SKM_C

Транскрипт

1 SAZET АК KARAKTERISTIКA LЕКА l. IME LЕКА Eliquis, 5 mg, film taыete INN: apiksaban 2. КVALIТAТIVNI KVANТITATIVNI SASTAV Ј edna film taыeta sadrzi 5 mg apiksabana. Pomocna supstaлca sa potvпenim dejstvom: Jedna film taыeta od 5 mg sadni 02,86 mg laktoze (videti odeljak 4.4). Za listu svih pomocnih supstanci, videti odeljak F ARMACEUTSKI OBLIK Film taыeta. Ruzicaste, duguljaste, blkonveksne film taыete koje sajedne strane imaju ugraviranu oznaku "5", dokje na drugoj strani ugravirana oznaka "894". 4. КLINICКI PODACI 4.. Terapijske indikacije Prevencija mozdanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvulamom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) koji imaju јеdал ili vi~e faktora rizika kao ~to su prelezaпi mo:ldani udar ii tranzitorni ishemijski atak (ПА); starosno doba 2: 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srcana insuficijencija (NYHA klasa ~ П). Terapija tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ kod odrasjih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestaьilne pacijente sa РЕ) Doziranje i nacin primene Doziranje Prevenciia moidano: udara i sistemske embo/ife kod r acijenata sa neyalvularnom atrijalnom fibri/qcijqm (NVAF) Preporucena doza apiksabanaje 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Smanienie doze Preporucena doza apiksabana је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NV AF i koji imaju najmanj e dve od sledecih karakteristika: starosno doba 2: 80 godina, telesna masa ~ 60 kg ili kreatinin u serumu ~,5 mg/dl (33 mikromola/l). Terapiju Ьi trebalo dugorocno nastaviti. Шapiia DVТ, teraпija РЕ i пrevencij()jюnovl'lo,g jayljanja!rekurencijej DVТ i f.e..fi.etj Preporucena doza apiksabana za terapuu akutne ОУТ i terapiju РЕ је О mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, а zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodicima, kratkotrajna terapija (najmanj e 3 meseca) se preporucuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skor~nj a operacija, trauma, imoыlizacija). od22

2 Preporucena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencue) DVT i РЕ је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada је indikovana prevencija DVT i РЕ, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon zavrsetka sestomesecne terapue apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao sto је prikazano u Tabeli (videti takode odeljak 5.). Tabela : Terapija DVT Ш РЕ Prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i/ili РЕ nakon zavrsetka sestomesecne terapije DVT ili РЕ Rezim doziranja О mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana zatim 5 mg dva puta dnevno 2,5 mg dva puta dnevno Maksimalna dnevna doza 20mg 0 mg 5mg Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pa..zljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4). Propustena doza U slucaju propustene doze, pacijent Ьi trebalo odmah da uzme lek Eliquis i potom nastavi sa uzimanjem leka dva puta dnevno kao i ranije. Prelazak па druooerapiju Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagujansima na terapiju lekom Eliquis (i obmuto) moze se sprovesti prilikom uzimanja sledece p\anirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme. Prelazak sa teraoif e antagonistom vitamjna К ( VКАЈ. па lek Eliцuis Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina К (VКА) na lek Eliquis, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge УКА terapije i poceti sa uzimanjem leka Eliquis kada је intemacionalni normalizovani odnos (fnr) < 2,0. Prelazak sa leka Elic/uis па teratliiu antqк.oљistom vitamina.j{.. (VКА ' Kada pacuenti prelaze sa leka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina К, treba nastaviti sa primenom leka Eliquis jos najmanje dva dana posle zapocinjanja УКА terapije. Posle dva dana istovremene primene leka Eliquis sa antagonistom vitamina К, treba odrediti INR pre sledece planirane doze leka Eliquis, а zatim nastaviti sa istovremenom primenom \eka Eliquis i antagonista vitamina К dok INR пе dostigne vrednosti ~ 2,0. OStecerlfe tunkcije buhrgga Kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim oste6enjem funkcije bubrega, treba primeniti sledece preporuke: za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plu6ne embolije (РЕ), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DYT i РЕ (YTEt), nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2). za prevenciju momanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NY AF sa kreatininom и serumu ::::,5 mg/dl (33 mikromola/l) i starosnom doьi ~ 80 godina ili telesnom masom ::; 60 kg, prilagodavanje doze је neophodno, kao sto је gore navedeno. U slucaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, telesna masa), nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2). 2 od 22

3 ' Kod pacij eпata sa te~im osteeenjem funkcije buьrega (klirens kreatinina 529 mumin) date su sledece preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2): za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom; za prevenciju mo:zdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NV AF, pacijenti Ьi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno. Ne postoji klinicko iskustvo kod pacuenata sa klirensom kreatinina < 5 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, ра se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporucuje (videti odeljke 4.4 i 5.2). OStecenie tunkciie jetre Primena leka Eliquis је kontraindikovana kod pacuenata sa oboljenjem jetre koje је udru~eno sa koagulopatijom i sa klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3). Ne preporucuje se primena kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Eliquis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child Pugh А ili В). Nije potrebno prilagodavanje doze kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim osteeenjem funkcij e jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pacijenti sa povisenim vrednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (АSТ) > 2 puta od gomje granice normalnih vrednosti ili sa vrednostima ukupnog Ьilirнblna 2::,5 puta od gomje granice normalnih vrednosti nisu Ьili llkljuceni u klinicko ispitivaпje. Stoga Ьi lek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre ukljucivanja leka Eliquis trebalo Ьi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre. Telesna masa VТEt Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2). NVAF Nije potrebno prilagodavanje doze, osim u slucaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov Smanjenje doze na pocetku odeljka 4.2). Ро! Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2). Stariji pacijenti VTEt Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2). NVAF Nije potrebno prilagodavanje doze, osim u slucaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti Smanjenje doze na pocetku odeljka 4.2). Paciienti koli se codvrgavaju kardioverziji Terapija apiksabanom se moze zapoceti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF kojima је kardioverzija. potrebna Pre kardioverzije pacijenatima koji prethodno nisu leeeni antikoagulaпsima potrebno је dati najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno pacijentima koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i OStecenje funkcije bubrega u tekstu iznad)), kako Ы se osiguralo adekvatno antikoagulantno dejstvo (videti odeljak 5.). Ako је kardioverzija potrebna pre nego sto se primeni pet doza apiksabana, potrebno је dati udarnu dozu od 0 mg, а zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Rezim doziranja treba smanjiti na udamu dozu od 5 mg, а zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Sтапјепје doze i Ostecenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu је potrebno dati pacijentima najmanje dva sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.). 3 od22

