SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Berlipril 5 mg tablete Berlipril 10 mg tablete Berlipril 20 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI

Транскрипт

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Berlipril 5 mg tablete Berlipril 10 mg tablete Berlipril 20 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Berlipril 5 mg tablete Jedna tableta sadrži 5 mg enalaprilmaleata. Berlipril 10 mg tablete Jedna tableta sadrži 10 mg enalaprilmaleata. Berlipril 20 mg tablete Jedna tableta sadrži 20 mg enalaprilmaleata. Pomoćna tvar: laktoza hidrat (vidjeti dio 4.4) Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Tablete Berlipril 5 mg tablete Gotovo bijele, blago ispupčene tablete s kosim rubovima i razdjelnim urezom na jednoj strani. Berlipril 10 mg tablete Svijetlo smeđe, blago ispupčene tablete s kosim rubovima i razdjelnim urezom na jednoj strani. Berlipril 20 mg tablete Svijetlo crvene, blago ispupčene tablete s kosim rubovima i razdjelnim urezom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti u jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije - Liječenje hipertenzije. - Liječenje simptomatskog zatajenja srca. Stranica 1 od 19

2 - Prevencija simptomatskog zatajenja srca u bolesnika s asimptomatskom disfunkcijom lijeve klijetke (istisna frakcija lijeve klijetke [LVEF] 35%). 4.2 Doziranje i način primjene Hrana ne utječe na apsorpciju enalaprilmaleata. Dozu treba prilagoditi svakom pojedinom bolesniku i djelovanju lijeka na krvni tlak. Hipertenzija Početna doza iznosi od 5 do najviše 20 mg enalaprilmaleata, ovisno o stupnju povišenja krvnoga tlaka i stanju bolesnika. Berlipril 1 se uzima jedanput na dan. U slučaju blage hipertenzije preporučena početna doza iznosi od 5 do 10 mg. Bolesnici s izrazito aktiviranim sustavom renin-angiotenzin-aldosteron (npr. s renovaskularnom hipertenzijom, nedostatkom soli i/ili volumena, dekompenzacijom srca ili s teškom hipertenzijom) mogu nakon početne doze doživjeti nagli pad krvnoga tlaka. Takvim bolesnicima preporuča se početna doza od 5 mg ili manja, a liječenje treba započeti pod liječničkim nadzorom. 1 Sve pojedinosti navedene za Berlipril odnose se na Berlipril 5 mg, Berlipril 10 mg i Berlipril 20 mg. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može, na početku liječenja enalaprilmaleatom, rezultirati nedostatkom volumena i rizikom od hipotenzije. Takvim bolesnicima preporuča se početna doza od 5 mg ili manja. Ako je moguće, primjenu diuretika trebalo bi prekinuti 2 do 3 dana prije uvođenja liječenja Berliprilom. Potrebno je nadzirati funkciju bubrega i serumski kalij. Uobičajena doza održavanja iznosi 20 mg enalaprilmaleata na dan. Najveća doza održavanja iznosi 40 mg enalaprilmaleata na dan. Zatajenje srca/asimptomatska disfunkcija lijeve klijetke U liječenju simptomatskog zatajenja srca Berlipril se uobičajeno dodaje diureticima, a ondje gdje je to primjereno, digitalisu ili beta-blokatorima. Početna doza enalaprilmaleata u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca ili asimptomatskom disfunkcijom lijeve klijetke iznosi 2,5 mg. Početak liječenja mora se provoditi uz pomni liječnički nadzor kako bi se ocijenio početni učinak na krvni tlak. Ako se nakon uvođenja terapije enalaprilmaleatom za srčano zatajenje ne javi simptomatska hipotenzija ili ako se hipotenzija korigirala, dozu treba postupno povećavati do uobičajene doze održavanja od 20 mg. Ta se doza uzima jednokratno ili podijeljeno u dvije doze, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi. Preporuča se titriranje doze tijekom 2 do 4 tjedna. Maksimalna dnevna doza iznosi 40 mg i uzima se podijeljeno u dvije doze. Prijedlog titriranja doze Berliprila bolesnicima sa zatajenjem srca /asimptomatskom disfunkcijom lijeve klijetke: Stranica 2 od 19

