lisinoprilum

Транскрипт

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Lizinopril Farmal 5 mg tablete Lizinopril Farmal 10 mg tablete Lizinopril Farmal 20 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 Lizinopril Farmal 5 mg tableta sadrži 5 mg lizinoprila u obliku lizinopril dihidrata 1 Lizinopril Farmal 10 mg tableta sadrži 10 mg lizinoprila u obliku lizinopril dihidrata 1 Lizinopril Farmal 20 mg tableta sadrži 20 mg lizinoprila u obliku lizinopril dihidrata Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Tableta. Lizinopril Farmal 5 mg tablete: bijele, okrugle, plosnate tablete s razdjelnim urezom na jednoj ili obje strane koji omogućava podjelu tablete na dva jednaka dijela. Lizinopril Farmal 10 mg tablete: svijetlo ružičaste, okrugle, bikonveksne tablete s razdjelnim urezom na jednoj strani koji omogućava podjelu tablete na dva jednaka dijela. Lizinopril Farmal 20 mg tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne tablete s razdjelnim urezom na jednoj strani koji omogućava podjelu tablete na dva jednaka dijela. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Hipertenzija Liječenje hipertenzije. Zatajenje srca Liječenje simptomatskog zatajenja srca. Akutni infarkt miokarda Kratkotrajno liječenje (6 tjedana) hemodinamski stabilnih bolesnika unutar 24 sata od akutnog infarkta miokarda. Bubrežne komplikacije šećerne bolesti Liječenje bubrežne bolesti u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i početnom nefropatijom (vidjeti dio 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Uzima se jednom dnevno. Kao i kod ostalih lijekova koji se uzimaju jednom dnevno, Lizinopril Farmal tabletu treba uzimati otprilike u isto vrijeme svaki dan. Hrana nema utjecaja na apsorpciju lijeka. 1

2 Dozu treba odrediti individualno, ovisno o bolesnikovom kliničkom stanju i odgovoru krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4). Hipertenzija Lizinopril se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim skupinama antihipertenziva (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Početna doza U bolesnika s hipertenzijom uobičajena preporučena početna doza je 10 mg. U bolesnika s jakom aktivacijom renin-angiotenzin-aldosteron sustava (osobito ako je u pitanju renovaskularna hipertenzija, nedostatak soli i/ili volumena, srčana dekompenzacija ili teška hipertenzija) može doći do jakog pada krvnog tlaka nakon početne doze. U takvih bolesnika se preporučuje početna doza od 2,5 do 5 mg, a početak liječenja treba biti uz liječnički nadzor. Niža početna doza preporučuje se i u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti Tablicu 1 niže). Doza održavanja Uobičajena učinkovita doza održavanja je 20 mg jednom dnevno. Općenito, ako se unutar 2 do 4 tjedna ne postigne željeni terapijski učinak, doza se može povećati. Maksimalna dnevna doza korištena u dugotrajnim, strogo kontroliranim kliničkim studijama bila je 80 mg dnevno. Bolesnici koji uzimaju diuretike Uvođenjem lizinoprila u terapiju može doći do simptomatske hipotenzije. Veća vjerojatnost za to postoji u bolesnika koji uzimaju diuretike. Stoga je potreban oprez jer ovi bolesnici mogu imati manjak soli i/ili volumena. Ako je moguće, potrebno je prekinuti uzimanje diuretika 2-3 dana prije uvođenja lizinoprila. U onih hipertenzivnih bolesnika kod kojih nije moguće prekinuti terapiju diuretikom, početna doza lizinoprila treba biti 5 mg. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu. Daljnje doziranje treba prilagoditi prema bolesnikovom odgovoru na terapiju, odnosno postignutom sniženju krvnog tlaka. Ako je potrebno, može se ponovno započeti s primjenom diuretika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Prilagodba doziranja kod oštećenja bubrežne funkcije Doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije treba odrediti u ovisnosti o klirensu kreatinina kako je navedeno u Tablici 1. Tablica 1 Prilagodba doze kod oštećenja bubrežne funkcije KLIRENS KREATININA (ml/min) POČETNA DOZA (mg/dan) manji od 10 ml/min 2,5 mg* (uključujući i bolesnike na dijalizi) ml/min 2,5-5 mg ml/min 5-10 mg * dozu i/ili učestalost primjene treba prilagoditi ovisno o odgovoru krvnog tlaka. Doza se može povećavati sve dok krvni tlak nije pod kontrolom ili do maksimalne doze od 40 mg dnevno. Primjena u hipertenzivnih pedijatrijskih bolesnika u dobi 6 do16 godina Preporučena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno u bolesnika tjelesne težine 20 do <50 kg te 5 mg jednom dnevno u bolesnika 50 kg. Doziranje treba individualno prilagoditi do maksimalno 20 mg dnevno u bolesnika tjelesne težine 20 do <50 kg te 40 mg u bolesnika 50 kg. Doze iznad 0,61 mg/kg (ili iznad 40 mg) nisu ispitivane u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1). U djece sa smanjenom bubrežnom funkcijom treba razmisliti o nižoj početnoj dozi ili povećanom intervalu doziranja. 2