4 Pre kardioverzije potrebno је tтai.iti potvrdu da је pacijent primio apiksaban kao sto је propisano. Pri donosenju odluke о zapocinjan.ju ili nastavku terapije treba uzeti и obzir preporuke vafecih smemica za primenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji. Pedijatrijska populacija Bezbednost i efikasnost primene leka Eliquis kod dece i adolescenata mladih od 8 godina nisu utvrdeni. Nema dostupnih podataka. Nacin p rimene Oralna primena. Lek Eliquis Ьi trebalo progutati sa dovo!jnom kolicinom vode, sa hranom ili bez nje. Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu taыetu, Eliquis taыete mogu da se izdrobe i suspenduju и vodi, 5% rastvoru dekstroze u vodi, soku od jabuke ili da se pomesaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primene (videti odeljak 5.2). Altemativno, Eliquis taыete mogu da se izdrobe i suspenduju и 60 ml vode iji 5% rastvoru dekstroze и vodi i odmah da se primene putem nazogastricne sonde (videti odeljak 5.2). lzdroь!jene taь!ete leka Eliquis su stabllne и vodi, 5% rastvoru glukoze и vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata Kontraindikacije Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na Ьilo koju od pomoenih supstanci navedenih и odeljku 6.. Aktivno klinicki znacajno krvarenje. Oboljenje jetre udruzeno sa koagulopatijom i klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2). Lezija ili stanje koje se smatra znacajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. То moze da ukuuci postojeci ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga Ш kicme, nedavni mozdani, spinalni ili oftalmoloski hirurski zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme Ш veee intraspinalne ili intracerebralne vaskulame anomalije. Istovremena terapija sa Ьilo kojim drugim antikoagulantim lekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekumim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatiшa heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dablgatran itd.) osim и specificnom slucaju prelaska sa jedne па drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se odrfi otvoren centralni venski iii arterijski kateter (videti odeljak 4.5) Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebl leka Rjzik od krvarenja Као i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji primaju lek Eliquis treba pazljivo pratti da Ьi se uocili eventualni znaci krvarenja. Preporucuje se da se koristi sa oprewm kod stanja sa povecanim rizikom od krvarenja. Primenu \eka Eliquis treba prekinuti ako dode do te5kog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9). Iako nije potrebno rutinsko pracenje izlozenosti apiksabanu, kalљi.sana kvantitativna analiza antifaktora Ха moze Ьiti od koristi и izuzetnim situacijama kada podatak о izlozenosti leku moze pomoci и donosenju klinickih odluka, npr. predoziran.je i hitne operacije (videti odeljak 5.). Interakcije sa drщim l~kovima koji uticu na hemostazt Zbog povecanog rizika od krvarenja, istoviemena terapija sa drugim antikoagulansima је kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Istovremena primena \eka Eliquis sa antitromьocitnim lekovima poveeava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5). 4 od 22

5 \ Ј ' ;;:щ ~L Neophodan је oprez ukoliko se pacijenti istovremeno!есе selektivnim inhiьitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) iji inhibltorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), ukljucujuci i acetilsalicilпu kiselinu ( engl. acetylsalicylic acid ASA). Posle operacije ne preporucuje se istovremena primena drugih inhibltora agregacije trombocita sa lekom Eliquis (videti odeljak 4.5 ). Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se p imenjuje monoterapija ili dvostruka aпtitrombocitna terapija, neophodna је pailjiva procena odnosa potencualnih koristi i rizika pre komblnovanja ove terapije sa Jekom Eliquis. U klinickom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASA је povecala rizik od velikog krvarenja kod primene apiksabana sa,8% godisnje na 3,4% godisnje i povecala је rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godisnje па 4,6% godisnje. U ovom klinickom ispitivanju, postojala је ogranicena (2, %) upotreba istovremene dvostruke antitromьocitne terapije. U klinickom ispitivanju visokorizicnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakterise prisustvo visestrukih kardioloskih i nekardioloskih komorblditeta, а koji su primili ASA ili komьinaciju ASA i klopidogrela, zabelezeno је znacajno povecanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,3% godisnje) и poredenju sa placeьom (2,04% godisnje) prema kriterijumima Medunarodnog udruzenja za trombozu i hemostazu (engl. lnternational Society оп Thrombosis and Haemostasis ISTTI). Upotreba trombolitika u terariji akutnoi; ishemџskoij mozdanot; udara Postoji veoma ograniceno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog mozdanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban. Paciienti sa ve~tackim srcanim zaliscima Bezbednost i efikasnost Jeka Eliquis nije ispitana kod pacijenata sa vestackim srcanim zajiscima, atrijalom fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba leka Eliquis пе preporucuje u ovim slucajevima. Hirurske i invazivne procedure Primenu leka Eliquis treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirurskih ili invazivnih procedura sa ume enim Ш visokim rizikom od krvarenja, sto podrazumeva intervencije za koje se ne moz.e iskljuciti verovatnoca od klinicki znacajnog krvarenja Ш za koje Ьi rizik od krvarenja Ьiо neprihvatljiv. Primenu leka EJiquis treba prekinuti najmanje 24 sata pre elektivnih hirurskih Ш invazivnih procedura sa malim izikom od krvarenja, sto podrazumeva intervencije za koje se ocekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mesto pojave krvarenja nije kriticno, ili kod kojih se krvarenje moze lako kontrolisati. Ako se hirurske ili invazivne procedure ne mogu odloziti, treba ih sprovesti uz odgovaraj uci oprez, uzimajuci u obzir povecani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja Ьi trebao proceniti u odnosu na hitnost intervencije. Nakon invazivne procedure ili hirui skih zahvata, Eliquis treba ponovo ukljuciti u terapiju u najkracem mogucem roku, pod uslovom da klinicka situacija to dozvoljava i da је postignuta odgovarajuca hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2). Pri_yremeni rresanak primene Prestanak primene antikoagulansa, ukljucujuci lek Eliquis, kod aktivnog krvarenja, elektivne operacije ii invazivnih procedura, dovodi pacijente do povecanog rizika od tromьoze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbegavati, ali ako је privremena obustava primene leka Eliquis neophodna iz Ьilo kog razloga, trebalo Ьi ga u najkracem mogueem roku ponovo ukljuciti u terapiju. Hemodinamski nestabllni racijeti sa РЕ ili pacijenti kojima ie potrebna tromboliza illembolektomjiaj?luca Lek Eliquis se ne preporucuje kao altemativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluca koji su hemodinamski nestabllni ili kojima је potrebna tromboliza ili embolektomija pluca, jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim klinickim okolnostima nije utvrctena. 5 od 22