3 Tjedan Doza (mg/dan) 1. tjedan dan: 2,5 mg/dan* jednokratno dan: 5 mg/dan podijeljeno na dvije doze 2. tjedan 10 mg/dan jednokratno ili podijeljeno na dvije doze 3. i 4. tjedan 20 mg/dan jednokratno ili podijeljeno na dvije doze *S posebnim oprezom lijek treba davati bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega ili onima koji uzimaju diuretike (vidjeti dio 4.4.). Krvni tlak i bubrežnu funkciju treba pomno nadzirati prije i nakon početka liječenja s Berliprilom (vidjeti dio 4.4.), jer su zabilježeni hipotenzija i, rjeđe, posljedično zatajenje bubrega. Bolesnicima koji uzimaju diuretike prije uvođenja liječenja enalaprilmaleatom treba, ako je to moguće, smanjiti dozu diuretika. Pojava hipotenzije nakon početne doze Berliprila ne znači da će se hipotenzija javljati i tijekom dugotrajnog liječenja Berliprilom i ne treba biti razlogom prestanka daljnjeg uzimanja lijeka. Potrebno je nadzirati i kalij u serumu te funkciju bubrega. Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega Općenito, potrebno je povećati razmak između uzimanja doza enalaprila i/ili smanjiti dozu. Klirens kreatinina CrCl ml/min Početna doza mg/dan 30 < CrCl < 80 ml/min 5-10 mg 10 < CrCl 30 ml/min 2,5 mg CrCl 10 ml/min 2,5 mg na dane dijalize* * Vidjeti dio 4.4.: Bolesnici na hemodijalizi. Enalaprilat se može ukloniti dijalizom. Doziranje za dane kad bolesnik nije na dijalizi treba prilagoditi visini krvnoga tlaka. Stariji bolesnici Doziranje treba biti u skladu s bubrežnom funkcijom starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4.: Oštećena funkcija bubrega). Djeca Ograničeno je kliničko iskustvo s davanjem Berliprila djeci koja boluju od hipertenzije (vidjeti dijelove 4.4., 5.1. i 5.2.). Djeci koja mogu progutati tabletu, dozu treba individualizirati prema profilu bolesnika i djelovanju lijeka na krvni tlak. Preporučena početna doza iznosi 2,5 mg u bolesnika s tjelesnom težinom od 20 do 50 kg, a 5 mg u težih od 50 kg. Berlipril se primjenjuje jedanput na dan. Doziranje treba prilagoditi prema potrebama bolesnika do najveće doze od 20 mg na dan u bolesnika s težinom od 20 do 50 kg, odnosno do 40 mg u bolesnika težih od 50 kg (vidjeti dio 4.4.). Stranica 3 od 19

4 Ne preporuča se Berlipril davati novorođenčadi i djeci čija je brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m 2 jer o tome ne postoje klinički podaci. 4.3 Kontraindikacije - preosjetljivost na enalaprilmaleat, neku od pomoćnih tvari ili na bilo koje druge ACE inhibitore - angioedem u povijesti bolesti koji je nastupio pri prethodnom uzimanju nekog ACE inhibitora - nasljedni ili idiopatski angioedem - drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6.) Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Simptomatska hipotenzija Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom.veća je vjerojatnost da će se simptomatska hipotenzija javiti u onih hipertenzivnih bolesnika liječenih Berliprilom koji istodobno imaju smanjeni volumen tekućine, npr. zbog liječenja diureticima, kod dijete sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). U bolesnika sa srčanim zatajenjem, s ili bez pridružene bubrežne insuficijencije, primijećena je simptomatska hipotenzija. Vjerojatnije je da će se ona pojaviti u bolesnika s težim oblicima srčanoga zatajenja, kojima su potrebne visoke doze diuretika Henleyeve petlje, koji imaju hiponatrijemiju ili oštećenu funkciju bubrega. Uvođenje lijeka tim bolesnicima mora započeti pod liječničkim nadzorom, a pažljiva kontrola mora se provoditi pri svakoj prilagodbi doze Berliprila i/ili diuretika. Isto se odnosi i na bolesnike s ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnim bolestima, u kojih snažan pad krvnog tlaka može izazvati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni incident. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba smjestiti u ležeći položaj te,ako je potrebno, dati fiziološku otopinu putem intravenske infuzije. Prolazna hipotenzivna reakcija nije kontraindikacija za daljnje davanje lijeka, s čime se obično može nastaviti bez poteškoća čim se krvni tlak poveća nakon povećanja volumena tekućine. U nekih bolesnika sa srčanim zatajenjem koji imaju normalan ili nizak krvni tlak, Berlipril može izazvati dodatno sniženje sistemskoga krvnoga tlaka. Taj se učinak može predvidjeti i obično nije razlog za prestanak uzimanja lijeka. Ako hipotenzija postane simptomatska, možda će biti potrebno smanjenje doze i/ili prestanak uzimanja diuretika i/ili Berliprila. Aortna ili mitralna stenoza/hipertrofična kardiomiopatija Kao što je slučaj sa svim vazodilatatorima, ACE inhibitore treba davati s oprezom bolesnicima s opstrukcijom valvularnog i istisnog dijela lijeve klijetke, te izbjegavati davanje lijeka u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamički značajne opstrukcije. Oštećena funkcija bubrega U slučajevima oštećene funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min), početna doza enalaprilmaleata mora se prilagoditi bolesnikovu klirensu kreatinina (vidi odjeljak 4.2.) te njegovu odgovoru na liječenje. Rutinsko praćenje kalija i kreatinina sastavni je dio uobičajenog načina liječenja takvih bolesnika. Stranica 4 od 19