3 Zatajenje srca U bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, lizinopril se treba dati kao dodatna terapija diuretiku i, gdje je indicirano, digitalisu ili beta blokatoru. Početna doza lizinoprila je 2,5 mg jednom dnevno, uz pažljivi liječnički nadzor kako bi se utvrdio početni učinak na krvni tlak. Dozu lizinoprila treba povećavati: povećanjima ne većim od 10 mg u vremenskim intervalima ne manjima od 2 tjedna do najviše doze koju bolesnika podnosi do maksimalno 35 mg jednom dnevno. Prilagodbu doze treba temeljiti na temelju kliničkog odgovora svakog bolesnika individualno. Bolesnici s visokim rizikom za simptomatsku hipotenziju, npr. bolesnici s manjkom soli s ili bez hiponatremije, bolesnici s hipovolemijom ili bolesnici na intenzivnoj diuretskoj terapiji trebaju, ako je moguće, ova stanja korigirati prije započinjanja terapije lizinoprilom. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu (vidjeti dio 4.4). Akutni infarkt miokarda Bolesnici trebaju, prema potrebi, uzimati standardnu preporučenu terapiju poput trombolitika, acetilsalicilatne kiseline i beta-blokatora. Gliceril trinitrat intravenski ili transdermalno, može se uzimati zajedno s lizinoprilom. Početna doza (prva 3 dana nakon infarkta) Liječenje lizinoprilom može započeti unutar 24 sata od nastupa simptoma. Liječenje se ne smije započeti ako je sistolički krvni tlak niži od 100 mm Hg. Prva doza lizinoprila je 5 mg oralno, zatim slijedi 5 mg nakon 24 sata, 10 mg nakon 48 sati i nadalje 10 mg jednom dnevno. Bolesnicima s niskim sistoličkim krvnim tlakom (120 mm Hg ili niži) pri započinjanju liječenja ili tijekom prva 3 dana nakon infarkta treba dati nižu dozu - 2,5 mg oralno (vidjeti dio 4.4). U slučaju bubrežnog zatajenja (klirens kreatinina manji od 80 ml/min), početna doza lizinoprila treba se odrediti ovisno o klirensu kreatinina (vidjeti u Tablici 1). Doza održavanja Doza održavanja je 10 mg jednom dnevno. Ako nastupi hipotenzija (sistolički krvni tlak 100 mm Hg ili manji), treba dati dozu održavanja od 5 mg dnevno, s privremenim smanjenjem na 2,5 mg jednom dnevno ako je potrebno. Ako se radi o produljenoj hipotenziji (sistolički tlak manji od 90 mm Hg u trajanju duljem od 1 sata), liječenje lizinoprilom mora se prekinuti. Liječenje treba trajati 6 tjedana, a zatim treba napraviti ponovnu procjenu. Bolesnici koji razviju simptome srčanog zatajenja trebaju nastaviti liječenje lizinoprilom (vidjeti dio 4.2). Bubrežne komplikacije šećerne bolesti U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i početnom nefropatijom, preporučuje se doza od 10 mg jednom dnevno koja se može povećati na 20 mg jednom dnevno ako je potrebno, kako bi se postigao dijastolički tlak niži od 90 mm Hg u sjedećem položaju. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 80 ml/min), početnu dozu lizinoprila treba prilagoditi ovisno o klirensu kreatinina (vidjeti u Tablici 1). Pedijatrijska populacija Postoji ograničeno iskustvo o djelotvornosti i sigurnosti primjene u hipertenzivne djece starije od 6 godina, ali nema iskustva u drugim indikacijama (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena lizinoprila u djece u drugim indikacijama osim hipertenzije. Ne preporučuje se primjena lizinoprila u djece mlađe od 6 godina ili u djece s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (vidjeti dio 5.2). 3