6 Pacijenti sa aktvim karcinomom Bezbednost i efikasnost apiksabana и terapiji DVT, terapiji РЕ i prevenciji ponovnog javljanja (rekurencue) DVT i РЕ (VTEt) kod pacjenata sa aktivnim karcinomom nije utvrdena. Pacijenti _s_~_os!e_(erijem funkcije bubreцa Ograniceno klinicko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povecane kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 529 mumin), sto more dovesti do povecanog rizika od krvarenja. Za terapiju DVT, terapiju РЕ, kao i prevenciju ponovnog javljanja ( ekurencije) DVT i РЕ (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 529 mumin) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Za preveciju mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teskim oste6enjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 529 mumin) i pacijenti sa kreatininom и serumu 2: Ј,5 mg/dl (Ј 33 mikromola/l) i starosnim dobom 2: 80 godina ili telesnom masom S 60 kg, trebalo Ы da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeuak 4.2). Ne postoji klinicko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 5 ml/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, ра se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporucuje (videti odeljke 4.2 i 5.2). Stariji pacijenti Rizik od krvarenja moze se poveeati sa godinama pacijenta (videti odeljak 5.2). Takode, istovremenu primenu leka EJiquis sa ASA kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povecanog rizika od krvarenja. 'Ielesna masa Mala telesna masa (< 60 kg) more povecati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2). Pacijenti sa ostecenjem funkciie jetre Primena leka Eliquis је kotraindikovana kod pacijenata sa oьoljenjem jetre koje је udru:leno sa koagulopatijom i sa klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3). Ne preporucuje se primena kod pacijenata sa teskim oste6enjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Lek Eliquis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa Ыagim Ш umerenim ostecenjem fwlkcije jetre (Child Pugh А ili В) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pacijenti sa povisenim vrednostima enzimajetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili sa vrednostima ukupnog Ьilirublna 2:,5 puta od gomje granice normalnih vrednosti nisu Ьili ukljuceni и klinicko ispitivanje. Stoga Ьi lek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre ukljucivanja leka Eliquis trebalo Ьi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre. Interak_cjja sa inhibltorima citohrorna Р450 ЗА4 tсур3д4! i P~ikorroteina.l,f;gn) Ne preporucuje se upotreba leka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji sna:lnim inhibltorima СУРЗА4 i Pgp, kao sto su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakoazol) i inhibltori НIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povecaju izlozenost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili vise и prisustvu dodatnih faktora koji pove6avaju izlozenost apiksaьanu (npr. tesko oste6enje funkcije bubrega). InterakcUa sa induktorima СУРЗА4 i_p.:,gp fstovremena primena leka Eliquis sa snaznim induktorima СУР3А4 i Pgp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbltal ili kantarion) moze dovesti do 50% smanjenja izlozenosti apiksabanu. U klinickom ispitivanju kod pacijenata sa atrualnom fibrilacijom, uocenaje smanjena efikasnost i povecan rizik od krvarenja kod istovremene primene apiksabana sa snazim induktorima СУР3А4 i Pgp u poredenju sa primenom samo apiksabana. 6 od 22

7 ", Kod pacuenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji sna.znim induktorima СУР3А4 i Pgp date su sledece preporuke (videti odeljak 4.5): za prevenciju mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i РЕ, apiksaban treba primenjivati sa oprezom; za terapiju DVT i terapiju РЕ, apiksaban ne treba primenjivati jer moze Ьiti narusena efikasnost. Laborat9rusk..Lrarametri Testovi koagulacije (npr. protromьinsko vreme (РТ), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (артт)) sн ocekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana imajuci и vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uocene и testovima koagulacije pri ocekivanoj terapijskoj dozi su male i podlezu veeem stepenu promenljivosti (videti odeljak 5.). j>omoene supstance Lek Eliquis sadrzi laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija lnhibltori СУР3А4 i Pgr Istovremena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mgjednom dnevno), snazпim inhiыtorom СУР3А4 i Pgp, dovela је do dvostrukog povecanja prosecne vi ednosti РIК apiksabana i,6 puta povecanja prosecne Cmax apiksabana. Ne preporucuje se primena leka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji sna.znim inhiьitorima СУР3А4 i Pgp, kao sto su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibltori IПV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeljak 4.4). Ocekuje se da primena lekova koji se ne smataju sna.znim inhiыtorima СУР3А4 i Pgp (npr. diltiazem, naproksen, klaritromicin, amjodaron, verapamil, hinidin) и manjoj meri dovede do povecanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagodavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snal.ni inhiьitori СУР3А4 i Pgp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim СУР3А4 i slaыm Pgp inhiыtorom, doveo је do povecanja od,4 puta prosecne vrednosti PlK apiksabana i povecanja od Ј,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinacna doza), koji је inhiыtor Pgp ali ne i inhiыtor СУР3А4, doveo је do povecanja od,5 puta prosecne vrednosti PIK apiksabana i poveeanja od,6 puta Cmax apiksabana. Кlaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji је inhiыtor Pgp i snazni inhiыtor СУР3А4, doveo је do povecanja od,6 puta prosecne vrednosti РТК apiksabana i pove6anja od,3 puta Сшах apiksabana. Induktori_CYPЗA4 i Pi;r lstovremena primena apiksabana sa rifampicinom, snamim induktorom СУР3А4 i Pgp, dovela је do priь\ifuo 54% smanjenja prosecne vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Сшах apiksabana. Istovremena primena apiksabana sa drugim snafuim induktorima СУР3А4 i Pgp (npr. fenhoin, karbamazepin, fenobarыtal ili kantarion) moze takode dovesti do smanjeпja koncentracije apiksabana и plazшi. Nije potrebno prilagodavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim lekovima, medutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snaznim induktorima СУР3А4 i Pgp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NV AF, kao i za prevenciju ponovпogjavljanja (rekurencije) DVT i РЕ. Ne preporucuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapuu РЕ kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snaznim induk.:orima СУР3А4 i Pgp jer moze Ыti narusena efikasnost ovog leka (videti odejjak 4.4). 7 od22

