticati ne samo izmenjena eliminacija leka, usled smanjene funkcije bubrega ili jetre, već i istovremena primena leka sa drugim lekovima, induktorima ili inhibitorima metabolizma lekova. Kada je blokiran primarni metabolički put odgovoran za eliminaciju leka, može doći do stvaranja atipičnih metabolita usled aktivacije alternativnih metaboličkih puteva eliminacije. Rifampicin je snažan induktor metabolizma lekova. Istovremena primena rifampicina sa izoniazidom kod sporih acetilatora, često dovodi do brzog nagomilavanja hidrazina hepatotoksičnog metabolita izonijazida koji se stvara preko alternativnog puta posredovanog citohromom 450 2E1 (CYP 450 2E1) 34. U ovom slučaju, smanjenje doze izoniazida dovodi do potpune eliminacije hepatotoksičnosti bez ikakvog neželjenog uticaja na efikasnost leka. Zaključak Spontano saopštavanje o neželjenim efektima lekova u postregistracionoj fazi je od značaja za registrovanje retkih neželjenih efekata. Međutim, kliničke studije omogućavaju da se pouzdano utvrdi učestalost neželjenih efekata, kao i da se proceni da li je toksični potencijal leka takav da može omogućiti njegovu bezbednu primenu. Neophodno je da se farmakovigilanca detaljno planira, sistematski sprovodi i da ima podjednako važnu ulogu u kliničkim istraživanjima, kao i utvrđivanje efikasnosti leka. Objavljivanju rezultata kliničkih istraživanja koji se odnose na neželjena dejstva lekova treba posvetiti veću pažnju. Regulatorne agencije moraju usloviti sponzore i istraživače da putem naučnih publikacija što pre učine dostupnim široj naučnoj javnosti podatke koji se odnose na toksičnost leka. Ovo je najbolji način da se na vreme, tj. pre registracije leka, proceni da li je korist veća od eventualne štete koju može imati njegova primena.

6 Strana 270 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 64, Broj 4 L I T E R A T U R A 1. WHO-UMC. The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products. Geneva: World Health Organization Upsala Monitoring Centre; Available from: M_ pdf 2. Mann RD, Andrews EB, Introduction. In: Mann RD, Andrews EB, editors. Pharmacovigilance. Chichester: John Wiley & Sons Ltd.; p Kellett N, Mair SJ, Nimmo WS. Pre-clinical safety evaluation. In: Mann RD, Andrews EB, editors. Pharmacovigilance. Chichester: John Wiley & Sons Ltd.; p Pharmacovigilance planning E2E, ICH Harmonised tripartite guideline. International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Current step 4 version dated 18 November Available from: 5. FDA proposes new rule for ADR (adverse drug reaction) reporting. SCRIP World Pharmaceutical News, 2003 PJB Publications Ltd, SCRIP, 18 March Available from: 6. Note for guidance on good clinical practice (CMP ICH135 95): annotated with TGA comments. Canberra: Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Aged Care. Available from: Hartford CG, Petchel KS, Mickail H, Perez-Gutthann S, McHale M, Grana JM, et al. Pharmacovigilance during the pre-approval phases: an evolving pharmaceutical industry model in response to ICH E2E, CIOMS VI, FDA and EMEA/CHMP riskmanagement guidelines. Drug Saf 2006; 29(8): International statistical classification of diseases and related health problems, tenth revision. (ICD 10) Geneva: World Health Organization; Available from: 9. International conference on Harmonization. Medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). Available from: /index.htm 10. Common terminology criteria for adverse events v.3.0 (CTCAE). Bethesda: National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program; Available from: Eudravigilance pharmacovigilance in eea. Available from: Medical product safety information. Available from: Note for guidance on good clinical practice (CPMP ICH/135 95). European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; Available from: pdfs human ich 01395en.pdf 14. Note for guidance on good clinical practice (CPMP ICH ): annotated with TGA comments. Canberra: Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Aged Care; Available from: Note for guidance on clinical safety data menagement: definitions and standards for expedited reporting (CPMP ICH ). Annotated with TGA comments. Canberra: Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Aged Care; Available from: htm 16. A proposal for structured reporting of randomized controlled trials. The Standards of Reporting Trials Group. JAMA 1994; 272(24): International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline Clinical Safety Data Menagement: Definitions and Standards for Expedited Reporting. Federal Register 1995; 60: Available from: pdfifpma e2a.pdf), DATE 18. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring: Definitions. Available from: Loke YK, Derry S. Reporting of adverse drug reactions in randomised controlled trials a systematic survey. BMC Clin Pharmacol 2001; 1: Olsen H, Klemetsrud T, Stokke HP, Tretli S, Westheim A. Adverse drug reactions in current antihypertensive therapy: a general practice survey of 2586 patients in Norway. Blood Press 1999; 8(2): Heritier SR, Gebski VJ, Keech AC. Inclusion of patients in clinical trial analysis: the intention-to-treat principle. Med J Aust 2003; 179(8): Keech AC, Wonders SM, Cook DI, Gebski VJ. Balancing the outcomes: reporting adverse events. Med J Aust 2004; 181(4): Shah RR. Mechanistic basis of adverse drug reactions: the perils of inappropriate dose schedules. Expert Opin Drug Saf 2005; 4(1): The Pink Sheet, March 10, 2002; p. 5. Available from: 2;p Improvement in prognosis of myocardial infarction by longterm beta-adrenoreceptor blockade using practolol. A multicentre international study. Br Med J 1975; 3(5986): Rawlins MD. Pharmacovigilance: paradise lost, regained or postponed? The William Withering Lecture J R Coll Physicians Lond 1995; 29(1): Armer RE, Morris ID. Trends in early drug safety. Drug News Perspect 2004; 17(2): Note for guidance on dose response information to support drug registration. (CPMP ICH ) Commitee for Proprietary Medicinal Products (1995) EMEA: London. Available from: /ich/efficacy/ichfin.htm 29. Barron HV, Viskin S, Lundstrom RJ, Swain BE, Truman AF, Wong CC, et al. Beta-blocker dosages and mortality after myocardial infarction: data from a large health maintenance organization. Arch Intern Med 1998; 158(5): Cohen JS. Dose discrepancies between the Physicians' Desk Reference and the medical literature, and their possible role in the high incidence of dose-related adverse drug events. Arch Intern Med 2001; 161(7): Cross J, Lee H, Westelinck A, Nelson J, Grudzinskas C, Peck C. Postmarketing drug dosage changes of 499 FDA-approved new molecular entities, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11(6): ANON. Toxicity problems with high-dose Zocor. Scrip 1997; p. 2235:21. Available from: FDA Public Health Adrisory for Crestor (Rosuvastatin). Available from: Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003; 37(4): Rad je primljen 1. II 2007.