4 Starije osobe U kliničkim studijama nije bilo promjene u djelotvornosti i sigurnosti primjene lizinoprila u ovisnosti o starosnoj dobi. No ukoliko je starija dob udružena sa smanjenjem bubrežne funkcije, početnu dozu lizinoprila treba odrediti rukovodeći se preporučenim dozama iz Tablice 1. Nakon toga, dozu treba prilagoditi prema odgovoru krvnog tlaka. Bolesnici s transplantiranim bubregom Nema iskustva s primjenom lizinoprila u bolesnika s nedavno transplantiranim bubregom, stoga se liječenje lizinoprilom ne preporučuje. Način primjene Lizinopril Farmal je namijenjen za primjenu kroz usta. 4.3 Kontraindikacije preosjetljivost na djelatnu tvar, neki drugi inhibitor angiotenzim konvertirajućeg enzima (ACE) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 anamneza angioedema povezanog s prijašnjom terapijom ACE inhibitorom nasljedni ili idiopatski angioedem drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6) istodobna primjena lizinoprila s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Simptomatska hipotenzija Simptomatska se hipotenzija rijetko viđa u nekompliciranih hipertenzivnih bolesnika. U hipertenzivnih bolesnika na terapiji lizinoprilom veća je vjerojatnost razvoja hipotenzije u onih s manjkom volumena npr. kod uzimanja diuretika, dijete sa smanjenim unosom soli, dijalize, proljeva ili povraćanja ili onih s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija primijećena je i u bolesnika sa srčanim zatajenjem s ili bez pridruženog bubrežnog zatajenja. Ovo je vjerojatnije u onih bolesnika koji imaju teži stupanj srčanog zatajenja što za sobom povlači uzimanje većih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemiju ili funkcionalni poremećaj bubrežne funkcije. Uvođenje terapije lizinoprilom ili prilagođavanje doze trebaju biti pažljivo nadzirani u bolesnika s povećanim rizikom razvoja simptomatske hipotenzije. Isto se odnosi i na bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti kod kojih nagli pad krvnog tlaka može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog incidenta. Ako nastupi hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i ako je potrebno dati mu intravensku infuziju fiziološke otopine. Prolazne hipotenzivne epizode nisu kontraindikacije za nastavak terapije lizinoprilom, koja obično prolazi bez poteškoća nako što se krvni tlak povisio dodavanjem volumena. U nekih bolesnika sa srčanim zatajenjem koji imaju normalan ili nizak krvni tlak, može doći do dodatnog sniženja krvnog tlaka prilikom terapije lizinoprilom. Ovaj je učinak predvidiv i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid terapije lizinoprilom. Hipotenzija u akutnom infarktu miokarda Lizinopril se ne smije dati bolesnicima s akutnim infarktom miokarda koji imaju rizik daljnjeg ozbiljnog hemodinamskog pogoršanja nakon liječenja vazodilatatorom. To su bolesnici sa sistoličkim tlakom 100 mm Hg ili nižim, ili bolesnici u kardiogenom šoku. Tijekom prva 3 dana nakon infarkta, dozu lizinoprila treba smanjiti ako je sistolički tlak 120 mm Hg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti ako je sistolički tlak 120 mm Hg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti na 5 mg ili privremeno na 2,5 4

5 mg ako je sistolički tlak 100 mmhg ili niži. Ako se radi o produljenoj hipotenziji (sistolički tlak manji od 90 mm Hg u trajanju duljem od 1 sata), liječenje lizinoprilom mora se prekinuti. Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril se mora dati s oprezom bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom protoka iz lijevog ventrikula, poput aortalne stenoze ili hipertrofične kardiomiopatije. Oštećenje bubrežne funkcije U slučaju oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 80 ml/min), početna doza lizinoprila mora se odrediti ovisno o klirensu kreatinina (vidjeti Tablicu 1 u dijelu 4.2), a nakon toga ovisno o bolesnikovom odgovoru na liječenje. Za ove bolesnike je rutinsko praćenje kalija i kreatinina dio uobičajene medicinske prakse. U bolesnika sa srčanim zatajenjem, hipotenzija koja se javi nakon uvođenja ACE inhibitora u terapiju može dovesti do daljnjeg oštećenja bubrežne funkcije. Zabilježeno je akutno zatajenje bubrega, obično reverzibilno, u ovakvim situacijama. U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom renalnih arterija ili sa stenozom arterije solitarnog bubrega liječenih s ACE inhibitorima zabilježeno je povećanje serumskog kreatinina i ureje, obično reverzibilno po prekidu liječenja. Ovo je češće u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Ako je renovaskularna hipertenzija također prisutna, povećan je rizik razvoja teške hipotenzije i bubrežnog zatajenja. U takvih bolesnika liječenje treba započeti pod pažljivim liječničkim nadzorom, s niskim dozama i pažljivim titriranjem doze. Kako liječenje diureticima može pridonijeti razvoju ovakvoga stanja, njihova primjena mora se prekinuti, a bubrežnu funkciju pažljivo nadzirati tijekom prvih tjedana liječenja lizinoprilom. U nekih bolesnika s hipertenzijom, koji nemaju vidljivu prethodnu renovaskularnu bolest, došlo je do povećanja ureje u krvi i serumskog kreatinina, koje je obično blago i prolazno, osobito kada se lizinopril davao istodobno s diuretikom. Ovo je češće u bolesnika s prethodnim oštećenjem bubrežne funkcije. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid primjene diuretika i/ili lizinoprila. U akutnom infarktu miokarda, liječenje lizinoprilom ne smije se uvesti u onih bolesnika s dokazanim poremećajem funkcije bubrega (serumska koncentracija kreatinina veća od 177 mikromola/l i/ili proteinurija veća od 500 mg/24 h). Ako se poremećaj funkcije bubrega razvije tijekom liječenja lizinoprilom (serumska koncentracija kreatinina veća od 265 mikromola/l ili udvostručenje vrijednosti koja je bila prije uvođenja lizinoprila), tada je potrebno razmotriti prekid liječenja lizinoprilom. Preosjetljivost/angioedem Rijetko su zabilježeni slučajevi angioedema lica, ekstremiteta, usana, jezika, epiglotisa i/ili larinksa u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore, uključujući lizinopril. Ovo se može javiti bilo kada tijekom uzimanja ACE inhibitora što zahtijeva brzi prekid njihove primjene, te je potrebno odgovarajuće liječenje i praćenje bolesnika kako bi se osigurao potpuni nestanak simptoma prije otpuštanja bolesnika. Čak i u slučajevima kada je prisutan samo edem jezika bez poremećaja disanja, bolesnika se mora nadzirati dovoljno dugo jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedostatno. Vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi angioedema s edemom larinksa ili jezika koji su imali smrtni ishod. U bolesnika kod kojih su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće dolazi do opstrukcije dišnih putova, osobito kod onih koji su imali operativni zahvat u tom području. U takvim slučajevima je potrebna brza reakcija, što može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje dišnih putova prohodnim. Bolesnik treba ostati pod pažljivim liječničkim nadzorom do potpunog povlačenja svih simptoma. Opaženo je kako se angioedem povezan s primjenom ACE inhibitora javlja češće u bolesnika crne rase nego u bolesnika ostalih rasa. Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije bio povezan s uzimanjem ACE inhibitora imaju povećan rizik razvoja angioedema za vrijeme uzimanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3). 5