8 , Antikoar;ularu;._,,.. ifliџhiьitori ag,re~acije trombocita, SSRJ/SNRI i NSAJL Zbog povecanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa Ьilo kontraindkovana (videti odeljak 4.3). kojim drugim antikoagulansom је Posle komblnovane primene enoksaparina ( 40 mg pojedinacna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinacna doza) zapazeno је aditivno dejstvo na antifaktor Ха aktivnost. Nisu zapa:zene farmakokineticke ili fannakodinamske interakcije kada је apiksaban istovremeno primenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno. Apiksaban istovremeno primenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) ii sa komьinacijom 75 mg klopidogrela i 62 mg ASA jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, а zatim 0 mg jednom dnevno) u klinickim ispitivanjima faze nije doveo do relevantnog produzenja vremena krvarenja ili do dalje inhiьicije agregacije trombocita, и poredenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povecanja и testovima koagulacije (РТ, INR i артт) Ьila su и skladu sa efektima apiksabana kadaje primenjen sam. Naproksen (500 mg), inhiьitor Pgp, doveo је do povecanja od,5 puta prosecne vrednosti РlК apiksabana i povecanja od,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuca povecanja u testovima koagulacije primecena su za apiksaban. Nisu uocene promene и dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primeeeno klinicki znacajno produienje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena. Uprkos ovim nalazima, moguce је da se kod nekih pojedinaca javi izrazeniji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitrombocitnih lekova sa apiksabanom. Istovremenu primenu leka Eliquis sa SSRI/SNRI ili NSAIL (ukljucujuci acetilsalicilnu kiselinu) treba sprovoditi sa oprezom zьog povecanog rizika od krvarenja. Znacajno povecanje rizika od krvarenja prijavljeno је pri primeni trojne terapije koja se sastojala od komьiлacije apiksabana, ASA i klopidogrela и klinickom ispitivanju kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (videti odeljak 4.4). Ne preporucuje se istovremena primena lekova koji mogu da dovedu do ozblljnog krvarenja i leka Eliquis, kao sto su: romboliticki lekovi, antagonisti GРПЬ/Ша receptora, tienopiridini (npr. klopidogrel), dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon. Ostali istovremeno rrimenjeni lekovi Nisu primecene klinicki znacajne farmakokineticke ili faпnakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 0 mg apiksabana sa 00 mg atenolola nije imala klinicki relevantno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primene ova dva leka zajedno, prosecna vrednost PIK apiksabana Ьi!аје 5% niza, odnosno vrednost С ах apiksabana Ьilaje 8% ni2a nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinacno. Primena 0 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili C nax apiksabana. Dejstvo aiill$sabana па druge le~ove U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrdeno inhiьito0 dejstvo na aktivnosti СУРА2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, CYP2D6 ili СУРЗА4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano је slabo inhibltomo dejstvo na aktivnosti СУР2С9 ([С50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su znacajno vece nego najvece koncentracije u plazmi zabelezene kod pacuenata. Apiksaban nije indukovao СУРА2, СУР2В6, СУРЗА4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne ocekuje da се apiksaban izmeniti metabolicki klirens istovremeno primenjenih lekova koji se metabolisu ovim enzimima. Apiksaban nije znacajan inhiьitor Pgp. U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih isptanika, kao sto је opisano u daljem tekstu, apiksaban nije znacajno izmenio faпnakokinetiku digoksiлa, naproksena ili atenolola. Digoksin Istovremena primena apiksabana (20 mgjednom dnevno) i digoksina (0,25 mgjednom dnevno), supstrata P gp, nije imala uticaj na РТК ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhiblra transport supstrata posredovan PgJ ikoproteinom. 8 od 22