5 U bolesnika koji su se liječili enalaprilmaleatom zabilježeno je zatajenje bubrega, ali uglavnom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili postojećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah uoči i primjereno liječi, zatajenje bubrega povezano s terapijom enalaprilom obično je reverzibilno. Primjena enalaprilmaleata istodobno s diuretikom u nekih je hipertenzivnih bolesnika bez prethodne manifestne bolesti bubrega dovela do povećanja vrijednosti ureje i kreatinina u krvi. U takvim slučajevima može biti potrebno smanjiti dozu enalaprilmaleata i/ili prekinuti uzimanje diuretika. Ovo stanje može ukazivati na postojanje stenoze bubrežnih arterija (vidjeti dio 4.4.: Renovaskularna hipertenzija). Renovaskularna hipertenzija Kad se bolesnik s bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinoga bubrega u funkciji liječi ACE inhibitorima, povećana je opasnost od hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Gubitak funkcije bubrega može se dogoditi i u slučaju samo blagih promjena serumskoga kreatinina. Liječenje tih bolesnika treba započeti pod pomnim liječničkim nadzorom, i uz male doze lijeka, pažljivo titriranje i praćenje funkcije bubrega. Transplantacija bubrega Ne postoje iskustva s davanjem Berliprila bolesnicima kojima je nedavno presađen bubreg. Stoga se takvim bolesnicima ne preporuča liječenje Berliprilom. Zatajenje jetre Liječenje ACE inhibitorima je rijetko bilo povezano sa sindromom koji je započeo kolestatskom žuticom ili hepatitisom, a napredovao do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam tog sindroma nije poznat. Bolesnici koji uzimaju ACE inhibitore, a kojima se pojavi žutica ili kod kojih se značajno povećaju vrijednosti jetrenih enzima, odmah moraju prestati uzimati ACE inhibitore i biti odgovarajuće zbrinuti. Neutropenija/agranulocitoza Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore. Do neutropenije dolazi rijetko u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplikacija. Enalaprilmaleat treba primjenjivati s krajnjim oprezom kod bolesnika s kolagenozom, u onih koji se liječe imunosupresivima, alupurinolom ili prokainamidom ili kod kombinacije tih komplicirajućih čimbenika, osobito kod prethodno oštećene funkcije bubrega. U nekih su se od tih bolesnika razvile teške infekcije na koje u nekim slučajevima nije djelovalo niti intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvi bolesnici liječe enalaprilom, preporuča se povremena kontrola bijele krvne slike. Bolesnike treba upozoriti da liječniku odmah prijave bilo koji znak infekcije. Preosjetljivost/angioneurotski edem Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa zabilježen je u bolesnika liječenih inhibitorimima enzima konvertaze angiotenzina, uključujući i Berlipril. Do te pojave može doći bilo kad tijekom liječenja. U takvim slučajevima Stranica 5 od 19

6 odmah treba prestati uzimati Berlipril te uvesti primjereno liječničko praćenje kako bi se osiguralo potpuno uklanjanje simptoma prije otpuštanja bolesnika iz bolnice. Čak i u slučajevima kada je edem bio ograničen samo na jezik, bez kompromitiranog disanja, pacijent će možda zahtijevati dulje praćenje jer ponekad liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima nije dovoljno. Vrlo rijetko, opisani su smrtni slučajevi zbog angioedema povezanog s edemom larinksa ili jezika. Kad su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, postoji vjerojatnost da će to izazvati opstrukciju dišnih putova, osobito u bolesnika s prethodnim operativnim zahvatom u području dišnih putova. U slučaju zahvaćenosti jezika, glotisa ili larinksa i opasnosti od opstrukcije dišnih putova, odmah treba primijeniti odgovarajuću terapiju, uključivši supkutanu primjenu otopine adrenalina (epinefrina) 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjere koje osiguravaju prohodnost dišnih putova. Postoje izvješća koja ukazuju da je u ljudi crne rase koji primaju ACE inhibitore veća incidencija angioedema nego u bolesnika druge boje kože. Bolesnici koji u anamnezi imaju angiodem koji nije bio povezan s liječenjem ACE inhibitorima, mogu imati povećan rizik od pojave angioedema tijekom liječenja ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3.). Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije na otrov opnokrilaca (Hymenoptera) U rijetkim slučajevima, bolesnici koji su uzimali ACE inhibitore su tijekom desenzibilizacije na otrov opnokrilaca (npr. ose, pčele) imali po život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove se reakcije mogu izbjeći ako se privremeno prekine primjena ACE inhibitora prije svake desenzibilizacije. Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze U rijetkim slučajevima, bolesnici koji su uzimali ACE inhibitore su tijekom LDL afereze (LDL - lipoproteini male gustoće) dekstran sulfatom imali po život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove se reakcije mogu izbjeći ako se privremeno prekine primjena ACE inhibitora prije svake afereze. Bolesnici na hemodijalizi Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika na dijalizi visokoprotočnim membranama (npr. AN 69) koji su istodobno uzimali ACE inhibitore. U tih bolesnika treba razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili druge skupine antihipertenziva. Hipoglikemija Ako se dijabetičarima liječenima peroralnim antidijabeticima ili inzulinom uključuje ACE inhibitor, pacijente treba pažljivo nadzirati zbog hipoglikemije, osobito u prvom mjesecu liječenja kombinacijom ovih lijekova (vidjeti dio 4.5.: Antidijabetici). Stranica 6 od 19