6 Anafilaktoidne reakcije u bolesnika na hemodijalizi Zabilježeni su slučajevi anafilaktoidnih reakcija u bolesnika dijaliziranih membranama visokog protoka (npr. AN 69) koji su istodobno uzimali ACE inhibitor. U ovakvih bolesnika potrebno je razmotriti korištenje drugih vrsta membrana za dijalizu ili druge skupine antihipertenzivnih lijekova. Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL) Zabilježeni su rijetki slučajevi po život opasnih anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su dobivali ACE inhibitor za vrijeme LDL afereze s dekstran sulfatom. Spomenute reakcije mogu se izbjeći privremenim prestankom primjene ACE inhibitora prije svake afereze. Desenzibilizacija Bolesnici koji su uzimali ACE-inhibitore tijekom desenzibilizacije (npr. na otrov himenoptere) imali su anafilaktoidne reakcije. U istih bolesnika te reakcije su se izbjegle privremenim prekidom uzimanja ACE inhibitora, no ponovno su se javile kada se lijek ponovno uzeo. Zatajenje jetre U vrlo rijetkim slučajevima primjena ACE inhibitora bila je povezana sa sindromom koji počinje pojavom kolestatske žutice te zatim progredira do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka spomenutog sindroma nije objašnjen. Bolesnici koji uzimaju lizinopril u kojih se razvije žutica ili se javi značajan porast vrijednosti jetrenih enzima moraju prestati uzimati lizinopril te biti pod odgovarajućim liječničkim nadzorom. Neutropenija/agranulocitoza Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija opisane su u bolesnika koji su dobivali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega bez drugih komplikacija, neutropenija se javlja rijetko. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon prekida primjene ACE inhibitora. Lizinopril se mora s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika s kolagenom bolesti krvnih žila, u onih koji dobivaju imunosupresivnu terapiju, odnosno koji su na terapiji alopurinolom ili prokainamidom te u bolesnika koji imaju kombinaciju spomenutih čimbenika rizika, posebno ako je funkcija bubrega od ranije poremećena. Neki od spomenutih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se lizinopril primjenjuje u takvih bolesnika, preporuča se periodičko praćenje broja leukocita, a bolesnike je potrebno upozoriti da liječnika obavijeste o svakom znaku moguće infekcije. Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Rasa ACE inhibitori uzrokuju veću učestalost angioedema u bolesnika crne rase u odnosu na pripadnike drugih rasa. Kao i ostali ACE inhibitori, lizinopril može imati manju učinkovitost u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa, moguće zbog veće prevalencije niske razine renina u hipertenzivnih bolesnika crne rase. Kašalj Pri primjeni ACE inhibitora zabilježena je pojava kašlja. Karakteristični kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida terapije. Pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba uzeti u obzir i mogućnost da je on posljedica primjene ACE inhibitora. 6