9 Naproksen Istovremena primena pojedinacne doze apiksabana ( О mg) i naproksena (500 mg), eesto kori 6enog NSAIL, nije imala uticaj na РIК ili Cmax naproksena. Atenolol Istovremena primena pojedinacne doze apiksabana ( О mg) i atenolola ( ОО mg), cesto kori 6enog beta Ьlokatoщ nije izmenila farmakokinetiku atenololu AkJiynLчcill.j Primena aktivnog uglja smanjuje izlozenost apiksabanu (videti odeljak 4.9) Plodnost, trudnoca i dojenje Trudno6a Nema odgovaraju6ih podatka о primeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksicnosti na zivotinjama nisu pokazale direktna ili indirektna ~tetna dejstva. Primena apiksabana se ne preporucuje tokom trudnoee. Dojenje Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlucuju u majcino mleko. Dostupni podaci kod zivotinja pokazuju da se apiksaban zlucuje и mleko. Kod pacova utvrden је visok odnos leka u meku и poredenju sa plazmom majke (Cmax oko 8, PIK oko 30), verovatno zbog aktivnog transporta и mleko. Ne moze se iskljuciti rizik za novorodencad i odojcad. Treba doneti odluku da li da se prekine sa dojenjem Ш da se prekine/obustavi terapija apiksabanom. Plodnost lspitivanja na zivotinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj lek ne utice na plodnost (videti odeljak 5.3) Uticaj leka па sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama Lek Eliquis nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofi zicke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja ma~inama Nefeljena dejstva S8Zetak bezbednosnoщшill.ill Bezbednost apiksabana је ispitana u cetiri klinicl<a ispitivanja faze П sa ukupno vi e od 5000 pacijenata: p eko ООО pacijenata и NV AF ispitivanju i preko 4000 pacijenata u VTEt ispitivanju (terapija УТЕ), za prosecno ukupno vreme izlozenosti od,7 godina u NVAF ispitivanju i 22 dan и VTEt ispitivanju (videti odeljak 5.). Ceste nezeljene reakcije Ыlе su hemoragija, kontuzija, epistaksa i lematom (videti Tabelu 2 za profil nezeuenih reakcija i ucestalost prema indikaciji). tj NVAF ispitivaпjima, ukupпa incidencija nezeljenih real<cija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ьila је 24,3% и apiksaban u odnosu na varfarin ispitivanje i 9,6% и apiksaban u odnosu na acetilsalicilna kiselina ispitivanje. U apiksaban u odnosu na varfarin ispitivanje, ueestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja ро ISf (ukljucuju6i gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointestialni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban Ьila је 0,76% godi~nje. Ucestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban ро lsth Ьila је 0, 8% godi~nje. U VTEt ispitivanjima, ukupna incidencua nezelj enih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ы\а је 5,6% u apiksaban и odnosu na enoksaparin/varfarin ispitivanje i 3,3% u apiksaban u odnosu na placebo ispitivanje (videti odeljak 5.). 9 od 22

10 ... Tabelami rrikaz nezs:lienih reakci ja U Tabeli 2 prikazane su nezeljene reakcije prema klasama sistemima organa i ucestalosti upotrebom sledecih konvencija: veoma ceste (2:/ 0); ceste (::::l/00 do </ 0); povremene (::::000 do <Ј/00); retke (::::0000 do <000) ); vеоша retke (< 0000); nepoznate (ne moze se proceniti na osnovu dostupnih podataka) za NV AF i VTEt, redom. ТаЬе!а 2: Кlasa sis tema organa Poremeca lji krvi i limfnog sistema Anemija Tromboc itopenija Prevencija moldanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NV AF koji imaju jedan ili vise faktora rizika (NV AF) Terapija DVT i РЕ, kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt) Poremeca lji imunskog sistema Preosetlji vost, alergijski edem i anafilaksa Pruritus Poremeca lji nervnog sistema Mozdano krvarenjet \ * Retka Pm emecaji oka Krvarenje u oku (ukljucujuci konj unktivalno krvarenj е) Vaskularni pm emecaji... Krvarenje, hematom Нipotenzija (ukljucujuci hipotenziju I povezanu sa procedurom) IntraaЬdominalno krvarenj е Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremecaji Epistaksa Hemoptiza Кrvarenje iz respiratornog trakta Gastrointestinalni poremei:aji Mucnina Retka Gastrointestinalno krvarenje Hemoroidalno krvarenje Krvarenje u ustima Hematohezija r Rektalno krvarenje, gingivalno krvarenje Retroperi tonealno krvarenje Retka Hepatobllijarni poremecaji Nepoznata Retka Nepoznata Izmenjene vrednosti funkcionalnih testova 0 od 22

11 jetre, povecanje aspartat aminotransferaze, povecanje alkalne fosfataze u krvi, povecanje ЬiliruЬina u krvi Povecanje gamagl utam i ltransf eraze Povecanje alanin amiнotransferaze '~ Poremecaji ko:ie i potko:inog tkiva Kozni osip Poremecaji misicnokostanog sistema i vezivnog tkiva Mi~icno krvarenje Retka ~ Poremecaji bubrega i urinarnog sistema Hematurija..~ Poremecaji reproduktivnog sistema i dojki '~ NeuoЬicajeno vaginalпo krvarenje, urogenitalno krvarenje Opsti poremecaji i reakcije па mestu primene Krvarenje na mestu primene Ispitivanja Pozitivni test па okultno krvarenje Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Kontuzija Postproceduralno krvarenj е ( uklj uснј uci postproceduralni hematom, krvarenje rane, hematom na mestu punkcije krvnog suda i krvarenje па mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (ukljucujuci hematom na mestu reza), operativno krvarenje Traumatsko krvarenje Nisu se javili slucajevi generaliziranog pruritusa u СУ (dugorocna prevencija УТЕа) t Termin "Mo~dano krvarenje" obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski mo~dani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna iji subdurajna krvarenja). Primena leka Eliquis moze Ьiti povezana sa povecanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz Ьilo kog tkiva ili organa ~to moze dovesti do posthemoragicne anemij e. Znaci, simptomi i tezina се varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno oblmom krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.). Prijavliivanje nezelienih reakciia Prijavljivanje sumnji na nezeljene reakcije posle doьijanja dozvole za lek је vatno. Time se omogucava kontinuirano pracenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neteljene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srblje (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva SrЬije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 22 Beograd l l od 22