7 Kašalj Pri uzimanju ACE inhibitora zabilježen je kašalj. Kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje s prestankom uzimanja lijeka. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja. Operativni zahvati/anestezija U bolesnika koji su podvrgnuti većim operativnim zahvatima ili anesteziji sredstvima koja izazivaju hipotenziju, enalaprilmaleat inhibira stvaranje angiotenzina II, do kojeg bi inače došlo zbog kompenzacijske sekrecije renina. Ukoliko se pojavi hipotenzija koja se može pripisati tom mehanizmu, ona se može korigirati povećanjem volumena tekućine. Hiperkalijemija Povećanje vrijednosti serumskoga kalija primijećeno je u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući enalaprilmaleat. Bolesnici koji imaju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje bubrežne funkcije, dob > 70 godina, šećernu bolest, stanja koja uzrokuju dehidraciju, akutnu dekompenzaciju srca, metaboličku acidozu ili istodobno uzimaju diuretike koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren il amilorid), nadomjestke kalija ili pripravke soli koji sadrže kalij ili druge lijekove koji povećavaju razinu kalija u krvi (npr. heparin), izloženi su povećanom riziku od razvoja hiperkalijemije. Primjena diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren il amilorid), nadomjestaka kalija ili pripravaka soli koji sadrže kalij, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog porasta serumskog kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko se smatra da je istodobno uzimanje enalaprilmaleata i gore navedenih lijekova prikladno, treba ih uzimati s oprezom, uz redovite kontrole serumskoga kalija (vidjeti dio 4.5.). Litij Kombinacija litija i enalaprilmaleata općenito se ne preporuča (vidjeti dio 4.5.). Primjena u djece Ograničeno je iskustvo koje se odnosi na djelotvornost i neškodljivost primjene lijeka u djece s hipertenzijom u dobi > 6 godina. Nema iskustva s primjenom u drugim indikacijama u toj populaciji. Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za djecu stariju od 2 mjeseca (vidjeti također dijelove 4.2., 5.1. i 5.2.). Berlipril se ne preporuča djeci za druge indikacije osim hipertenzije. Enalaprilmaleat ne preporuča se novorođenčadi i djeci čija je glomerularna filtracija <30 ml/min/1,73m 2, jer o tome nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2.). Trudnoća i dojenje Liječenje ACE inhibitorima ne bi trebalo započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na liječenje drugim antihipertenzivnim lijekovima, s utvrđenim profilom neškodljivosti u trudnoći. Stranica 7 od 19

8 Kad se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima i, ukoliko je primjereno, započeti liječenje drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.). Uzimanje enalaprilmaleata ne preporuča se tijekom dojenja (vidjeti dijelove 4.6 i 5.2). Etničke razlike Kao što je to slučaj i s drugim inhibitorima enzima konvertaze angiotenzina, čini se da je enalaprilmaleat manje djelotvoran u snižavanju krvnoga tlaka u bolesnika crne rase, u odnosu na bolesnike drugih rasa, moguće zbog veće prevalencije niskih vrijednosti renina u hipertoničara crne rase. Laktoza Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Diuretici koji štede kalij ili nadomjesci kalija ACE inhibitori smanjuju gubitak kalija koji uzrokuju diuretici. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadržavaju kalij mogu dovesti do značajnog povećanja serumskog kalija. Ako je istodobna primjena indicirana zbog izražene hipokalijemije, ova se kombinacija lijekova treba primjenjivati s oprezom, uz česti nadzor serumskog kalija (vidjeti dio 4.4.). Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleyeve petlje) Prethodno uzimanje visokih doza diuretika može dovesti do deplecije volumena i rizika od hipotenzije pri uvođenju enalaprilmaleata (vidjeti dio 4.4.). Hipotenzivni učinci mogu se smanjiti prestankom uzimanja diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli te primjenom malih doza enalaprilmaleata na početku liječenja. Ostali antihipertenzivi Istodobna primjena drugih antihipertenziva može pojačati hipotenzivne učinke enalaprilmaleata. Istodobna primjena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno sniziti krvni tlak. Litij Reverzibilno povećanje serumske koncentracije litija i njegova toksičnost zabilježeni su tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora. Istodobna primjena tiazidnih diuretika i ACE inhibitora može dodatno povećati vrijednosti litija i time rizik od njegove toksičnosti. Ne preporuča se istodobna primjena enalaprilmaleata i litija, ali ako je ta kombinacija neophodna, mora se pažljivo kontrolirati razina litija u serumu (vidjeti dio 4.4.). Stranica 8 od 19

9 Triciklički antidepresivi/ antipsihotici/ anestetici/ narkotici Istodobna primjena ACE inhibitora i određenih anestetika, tricikličkih antidepresiva te antipsihotika može dovesti do dodatnog snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.). Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2) Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2), mogu smanjiti učinak diuretika i drugih antihipertenzivnih lijekova. Stoga, antihipertezivni učinak antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora može biti umanjen djelovanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2). Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2) i antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora ima aditivni učinak na porast serumskog kalija i imože dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Ti su učinci obično reverzibilni. Rijetko se može pojaviti akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Pacijenti trebaju biti odgovarajuće hidrirani, a potrebno je obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobnog liječenja te periodički nakon toga. Zlato U rijetkim slučajevima zabilježene su nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) u bolesnika koji se istodobno liječe injekcijama zlata (natrijev aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Simpatomimetici Simpatomimetici mogu smanjiti anitihipertenzivni učinak ACE inhibitora. Antidijabetici Epidemiološke studije su pokazale da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulin, oralni hipoglikemici) može pojačati učinak na sniženje glukoze u krvi i time pojačati rizik od hipoglikemije. To se češće događa u prvim tjednima kombiniranog liječenja te u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Alkohol Alkohol pojačava hipotenzivni učinak ACE inhibitora. Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori Primjena enalaprilmaleata istodobno s acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima je sigurna. Stranica 9 od 19