7 Kirurgija/anestezija U bolesnika koji se moraju podvrgnuti većem kirurškom zahvatu ili tijekom anestezije preparatima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može sekundarno blokirati stvaranje angiotenzina II uslijed kompenzacijskog oslobađanja renina. Ako se pojavi hipotenzija koja je posljedica tog mehanizma, stanje se može popraviti povećanjem volumena krvi. Hiperkalemija U nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorom, uključujući i lizinopril, zabilježen je porast razine kalija u serumu. Među bolesnike kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije ubrajaju se oni sa zatajenjem bubrega, šećernom bolesti, odnosno oni koji istodobno primjenjuju diuretike koji štede kalij, nadomjestke kalija ili nadomjestke soli koji sadrže kalij ili bolesnici koji uzimaju neke druge lijekove koji mogu povećati razinu kalija u serumu (npr. heparin). U slučaju da je istodobna primjena spomenutih lijekova opravdana, preporučuju se redovite kontrole kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.). Šećerna bolest U bolesnika sa šećernom bolesti koji uzimaju oralne antidijabetike ili inzulin, tijekom prvih mjeseci primjene ACE inhibitora mora se provoditi pažljiva kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5.). Litij Ne preporučuje se istodobna primjena lizinoprila i litija (vidjeti dio 4.5.). Trudnoća ACE inhibitori se ne smiju uvoditi u terapiju tijekom trudnoće. Ako kontinuirano liječenje ACE inhibitorom nije izrazito nužno, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se promijeniti terapija tako da se uvedu antihipertenzivi za koje se zna da su sigurni za primjenu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorom potrebno je odmah prekinuti te prema potrebi započeti liječenje drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Antihipertenzivni lijekovi Kada se lizinopril kombinira s drugim antihipertenzivnim lijekovima (npr. gliceril trinitrat i drugi nitrati ili drugi vazodilatatori), može doći do dodatnog pada krvnog tlaka. Treba izbjegavati kombinaciju lizinoprila s lijekovima koji sadrže aliskiren (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Diuretici Kada se bolesniku koji uzima lizinopril doda diuretik u terapiju, antihipertenzivni učinak se obično pojačava. Bolesnici koji već uzimaju diuretik, osobito ako je nedavno uveden, mogu povremeno imati izraziti pad krvnog tlaka nakon dodavanja lizinoprila u terapiju. Mogućnost razvoja simptomatske hipotenzije s lizinoprilom može se smanjiti prekidom uzimanja diuretika prije započinjanja liječenja lizinoprilom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.2). Pripravci kalija, diuretici koji štede kalij i nadomjesci za sol koji sadrže kalij Iako se tijekom kliničkih ispitivanja razina kalija obično kretala u granicama normalnih vrijednosti, u nekih je bolesnika došlo do hiperkalemije. Čimbenici rizika koji pogoduju nastanku hiperkalemije uključuju zatajenje bubrega, šećernu bolest i istodobnu primjenu diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), preparata kalija ili nadomjestaka za sol koji sadrže kalij. Primjena preparata kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka za sol koji sadrže kalij, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, može dovesti do značajnog porasta razine kalija u serumu. Hipokalemija izazvana diureticima može se ublažiti istodobnom primjenom diuretika koji ne štede kalij i lizinoprila. Litij Tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja koncentracije litija u serumu i posljedične toksičnosti. Istodobna primjena tijazidskih diuretika može povećati rizik toksičnosti litija te tako još više pojačati njegovu toksičnost izazvanu istodobnom 7

8 primjenom ACE inhibitora. Istodobna primjena lizinoprila i litija se ne preporučuje, medutim, ako je neophodna, potrebna je pažljiva kontrola razine litija u serumu (vidjeti dio 4.4). Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu 3 g/dan Kada se ACE inhibitori primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatna kiseline u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAR), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega te povećanja kalija u serumu, osobito u bolesnika s otprije oslabljenom funkcijom bubrega. Spomenuti učinci su obično reverzibilni. Kombinaciju je potrebno primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te je potrebno uzeti u obzir praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne primjene te periodički nakon toga. Zlato Nitroidne reakcije (vazodilatacijski simptomi koji uključuju valunge, mučninu, omaglicu i hipotenziju koja može biti vrlo teška) nakon primjene zlata u injekcijama (npr. natrijev aurotiomalat) opisane su češće u bolesnika koji su primali ACE inhibitor. Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici Istodobna primjena nekih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može imati za posljedicu još veće sniženje vrijednosti krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.). Simpatomimetici Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora. Antidijabetici Epidemiološke studije su pokazale da istodobna primjena ACE-inhibitora i antidijabetika (inzulina ili oralnih hipoglikemika) može dovesti do jačeg sniženja vrijednosti glukoze u krvi te na taj način povećati rizik od hipoglikemije. Veća vjerojatnost za pojavu spomenutog učinka je tijekom prvih tjedana istodobne primjene te u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostuka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4. i 5.1). Acetilsalicilatna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati Lizinopril se može primjenjivati istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (u dozama za kardiološke indikacije), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ne preporučuje su primjena ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Epidemiološki podaci o riziku od teratogenosti nakon uzimanja ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu dali uvjerljive zaključke, međutim ne može se isključiti blago povećanje rizika. Osim ako kontinuirana primjena ACE inhibitora nije stvarno nužna, bolesnicama koje planiraju trudnoću potrebno je propisati drugu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni sigurnosni profil u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima potrebno je odmah prekinuti te prema potrebi započeti drugo liječenje. 8