12 .' RepuЬ!ika Srblja fax: +38 (0) website: ~ov.rs nezeljene.reakcjj~дalims.gov.rs 4.9. Predoziranje Ne postoji antidot za lek Eliquis. Predoziranje apiksabanom moze dovesti do povecanog rizika od krvarenja. U slucaju hemoragicnih komplikacija, potrebno је prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takode treba razmotriti zapoeinjanje odgovarajuce terapije, kao ~to је hirur~ko uspostavljanje hemostaze ili transfuzija sveze zamrznute plazme. U kontrolisanim klinickim sptivanjima, oralno primenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinicki relevantnih nezeljenih dejstava. Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila је prosecnu PIK vrednost apiksabana za 50%, а posle 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na C.nax apiksabana. Prosecno poluvreme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 3,4 sati kada је lek primenjen sam na 5,3 kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksabana. Prema tome, primena aktivnog uglja moze Ыti od koristi и terapiji predoziranja apiksabanom Ш prilikom njegovog nenamemog unosa. U slucaju zivotnougrozavajuceg krvarenja koje se ne moze kontrolisati pomenutim merama, trebalo Ьi razmotriti primenu koncentrata protromblnskog kompleksa (РСС) ili rekomblnantnog faktora Vlla. Poni~enje farmakodinamskog dejstva leka Eliquis, kako је dokazano promenama u testu stvaranja tromьina, Ьilo је ocigledno па kraju infuzije i doseglo је pocetne vrednosti u roku od 4 sata nakon pocetka primene 30 minutne infuzije 4faktorskog protromblnskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Medutim, nema klinickog iskustva sa primenom 4faktorskih РСС proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile Eliquis. Јо~ uvek nema iskustva sa upotreьom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba azmotriti ponovnu primenu rekomьinantnog faktora VПа uz odgovarajucu titraciju doze. U zavisnosti od Jokalne dostupnosti, LI slucaju velikih krvarenja trebalo Ьi uzeti u obzir konsultaciju sa strucnjakom za koagulaciju. HemodUalizaje smanjila PIK vrednost apiksabana za 4% kod ispitanika u zavrsnoj fazi bubrezne bolesti, nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da се hemodijaliza Ьiti efikasna и slucaju predoziranja apiksabanom. 5. FARМAKOLOSКI PODACI 5.. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: Antitromboticka sredstva, direktni inhiьitori faktora Ха А ТС Шrа: ВО AF02 Mehanizam_d~jЯyg. Apiksaban је potentni, oralni, reverziьilni, direktni i visoko se\ektivni inhibltor aktivnog mesta faktora Ха. Ne zahteva antitrombln Ш za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhiьira s\obodnu frakciju fak.:ora Ха, kao i frakciju koja је vezana u krvnom ugrusku, а takode inhiblra aktivnost protromblnaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhiblra agregaciju trombocita indukovanu tromblnom. InhiЬicijom faktora Ха, apiksaban sprecava stvaranje tromьina i razvoj tromba. Pretklinicka 2 od 22

13 " ispitivanja apiksabana kod zivotinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost и arterijske i venske tromboze pri dozama koje odrzavaju hemostazu. spre~vanju Faџnakodinamski efel\ti Farmakodinamski efekti apiksabana odr3zavaju njegov mehanizam dejstva (inhiьicija faktora Ха). Као rezultat inhiьicije faktora Ха, apiksaban produzava parametre testova koagulacije kao to su protromblnsko vreme (РТ), inteacionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (артт). Uocene promene и ovim parametrima testova koagulacije pri ocekivanim terapijskim dozama su male i podlefu vecem stepenu promenljivosti. Ne preporucuje se da se njima procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja tromblna, apiksaban је smanjio potencijal endogenog tromьina, meru stvaranja tromblna и humanoj plazmi. Antifaktor Ха aktivnost apiksabana pokazana је kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Ха и vi e komercijalnih antifaktor Ха kitova, medutim rezultati se razlikuju и zavisnosti od kita. Podaci iz kjinickih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom Heparin hromogeni test. Antifaktor Ха aktivnost је skoro linearna и odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostize maksimatne vrednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos izmedu koncentracije apiksabana u plazrru i antifaktor Ха aktivnosti је skoro linearan н Љokom opsegu doze apiksabana. U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazanaje predvidena izlozenost apiksabanu u stanju ravnoteze i vrednosti antifaktor Ха aktivnosti. Kod pac~enata sa nevalvularnom atrijalnom fibritacijom koji su primali apiksaban za prevenciju mozdanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju daje fluktuacija izmedu maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od,7 puta. Kod pacijenata koji su primati apiksaban za terapij u DVT i РЕ i za prevenciju rekurencije DVT i РЕ, rezultati pokazuju da је fluktuacija izmedu maksimajnih i minimalnih koncentacija manja od 2,2 puta. Tabela 3: Predvidena izlozenost apiksa banu u stanju ravnoteze i vrednosti antifaktor Ха aktivnosti Apiksaban ~ Apiksaban Maksimalna Mlnimalna antiml C,nin (nanogram /щl) antixa Ха aktivnost Ст (nanogram / aktivost apiksabana apiksabana (i.j./ml) (i.j./ml) Prevencija mozdanog udara i sistemske embolije : NVAF / 2,5 mg dva puta dn~! 23 [69; 22] ~ gdvaputadnevno 7[9;32] m edijana [5ti, 95ti percentil] 79 [34; 62],,8 [,0; 3,3] н2 [О,5; 2,4] 03 [4; 230] 2,6 [,4; 4,8].5 [0,6; 3,4] Terapija DVТ. terapija РЕ, prevencija ponovnog javljanja ( ekurem:ije) DVТ i РЕ (VТEI} ~ 2,5 mg dva puta dnevno 5 mg dva puta dnevno t 0 mg dva puta dne~ 67 [ЗО; 53] 32 [59; 302] 25 [Jl ; 572] t ј 32[;90] /,0 [0,46; 2,5] 63 [22; 77] 2, [О,9; 5,2] 20 (4 ; 335] 4,2 [,8; 0,8] Populacija sa prilagodenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenjc doze u ARISTOTLE ispitivanju 0,49 [0,7;,4),0 [0,33; 2,9],9 [0,64, 5,8] Iako nije potrebno rutinsko pracenje izloienosti apiksabanu, kaliьrisana kvantitativna analiza antifaktora Ха moze Ыti od koristi u iztzetnim situacijama kada podatak о izlozenosti leku moze pomoci и do nosenjн klinickih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije. Klinicka efik_asnost i bezbednos.t Prevenciia mozdano.rr. udara i sistemske emboliie kod raciienata sa nevalvularnom atriialnom /ibri/acijom (NVAF) Ulшpno pacijenata је randomizovano и klinickom programu (ARISTOTLE: apiksaban и odnosu na varfarin, А VERROES: apiksaban u odnosu na aspirin (ASA)) ukljucuj uci 927 pacijenata na apiksabanu. 3 od 22