10 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće se ne preporuča (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Epidemiološki dokazi rizika od teratogeneze nakon izlaganja ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće ne ukazuju na sigurne zaključke; međutim, blago povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na liječenje drugim antihipertenzivnim lijekovima s utvrđenim profilom sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kad se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima, te, ako je primjereno, započeti liječenje drugim lijekom. Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi dovodi do toksičnog učinka na plod (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, zastoj u okoštavanju lubanje) i novorođenče (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru u drugom tromjesečju trudnoće, preporuča se ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lubanje fetusa. Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore moraju se pomno nadzirati radi hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Dojenje Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na vrlo niske koncentracije u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2). Iako se čini da te koncentracije nisu klinički značajne, primjena Berliprila tijekom dojenja ne preporuča se kod nedonošene djece te tijekom prvih nekoliko tjedana nakon poroda, zbog mogućeg rizika od štetnog učinka na kardiovaskularni sustav i bubrege te zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. U slučaju starijeg dojenčeta, može se razmotriti primjena Berliprila tijekom dojenja ako se smatra da je takvo liječenje nužno za majku i ako se dijete prati radi uočavanja bilo kakvih neželjenih učinaka Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Katkad se mogu pojaviti omaglica ili umor te o tome treba voditi računa pri upravljanju vozilom ili radu na strojevima. Stranica 10 od 19

11 4.8. Nuspojave Učestalost nuspojava određena je na sljedeći način: vrlo često: 1/10 često: 1/100 - < 1/10 manje često: 1/ < 1/100 rijetko: 1/ < 1/1000 vrlo rijetko: < 1/10000 nepoznato: ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka Poremećaji krvi i limfnog sustava Manje često: anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku). Rijetko: neutropenija, sniženi hemoglobin, sniženi hematokrit, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, pancitopenija, limfadenopatija, autoimune bolesti. Endokrinološki poremećaji Nepoznato: sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretičkog hormona (SIADH) Poremećaji metabolizma i prehrane Manje često: hipoglikemija (vidjeti dio 4.4.). Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja, depresija. Manje često: konfuzija, pospanost, nesanica, nervoza, parestezije, vertigo Rijetko: neuobičajeni snovi, poremećaji spavanja. Poremećaji oka Vrlo često: zamagljeni vid. Srčani poremećaji i krvožilni poremećaji Vrlo često: omaglica. Često: hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju), sinkopa, bol u prsima, poremećaji ritma, angina pektoris, tahikardija. Manje često: ortostatska hipotenzija, palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni incident kao moguća posljedica prekomjerne hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.), Rijetko: Raynaudov fenomen. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često: kašalj Često: dispneja. Manje često: rinoreja, grlobolja i promuklost, bronhospazam/astma Rijetko: plućni infiltrati, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija Stranica 11 od 19

12 Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: mučnina. Često: proljev, bol u trbuhu, promjena okusa. Manje često: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija želuca, suha usta, peptički ulkus. Rijetko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis. Vrlo rijetko: intestinalni angioedem. Poremećaji jetre i žuči Rijetko: zatajenje jetre, hepatitis hepatocelularni ili kolestatski, hepatitis, uključujući nekrozu, kolestaza (uključujući žuticu). Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, preosjetljivost/angioneurotski edem: zabilježen je angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usnica, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.4.). Manje često: pojačano znojenje, pruritus, urtikarija, alopecija. Rijetko: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritrodermija. Zabilježen je kompleks simptoma koji može uključivati jednu ili sve navedene nuspojave: vrućicu, serozitis, vaskulitis, mijalgiju/miozitis, artralgiju/artritis, pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povišenu sedimentaciju, eozinofiliju i leukocitozu. Mogu se pojaviti osip, fotosenzibilnost i druge kožne promjene. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: premećaji bubrežne funkcije, zatajenje bubrega, proteinurija. Rijetko: oligurija. Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: impotencija. Rijetko: ginekomastija. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: astenija. Često: umor Manje često: grčevi u mišićima, crvenilo uz osjećaj vrućine, šum u ušima, slabost, vrućica. Pretrage Često: hiperkalijemija, povišen serumski kreatinin. Manje često: povišena urea u krvi, hiponatrijemija. Rijetko: povećanje vrijednosti jetrenih enzima, povišen bilirubin u serumu. Stranica 12 od 19