9 Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost u ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lubanje) te neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ako dode do izloženosti ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i osifikacije lubanje u fetusa. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitor treba pažljivo motriti zbog mogućnosti razvoja hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Dojenje Budući da nema dostupnih informacija o primjeni lizinoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se primjena lizinoprila te se preporuča primjena drugog liječenja s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom tijekom dojenja, osobito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Pri upravljanu vozilima i radu sa strojevima treba imati na umu da se povremeno mogu pojaviti omaglica ili umor. 4.8 Nuspojave Sljedeće nuspojave su opažene i prijavljene tijekom liječenja lizinoprilom i drugim ACE inhibitorima sa sljedećom učestalosti: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 do <1/10), manje često ( 1/1000 do <1/100), rijetko ( 1/ do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Poremećaji krvi i limfnog sustava Poremećaji imunološkog sustava Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji Poremećaji probavnog sustava Poremećaji jetre i žuči Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene depresija koštane srži, anemija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza (vidjeti dio 4.4), hemolitička anemija, limfadenopatija. preosjetljivost autoimuna bolest. infarkt miokarda, moguće kao posljedica izražene hipotenzije u bolesnika s visokim rizikom (vidjeti dio 4.4), palpitacije, tahikardija. Često: ortostatski učinci (uključujući hipotenziju) Raynaudov sindrom. Često: proljev, povraćanje mučnina, bolovi u abdomenu, poremećaj probave suha usta pankreatitis, intestinalni angioedem. hepatitis-hepatocelularni ili kolestatski, žutica, zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4) umor, astenija 9

10 Pretrage Poremećaji metabolizma i prehrane Poremećaji živčanog sustava Psihijatrijski poremećaji Poremećaji uha i labirinta Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji kože i potkožnog tkiva povećanje vrijednosti ureje i kreatinina, povećanje jetrenih enzima, povećanje vrijednosti bilirubina, smanjenje vrijednosti hemoglobina, smanjen hematokrit. hiperkalijemija hiponatrijemija hipoglikemija Često: omaglica, glavobolja cerebrovaskularni događaj, moguće kao posljedica izražene hipotenzije u bolesnika s visokim rizikom (vidjeti dio 4.4), parestezije, poremećaji okusa poremećaji mirisa Nepoznato: sinkopa promjene raspoloženja, poremećaji spavanja, halucinacije mentalna konfuzija Nepoznato: simptomi depresije vrtoglavica Često: disfunkcija bubrega uremija, akutno zatajenje bubrega oligurija/anurija impotencija ginekomastija Često: kašalj rinitis bronhospazam, sinusitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija osip, svrbež urtikarija, alopecija, psorijaza, angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.4) znojenje, pemfigus, toksična epidermalna nekroliza, Steven- 10

11 Johnsonov sindrom, eritema multiforme, kutani pseudolimfom Endokrini poremećaji Opisan je skup simptoma koji može obuhvaćati jedan ili više sljedećih simptoma: vrućica, vaskulitis, mialgija, artralgija/artritis, pozitivni ANA (antinuklearna antitijela), ubrzana sedimentacija eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip, osjetljivost na svjetlo ili neke druge kožne promjene. sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) Sigurnosni podaci iz kliničkih studija pokazuju da se lizinopril općenito dobro podnosi u pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom te da je sigurnosi profil u ovoj dobnoj skupini usporediv s onim u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje Podaci o predoziranju lizinoprilom u ljudi su ograničeni. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj. Preporučeno liječenje predoziranja je intravenska infuzija fiziološke otopine. Ako dođe do hipotenzije, bolesnik se mora postaviti u šok-položaj. Ako je dostupan, može se primijeniti i angiotenzin II u infuziji i/ili kateholamini intravenski. Ako je od ingestije proteklo kratko vrijeme, potrebno je poduzeti mjere za odstranjenje lijeka iz probavnog sustava (npr. izazvati povraćanje, izvršiti ispiranje želuca, primijeniti neki adsorbens i natrijev sulfat). Lizinopril je moguće odstraniti iz cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.). Ako je prisutna bradikardija otporna na terapiju, može se primijeniti srčani elektrostimulator (pacemaker). Potrebne su česte kontrole vitalnih znakova te koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; ACE inhibitori, čisti ATK oznaka: C09AA03 Mehanizam djelovanja Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. Inhibira angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid - angiotenzin II. Angiotenzin II također stimulira lučenje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde. Inhibicija ACE rezultira smanjenjem količine angiotenzina II u plazmi, što opet dovodi do smanjenja vazopresornog učinka te smanjenog lučenja aldosterona. Ovo posljednje može dovesti do porasta koncentrcije kalija u serumu. Farmakodinamički učinci Iako se vjeruje kako je osnovni mehanizam putem kojeg lizinopril primarno ostvaruje svoj antihipertenzivni učinak supresija sustava renin-angiotenzin-aldosteron, uočeno je da lizinopril djeluje antihipertenzivno čak i u bolesnika s vrstom hipertenzije za koju je karakteristična niska količina renina. ACE je jednak kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Igra li povećanje razine 11