14 Jl Program је dizajniran qa:pjdaz.e efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenaъy sa nevalvulamom atrijalnom fibrilacijom (NV AF) i sa jednim iji vi~e dodatnih faktora rizika, kao sto su: prelezani mozdani udar Ш tranzitorni ishemijski napad (ТIА), starosno doba?: 75 godina, hipertenzija, dijabetes melitus, simptomatska srcana insuficijencija (NУНА klasa :::: II). ARISTOТLE JSPIТIVANJE U ARISTOTLE ispitivanj u, ukupno 820 pacijent је randomizovan da prima duploslepu terapiju sa 5 mg apriksabana dva puta dnevno (Ш 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata (4,7%], videti odeljak 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,03,0). Pacijenti su Ьili izlozeni ispitivanom leku и proseku 20 meseci. Prosecno starosno doba Ьi\о је 69, godina, prosecni CНADS2 skor Ьiо је 2,, а 8,9% pacijenata је prethodno imalo mozdani udar ii TIA. U ovom ispitivanju apiksabanje postigao statisticki znacajnu superiomost kod primamog parametra pracenja ishoda prevencije mozdanog udara (hemoragicnog ii ishemijskog) i sistemske embo!ije (videti Tabelu 4) u poredenju sa varfarinom. Tabela 4: lshodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju Apiksaban Varfarin Hazard ratio Г N=920 N=908 ь (95% CI) ~vrednost n %/god) n %/godj Moidani udar ili sistemskaembolija 22 u.j2l 265~ 0,79 {0,66, ~ О~ _ Mozdani udar Jshemijski ili nespecifiran 62 (О,97Ј 75 (.._05) / 0,92 (0,74,,3 _ Hemoragic~.i2_(0,i2 78 (0,47) 0,5(0,35,0,75) Sistemska emboliia 5 (0,09)...@ lql_] 0,87 (0,44,,7~ Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrednosti procenata vremena u okviru terapijskog opsega ( engl. time in therapeutic range TTR) (INR 23) Ьiо је 66%. Apiksaban је pokazao smanjenje pojave mozdanih udara i sistemske embolije u poredenju sa varfarinom preko razlicitih nivoa centralnog ТТR; u okviru najviseg kvarti!a ТТR prema centru, hazard ratio za apiksaban и odnosu na varfarin Ыо је 0,73 (95% CI, 0,38;,40). Кljucni sekundarni parametri pracenja ishoda (veliko krvarenje i smrt usled svih uzroka) su testirani и predefinisanoj hijerarhijskoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne gre~ke tipa и klinickom ispitivanju. Takode је postignuta statisticki znacajna superiornost u kljucnim sekundarnim parametrima pracanja ishoda kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 5). Uocena korist apiksabana u pogledu smrti usled svih нzroka и odnosu na varfarin smanjenaje kada se poboljsa pracenje INR. Tabela 5: Sekundaгni parametri ргасеnја ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrhacijom u ARISTOTLE ispitivanju Apiksaban Varfarin Н azard ratio N = 9088 N = 9052 (95% СЈ) pvrednost n (%/godisnjej n (%/godisnje) IShodi krvarenja '. Veliko* 327 (2,3) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) ~ Fatalno l 0 (0,06) 37 (0,24) Intrakran ijaj no 52 (0,33) 22 (0,80) Veliko + CRNMt 63 (4,07) 877 (6,0) ' 0,68 (0,6; 0,75) < 0,000 Sve 2356 (8,) 3060 (25,8) 0,7 (0,68; 0,75) < 0,000 4 od 22

15 ~ i pa"motri р~ја ish~~ mrt usled svih u~ 603 (3,52) ~ {З,94)_/ 0,89 (0,80;,00) 0,0465 nfarkt miokarda 90,...(0_.,_53_.. ).. _02 (0,6) 0,88 (0,66L!.z_7~), Ve!iko krvarenje definisano ро kriterijumima Medunarodnog udruzenja za trombozu i hemostazu (ISTH). t Кlini~ki relevantno krvarenje koje nije veliko (Clinically Re!evant NonMajor) Sveukupna stopa prekida terapije zbog nezeljenih reakcija bila је,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARJSTOТLE ispitivanju. RezuJtati efikasnosti za prethodлo definisane podgrupe, ukljucujuci CHADS 2 skor, starosno doba, telesnu masu, pol, stanje bubrezne funk.cije, prethodni mozdani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primamim rezultatima efikasnosti za sveukupnu popujaciju ispitanika u klinickom ispitivanju. Ucestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja ро ISТН (ukljucujuci krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila је 0,76%/godini za apiksaban i 0,86%/godini za varfarin. RezuJtati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, ukljucujuci CНADS 2 skor, starosno doba, telesнu masu, pol, stanje bubrezne funkcije, prethodni mozdani udar ili ПА i dijaьetes su u skladu sa primarпim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u klinickom ispitivanju. AVERROES ISPIТIVA]V.JE U AVERROES ispitivanju, 5598 pacijenata procenjeno neodgovarajucim za VKA od strane istra.zivaca Ьi!о је randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (Ш 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) iii saask. ASA је davanajednom dnevno и dozi od 8 mg (64%), 62 (26,9%), 243 (2,%) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istrazivaca. Pacijenti su Ьili izlozeni ispitivanom leku u proseku 4 meseci. Prosecno starosno doba bllo је 69,9 godina, prosecni CНADS2 skor Ьiо је 2,0, а 3,6% pacijenataje prethodno imalo mozdani udar ili ТIА. UoЬicajeni razlozi nepodobnosti za VКА terapiju u А VERROES ispitivanju obuhvatali su nemogucnost/odsнstvo verovatnoce da se postigne INR pri potrebnim intervalima (42,6%), odbljanje pacijenta da primi VКА terapiju (37,4%), CНADS2 skor = i lekar nije p eporucio УКА (2,3%), pacijent nije pouzdan da се se pridriavati uputstava УКА lecenja (5,0%) i teskoca/ocekivana teskoca pri kontaktiranju pacijenta и slucaju hitne promene doze (,7%). Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontro]u podataka, А VERROES ispitivanje је rano prekinuto zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu mozdanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbednosnim profilom. Ukupna stopa prekida terapije zbog nezeljenih reakcija Ьila је,5% za apiksaban l,3% za ASA и А VERROES ispitivanju. U ovom ispitivanju apiksaban је postigao statisticki znacajnu superiornost kod primamog parametra pracenja ishoda prevencije mozdanog udara (ћemoragicnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (videti Tabelu 6) u poredeнju saasк. 5 od 22