13 4.9. Predoziranje O predoziranju u ljudi dostupan je ograničeni broj podataka. Najizrazitija obilježja predoziranja koja su do sada zabilježena su izrazita hipotenzija, koja počinje šest sati nakon uzimanja tableta, istodobno s blokadom sustava renin-angiotenzin, te stupor. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj. Nakon uzimanja 300 mg i 440 mg enalaprilmaleata zabilježene su razine enalaprilata u serumu 100, odnosno 200 puta veće od razine nastale pri uzimanju terapijskih doza. Za liječenje predoziranja preporuča se intravenska infuzija fiziološke otopine. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba postaviti u tzv. šok položaj. Ako je dostupno, treba razmotriti davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravensko davanje katekolamina. Ako je do uzimanja lijeka došlo nedavno, treba poduzeti mjere za uklanjanje enalaprilmaleata (npr. izazvati povraćanje, isprati želudac, dati adsorbens ili natrij sulfat). Enalaprilat se iz opće cirkulacije može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4. Bolesnici na hemodijalizi). Za bradikardiju koja ne reagira na farmakoterapiju indicirana je primjena elektrostimulatora. Valja neprekidno nadzirati vitalne znakove, serumske elektrolite i koncentraciju kreatinina. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: ACE inhibitori, čisti ATK šifra: C09AA02 Berlipril (enalaprilmaleat) je maleatna sol enalaprila, derivat dvije aminokiseline, L- alanina i L-prolina. Enzim konvertaze angiotenzina (ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizira konverziju angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin II. Nakon apsorpcije enalaprilmaleat se hidrolizira u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE rezultira sniženjem angiotenzina II u plazmi što dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenog izlučivanja aldosterona. ACE je identičan kininazi II. Stoga Berlipril može također blokirati razgradnju bradikinina, snažnog vazodilatacijskog peptida. Međutim, uloga ovog mehanizma u terapijskim učincima enalaprilmaleata još nije razjašnjena. Iako se mehanizam kojim enalaprilmaleat snižava krvni tlak prvenstveno pripisuje supresiji sustava renin-angiotenzin-aldosteron, enalapril djeluje antihipertenzivno čak i kod bolesnika s niskim razinama renina. Primjena Berliprila u hipertenzivnih bolesnika snižava krvni tlak u ležećemu i stojećem položaju, bez značajnog povećanja srčane frekvencije. Stranica 13 od 19

14 Simptomatska posturalna hipotenzija nije česta. Za optimalno sniženje krvnoga tlaka u nekih bolesnika može biti potrebno nekoliko tjedana liječenja. Nagli prekid uzimanja Berliprila nije izazvao brzo povišenje krvnoga tlaka. Djelotvorna inhibicija aktivnosti ACE obično nastaje za 2 do 4 sata nakon oralne primjene jedne doze enalaprilmaleata. Antihipertenzivna aktivnost nastupa obično nakon jednog sata, a vršno smanjenje krvnoga tlaka postiže se za 4 do 6 sati nakon primjene. Trajanje učinka ovisi o dozi. Pokazano je, međutim, da je, primjenom preporučenih doza, antihipertenzivni i hemodinamički učinak održan najmanje 24 sata. Hemodinamska ispitivanja kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom pokazala su da je sniženje krvnoga tlaka bilo praćeno smanjenjem perifernoga arterijskoga otpora, povećanjem udarnog volumena i malom ili nikakvom promjenom srčane frekvencije. Nakon primjene Berliprila povećao se protok krvi u bubrezima, a brzina glomerularne filtracije ostala je nepromijenjena. Nije bilo znakova retencije natrija ili vode. Međutim, u bolesnika koji su prije liječenja imali malu brzinu glomerularne filtracije, brzina se obično povećala. U kratkotrajnim kliničkim studijama dijabetičkih i ne-dijabetičkih bolesnika s bolešću bubrega, nakon primjene enalaprila primijećeno je smanjenje albuminurije te izlučivanja IgG i ukupnih proteina u urinu. Kad se uzimao istodobno s diureticima tiazidskog tipa, učinak Berliprila na snižavanje krvnoga tlaka je u najmanju ruku aditivan. Berlipril može smanjiti ili spriječiti razvoj hipokalijemije izazvane tiazidima. U bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe digitalisom i diureticima, liječenje peroralnim ili parenteralnim enalaprilmaleatom bilo je povezano sa smanjenjem perifernoga otpora i krvnoga tlaka. Udarni volumen srca se povećao, dok se srčana frekvencija smanjila (obično povećana u bolesnika sa srčanim zatajenjem). Tlak u plućnim kapilarama također se smanjio. Poboljšano je podnošenje napora i smanjena je težina srčanoga zatajenja prema kriterijima New York Heart Association (NYHA). To se djelovanje nastavljalo tijekom dugotrajne (kronične) terapije. U bolesnika s blagim do umjerenim srčanim zatajenjem, enalaprilmaleat je usporavao progresivnu srčanu dilataciju/proširenje i zatajenje, što je dokazano smanjenim sistoličkim volumenom lijeve klijetke te volumenom pri kraju dijastole, kao i poboljšanom istisnom frakcijom. U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom pokusu (SOLVD studija prevencije) ispitivala se populacija s asimptomatskom disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF < 35%). Randomizirano je bolesnika koji su primali placebo (n=2.117) ili enalaprilmaleat (n=2.111). U skupini koja je primala placebo 818 bolesnika imalo je srčano zatajenje ili je umrlo (38,6%), dok se to isto dogodilo sa 630 bolesnika (29,8%) u skupini koja je primala enalaprilmaleat (smanjenje rizika: 29%; 95% CI: 21-36%; p < 0,001). Zbog pojave novog ili pogoršanja postojećeg zatajenja srca umrlo je ili hospitalizirano 518 bolesnika u skupini koja je primala placebo (24,5%) i 434 bolesnika (20,6%) u skupini koja je primala enalapril (smanjenje rizika: 20%; 95 % CI: 9-30%; p < 0,001). U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom pokusu (SOLVD studija liječenja) ispitivala se populacija sa simptomatskim kongestivnim srčanim zatajenjem zbog sistoličke difunkcije (istisna frakcija < 35%). Randomizirano je bolesnika kojima se srčano zatajenje liječilo Stranica 14 od 19