12 bradikinina, moćnog vazodilatirajućeg peptida, ulogu u terapijskim učincima lizinoprila tek se treba razjasniti. Klinička djelotvornost i sigurnost Učinak lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod zatajenja srca ispitivan je uspoređujući visoke (32,5 mg ili 35 mg jedanput dnevno) i niske doze (2,5 mg ili 5 mg jedanput dnevno) lizinoprila. U ispitivanje je bilo uključeno 3164 pacijenata koji su bili praćeni prosječno tijekom 46 mjeseci. U usporedbi s niskom dozom, primjena lizinoprila u visokoj dozi imala je za posljedicu smanjenje kombiniranog rizika ukupne smrtnosti i hospitalizacije zbog bilo kojeg razloga za 12% (p=0,002) te kombiniranog rizika ukupne smrtnosti i hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga za 8% (p=0,036). Isto tako je uočeno smanjenje rizika ukupne smrtnosti (8%, p=0,128) i kardiovaskularne smrtnosti (10%, p=0,073). U post-hoc analizi, broj hospitalizacija zbog zatajenja srca smanjio se za 24% (p=0,002) u bolesnika koji su liječeni visokim dozama lizinoprila u odnosu na bolesnike liječene niskim dozama. Simptomatsko poboljšanje bilo je podjednako u obje skupine bolesnika. Rezultati ispitivanja su pokazali da su vrsta i učestalost nuspojava bile slične u bolesnika liječenih visokim i niskim dozama lizinoprila. Predvidljive nuspojave koje su posljedica ACE inhibicije poput hipotenzije ili poremećaja funkcije bubrega su se uspješno tretirale tako da je rijetko bio potreban prekid terapije. Kašalj se rjeđe javljao u bolesnika koji su dobivali visoke doze lizinoprila u odnosu na one koji su dobivali niske doze. U GISSI-3 kliničkom ispitivanju uspoređivali su se učinci lizinoprila i gliceriltrinitrata primijenjenih pojedinačno ili u kombinaciji tijekom 6 tjedana, u usporedbi s kontrolom, u bolesnika koji su dobili terapiju unutar 24 sata od akutnog infarkta miokarda. Primjena lizinoprila imala je za posljedicu statistički značajno smanjenje rizika smrtnosti od 11% u odnosu na kontrolu (2p=0,03). Smanjenje rizika s gliceriltrinitratom nije bilo statistički značajno, medutim, kombinacija lizinoprila i gliceriltrinitrata dovela je do značajnog smanjenja smrtnosti od 17% u odnosu na kontrolu (2p=0,02). U podskupinama starijih bolesnika (stariji od 70 godina) i žena, koje su prethodno definirane kao skupine s povećanim rizikom smrtnosti, uočen je značajan povoljni učinak na kombinirani rizik smrtnosti i kardijalne funkcije. U svih bolesnika, uključujući i one iz skupina s povećanim rizikom, koji su dobivali lizinopril ili lizinopril u kombinaciji s gliceriltrinitratom tijekom 6 tjedana, uočen je značajan povoljan učinak na praćene parametre nakon 6 mjeseci, upućujući na preventivni učinak lizinoprila. Kao što se može očekivati kod liječenja bilo kojim vazodilatatorom, primjena lizinoprila bila je povezana s povećanom učestalošću hipotenzije i poremećaja funkcije bubrega, medutim, to nije imalo za posljedicu proporcionalno povećanje smrtnosti. U dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju u kojem su se uspoređivali učinci lizinoprila i blokatora kalcijevih kanala u 355 bolesnika s hipertenzijom i šećernom bolesti tipa 2 koji su imali početnu nefropatiju s mikroalbuminurijom, pokazalo se da je primjena lizinoprila u dozi od 10 do 20 mg jedanput dnevno tijekom 12 mjeseci imala za posljedicu smanjenje sistoličkog/dijastoličkog tlaka za 13/10 mmhg te smanjenje urinarnog izlučivanja albumina za 40%. Za razliku od blokatora kalcijevih kanala, čiji je učinak na smanjenje krvnog tlaka bio podjednak, u skupini bolesnika koja je dobivala lizinopril uočeno je značajno veće smanjenje izlučivanja albumina u urinu, čime je pokazano da lizinopril, osim svojim djelovanjem na smanjenje krvnog tlaka, putem ACE inhibirajućeg učinka smanjuje mikroalbuminuriju direktnim mehanizmom djelovanja na tkivo bubrega. Primjena lizinoprila ne utjeće na kontrolu glikemije, što se očituje izostankom značajnog učinka na razinu glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora. 12

13 ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. Pedijatrijska populacija U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 115 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom u dobi 6-16 godina, bolesnici tjelesne težine manje od 50 kg primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jedanput na dan, a bolesnici tjelesne težine 50 kg ili veće primali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jedanput dnevno. Nakon 2 tjedna, lizinopril primjenjen jedanput dnevno snizio je krvni tlak ovisno o dozi sa konzistentnom antihipertenzivnom učinkovitosti pokazanoj pri dozama većim od 1,25 mg. Ovaj učinak je potvrđen u fazi nakon prekida uzimanja lijeka u kojoj je dijastolički tlak porastao za otprilike 9 mmhg više u bolesnika koji su primali placebo nego u bolesnika koji su ostali na srednjim i visokim dozama lizinoprila. Antihipertenzivni učinak lizinoprila ovisan o dozi bio je konzistentan kroz nekoliko demografskih podgrupa: dob, stadij po Tanneru, spol i rasa. 5.2 Farmakokinetička svojstva Lizinopril je oralno aktivan ne-sulfhidrilni ACE inhibitor. Apsorpcija Nakon oralne primjene lizinoprila, vršne koncentracije u plazmi postižu se unutar 7 sati, iako u bolesnika s akutnim infarktom miokarda to vrijeme može biti malo produljeno. Na temelju oporavka iz urina, prosječni stupanj apsorpcije iznosi oko 25%, uz intraindividualnu varijabilnost od 6-60% u rasponu ispitivanih doza (5-80 mg). U bolesnika sa srčanim zatajenjem, apsolutna bioraspoloživost smanjena je za otprilike 16%. Hrana nema utjecaj na apsorpciju lizinoprila. Distribucija Lizinopril se ne veže za proteine plazme osim za cirkulirajući angiotenzin konvertirajući enzim (ACE). Studije na štakorima pokazale su da lizinopril slabo prolazi krvno-moždanu barijeru. Eliminacija Lizinopril se ne metabolizira, pa se izlučuje u urinu u gotovo nepromijenjenom obliku. Nakon višekratnog doziranja lizinopril ima efektivno poluvrijeme akumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila u zdravih osoba je otprilike 50 ml/min. Pri eliminaciji se javlja produljena završna faza, koja, međutim, ne doprinosi akumulaciji lijeka. Spomenuta završna faza vjerojatno se javlja kao posljedica zasićenja vezanja za ACE i nije proporcionalna dozi. 13

14 Oštećenje funkcije jetre Oštećena funkcija jetre u bolesnika s cirozom jetre dovela je do smanjene apsorpcije lizinoprila (oko 30% utvrđeno prema oporavku iz urina), međutim, zbog smanjenog klirensa, dolazi i do produljenja izloženosti lijeku (oko 50%) u usporedbi sa zdravim osobama. Oštećenje funkcije bubrega Oštećenje funkcije bubrega smanjuje izlučivanje lizinoprila koji se izlučuje putem bubrega, međutim, to ima klinički značaj samo kada je glomerularna filtracija <30 ml/min. U slučajevima blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina ml/min), prosječna AUC (površina ispod koncentracijske krivulje) bila je povećana za svega 13%, dok je s druge strane, u slučajevima teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 5-30 ml/min) bila povećana 4,5 puta. Lizinopril se može odstraniti postupkom dijalize. Tijekom 4 sata hemodijalize, koncentracija lizinoprila u plazmi smanjuje se za prosječno 60%, uz klirens dijalize izmedu 40 i 55 ml/min. Srčano zatajenje U bolesnika sa zatajenjem srca postoji povećana izloženost lijeku u usporedbi sa zdravim osobama (povećanje AUC za prosječno 125%), međutim na temelju oporavka iz urina, u njih postoji smanjena apsorpcija lizinoprila za oko 16% u usporedbi sa zdravim osobama. Pedijatrijska populacija Farmakokinetički profil lizinoprila bio je ispitivan u 29 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi između 6 i 16 godina, s vrijednosti GFR iznad 30 ml/min/1,73m 2. Nakon doza od 0,1 do 0,2 mg/kg, ravnotežne vršne koncentracije lizinoprila u plazmi pojavile su se unutar 6 sati, a opseg apsorpcije temeljen na oporavku iz urina bio je oko 28%. Ove vrijednosti su slične onima u odraslih. Vrijednosti AUC i C max u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabilježenim u odraslih. Stariji bolesnici U starijih bolesnika uočene su veće koncentracije lizinoprila u krvi kao i veće vrijednosti AUC (za otprilike 60%) u odnosu na mlađe osobe. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Pretklinički podaci koji se temelje na uobičajenim ispitivanjima opće farmakologije, toksičnosti nakon ponovljenih doza, genotoksičnosti te kancerogenog potencijala ne ukazuju na posebnu opasnost za čovjeka. Uočeno je kako ACE inhibitori kao skupina uzrokuju nepoželjne učinke na razvoj fetusa u kasnoj fazi, što ima za posljedicu smrt fetusa te kongenitalne malformacije koje prvenstveno zahvaćaju lubanju. Zabilježeni su takoder slučajevi fetotoksičnosti, intrauterinog zastoja rasta te otvorenog duktusa arteriozusa. Spomenute anomalije u razvoju nastaju djelomično kao posljedica direktnog učinka ACE inhibitora na renin-angiotenzinski sustav fetusa, a djelomično uslijed ishemije koja nastaje kao posljedica hipotenzije majke te smanjenog fetalno-placentarnog protoka krvi i dopremanja kisika/hranjivih tvari fetusu. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari manitol (E421) kalcijev hidrogenfosfat dihidrat kukuruzni škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena 14

15 magnezijev stearat Lizinopril Farmal 10 mg i 20 mg tablete sadrže još: željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi ispod 25 o C. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika 30 (3x10) tableta u (Al/PVC) blisteru, u kutiji 60 (6x10) tableta u (Al/PVC) blisteru, u kutiji 90 (9x10) tableta u (Al/PVC) blisteru, u kutiji 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Farmal d.d, Branitelja domovinskog rata 8, Ludbreg 8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Lizinopril Farmal 5 mg tablete: HR-H Lizinopril Farmal 10 mg tablete: HR-H Lizinopril Farmal 20 mg tablete: HR-H DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA / DATUM REVIZIJE TEKSTA Rujan,