15 konvencionalno, i to u skupinu koja je primala placebo (n=1.284) i u skupinu koja je primala enalaprilmaleat (n=1.285). U skupini koja je primala placebo umrlo je 510 bolesnika (39,7%), a u skupini koja je primala enalaprilmaleat 452 bolesnika (35,2%) (smanjenje rizika 16%; 95% CI: 5-26%; p = 0,0036). U skupini koja je primala placebo umro je 461 bolesnik zbog kardiovaskularnih razloga, dok ih je u skupini koja je primala enalaprilmaleat umrlo 399 (smanjenje rizika 18%; 95% CI: 6-28%, p < 0,002), uglavnom zbog smanjenja broja smrtnih slučajeva uslijed progresivnog srčanog zatajenja (251 u skupini koja je primala placebo, a 209 u skupini koja je primala enalaprilmaleat, smanjenje rizika 22%, 95% CI: 6-35%). Manje je bolesnika umrlo ili bilo hospitalizirano zbog pogoršanja srčanoga zatajenja (736 u placebo skupini, a 613 u enalaprilmaleat skupini, smanjenje rizika 26%; 95% CI: 18-34%; p < 0,0001). Sveukupno je u studiji SOLVD među bolesnicima s disfunkcijom lijeve klijetke enalaprilmaleat smanjio rizik od infarkta miokarda za 23% (95% CI: 11-34%; p < 0,001), a rizik od hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris za 20% (95% CI: 9-29%; p < 0,001). Ograničeno je iskustvo s primjenom Berliprila u liječenju hipertenzije u pedijatrijskih bolesnika iznad 6 godina. U jednoj kliničkoj studiji koja je uključivala 110 hipertenzivnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 16 godina, s težinom 20 kg i glomerularnom filtracijom > 30 ml/min/1,73 m 2, bolesnici s težinom < 50 kg primali su 0,625, 2,5 ili 20 mg enalaprilmaleata na dan, a bolesnici s težinom 50 kg 1,25, 5 ili 40 mg enalaprilmaleata na dan. Enalaprilmaleat primijenjen jedanput na dan snižavao je krvni tlak u ovisnosti o dozi. O dozi ovisna antihipertenzivna djelotvornost enalaprilmaleata bila je konzistentna u svim podskupinama (prema dobi, spolu, rasi te Tannerovoj skali). Najniže ispitivane doze (0,625 mg i 1,25 mg, što odgovara prosječnoj količini od 0,02 mg/kg jedanput na dan) nisu, međutim, pružile konzistentnu antihipertenzivnu djelotvornost. Maksimalna ispitivana doza iznosila je 0,58 mg/kg (do 40 mg) jedanput na dan. Profil nuspojava u dječjoj dobi nije se razlikovao od onog za odraslu dob Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Oralno primijenjen enalaprilmaleat brzo se apsorbira, pri čemu se vršna koncentracija u serumu postiže za jedan sat. Prema nalazu u urinu, opseg apsorpcije enalaprilmaleata iz oralne tablete enalaprilmaleata iznosi približno 60%. Na apsorpciju oralnog Berliprila ne utječe prisutnost hrane u gastrointestinalnom traktu. Nakon apsorpcije oralni se enalaprilmaleat brzo i opsežno hidrolizira u enalaprilat, potentni inhibitor enzima konvertaze angiotenzina. Vršna koncentracija enalaprilata postiže se za oko 4 sata nakon uzimanja tablete enalaprilmaleata. Poluvrijeme nakupljanja enalaprilata nakon višekratnog peroralnog doziranja enalaprilmaleata iznosi 11 sati. U osoba s normalnom funkcijom bubrega, koncentracija enalaprilata u serumu u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 4 dana liječenja. Raspodjela U rasponu koncentracijea koje su terapijski relevantne, vezanje enalaprilata za bjelančevine u humanoj plazmi ne prelazi 60%. Stranica 15 od 19

16 Biotransformacija Izuzev pretvaranja u enalaprilat, nema dokaza o značajnom metabolizmu enalaprilmaleata. Izlučivanje Enalaprilat se izlučuje uglavnom putem bubrega. Glavne komponente u urinu su enalaprilat, koji čini 40% doze, te nepromijenjeni enalaprilmaleat (oko 20%). Oštećenje funkcije bubrega Izloženost enalaprilmaleatu i enalaprilatu povećana je u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. U bolesnika s blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina od 40 do 60 ml/min), AUC enalaprilata u stanju dinamičke ravnoteže bio je, nakon primjene doze od 5 mg jedanput na dan, približno dvostruko veći nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 ml/min), AUC se povećao približno 8 puta. Efektivno poluvrijeme enalaprilata nakon višekratnog doziranja enalaprilmaleata na tom se stupnju bubrežne insuficijencije produljuje te se usporava postizanje stanja dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 4.2.). Enalaprilat se iz sustavne cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Hemodijalizni klirens iznosi 62 ml/min. Djeca i adolescenti Farmakokinetička studija s višekratnim dozama provedena je na 40 hipertenzivnih pedijatrijskih bolesnika muškoga i ženskoga spola u dobi od 2 mjeseca do 16 godina, nakon peroralne doze od 0,07 do 0,14 mg/kg enalaprilmaleata. Nije bilo većih razlika u farmakokinetici enalaprilata u djece u usporedbi s postojećim podacima za odrasle bolesnike. Podaci ukazuju na porast AUC-a (normaliziranog prema dozi i tjelesnoj težini) s porastom dobi. Povećanje AUC-a nije, međutim, primijećeno kad su podaci normalizirani prema tjelesnoj površini. U stanju dinamičke ravnoteže prosječno efektivno poluvrijeme nakupljanja enalaprilata iznosilo je 14 sati. Dojenje Nakon jednokratne oralne doze od 20 mg u pet žena koje su nedavno rodile, prosječna vršna razina enalaprila u mlijeku iznosila je 1,7 μg/l (raspon od 0,54 do 5,9 μg/l) u vremenu od 4 do 6 sati nakon primjene doze. Prosječna vršna razina enalaprilata iznosila je 1,7 μg/l (raspon od 1,2 do 2,3 μg/l); vršne koncentracije su postizane u različita vremena tijekom razdoblja od 24 sata. Uzimajući u obzir podatke o vršnoj razini u mlijeku, najveći procijenjeni unos kod djeteta koje je isključivo dojeno bio bi oko 0,16% majčine doze, prilagođene težini. Kod žene koja je oralno uzimala 10 mg enalaprila dnevno tijekom razdoblja od 11 mjeseci, zabilježena je vršna razina enalaprila u mlijeku od 2 μg/l/1, 4 sata nakon primjene doze te vršna razina enalaprilata od 0,75 μg/l/ oko 9 sati nakon primjene doze. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata izmjerenih u mlijeku tijekom razdoblja od 24 sata iznosila je 1,44 μg/l, odnosno 0,63 μg/l mlijeka. Razine enalaprilata u mlijeku bile su nedetektabilne (< 0,2 μg/l) 4 sata nakon primjene jednokratne doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke, odnosno 10 mg kod dvije majke; razine enalaprila nisu se određivale Stranica 16 od 19

17 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti lijeka Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Rezultati ispitivanja reproduktivne toksičnosti pokazuju da enalaprilmaleat nema utjecaja na fertilnost i reproduktivnu sposobnost štakora i da nije teratogen. U studiji u kojoj je ženkama štakora davan lijek prije parenja i tijekom gestacije, tijekom laktacije primijećena je povećana incidencija smrti okota. Pokazalo se da djelatna tvar prolazi posteljicu i izlučuje se u mlijeko. Inhibitori enzima konvertaze angiotenzina kao skupina pokazali su se fetotoksičnima (uzrokuju oštećenja i/ili smrt fetusa) kad su se primjenjivali u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Berlipril 5 mg tablete Želatina laktoza hidrat magnezijev stearat magnezijev karbonat, lagani silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev škroboglikolat (vrsta A). Berlipril 10 mg tablete Laktoza hidrat magnezijev karbonat, lagani želatina silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat željezov oksid, smeđi (E 172). Berlipril 20 mg tablete Laktoza hidrat magnezijev karbonat, lagani želatina silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat željezov oksid, crveni (E 172) Inkompatibilnosti Nisu poznate. Stranica 17 od 19

18 6.3 Rok valjanosti 3 godine u originalnom pakovanju. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Berlipril 5 mg tablete i Berlipril 20 mg tablete: Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30 C. Berlipril 10 mg tablete: Nemojte čuvati na temperaturi iznad 25 C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Blisteri obloženi i zatvoreni aluminijskom folijom, u kutiji. Berlipril 5 mg tablete: 20 (2 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 30 (3 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 50 (5 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 100 (10 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. Berlipril 10 mg tablete: 30 (3 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 50 (5 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 100 (10 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. Berlipril 20 mg tablete: 30 (3 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 50 (5 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji. 100 (10 x 10) tableta u OPA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Horvatova 80/A Zagreb, Hrvatska Stranica 18 od 19

19 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Berlipril 5 mg tablete: 20 tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/585 Berlipril 10 mg tablete: 30 tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/588 Berlipril 20 mg tablete: 30 tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/ tbl: UP/I /06-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 31. srpnja 2008./- 11. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Siječanj, Stranica 19 od 19