16 . ~ Tabela 6: Кljucni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u А VERROES ispitivanju Apiksaban ASA Hazard Ratio N"' 2807 N "'279 (95% Cl) n (%/godi~nje) n (%/godisnje) Mozdani udar ili sistemska embolja 5,6.D_ 3 р 632 t 0,45 (0,32, 0,62 MoZdani udar Ishemijski ili nes,recitiran 43 (,37) 97 (3,!l 0,44 (0,3; о 63 Hemora.!il:ni 6 0,9) 9 (0,28) 0,67 (9,24;,88 Sistemska embolija 2iQ;Q6 3 ( O.zi!.2_ О, 5 О ОЗ 0,6& Mozdani udar, sistemska embolija, 32 ( 4,2) 97 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) IM ili vaskularna smrt t Infarkt miokarda 24 0,7~ 28 (0,89) 0,86 ~50;,48) Vaskularna smrt 84 2,65 96 (3,03) 0,87 {0,65;, 7 Smrt usled svih uzrokat (3,52 40~2 0,79 0,62;,02) * Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne gre~ke tipa I u klini~kom ispitivanju. t Sekundami parametar pracenja ishoda. pvrednost < 0,000 Ne postoji statisticki znaeajna razlika и ucestalosti velikog krvarenj а izmedu apiksabana i ASA (videti Tabelu ). Tabela 7: Dogadaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u А VERROES ispitivanju Apiksaban N"' n (%~isnje) Veliko"' 45 (,4) Fatalno, n +5(О,6) lntrakranijalno, п (0,3~ Yeliko + CRNMt 40 (4~46) Sve 325 (0,85) ASA Hazard RaJio N "'2780 (95%Cl) n l 0 /o/godisnje} 29 (0,92),54 (0,96, 2,45) 5 (0,6) (0,35) 0 (3,24),38 (,07,,78) 250 (8,32),30 (,0,,53) Veliko krvarenje definisano ро kriterijшп.i ma Medunarodnog udrutenja za trombozu i hemostazu (JSTH). t Кlinicki relevantno krvarenje koje nije veliko (Clinically Relevant NonMajor) Pacilenti koji se podvrjlqvgjj,j kardiov(frziii 0,003 0,068 pvrednost 0,076 0,044 0,007 Otvoreno, mu!ticentricno ispitivanje ЕМАNАТЕ ukljucilo је 500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zьog NY AF, а nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su Ьili leceni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani : и grupu koja је primala apiksaban ili grupu koja је primala heparin i/ili УКА za prevenciju kardiovaskujamih dogadaja. Elektricna i/ili fannakolo~ka kardioverzija је sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (Ш 2,5 mg kod odredenih pacijenata (videti odeuak 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udame doze od 0 mg (ili 5 mg kod odredenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ukoliko је kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja је primala apiksaban 342 pacijenta primilo је udarnu dozu (33 pacuent је primio dozu od 0 mg i pacijenata је primilo dozu od 5 mg). Nije bilo mozdanih udara (0%) u grupi koja је primala apiksaban (п= 753), а Ьilo је 6 (0,80%) mozdanih udara u grupi koja је primala heparin i/ili УКА [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usled svih uzroka se desija kod dva pacijenta (0,27%) и grupi koja је primala apiksaban i jednog pacijenta (О, 3%) и grtipi koja је primala heparin i/ili УКА. Nisu pruav!jeni sistemski embolijski dogadaji. Dogadaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (О,4%) i (,50%) pacijenata и grupi kojaje primala apiksaban, u poredenju sa 6 (0,83%) i 3 (,80%) pacijenata u grupi kojaje primala heparin i/ili VКА. Ova ekspjorativna ispitivanja su pokazala uporedljivu efikasnost i bezьednost izmedu grupe koja је primala apiksaban i grupe kojaje primala heparin i/ili VКА pri kardioverziji. 6 od 22

17 Teraдiia DVТ teranfja РЕ i prevencija оопо vпо~ javli anja lrekurencijej DVТ i РЕ f VТEt J Кlinicki program (AМPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFYEXT: apiksaban u odnosu na placebo) је dizajniran da poka.te efikasnost i bezьednost apiksabana u terapiji DYT i/ili РЕ (AМPLIFY), odnosno u produrenoj terapiji za prevenciju ОУТ i/ili РЕ nakon 6 do 2 meseci antikoagulantne terapije za DYT i/ili РЕ (AMPLIFYEXT). ОЬа ispitivanja su randomizovana, duplosepa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DYT ili simptomatskom РЕ. Svi kljucni ishodi bezbednosti i efikasnosti su utvrdeni od strane nezavisnog odbora ро slepoj metodi. АМР LIFY ISP IТIV ANJE U AМPLIFY ispitivanju ukupno је 5395 pac~enata гandomizovano da pгima apiksaban 0 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, а zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 meseci, Ш enoksaparin mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ;;:: 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0 3,0) oralno tokom 6 meseci. Srednje zivotno doba Ыlо је 56,9 godina, а kod 89,8% randomizovanih pacijenata javii su se neisprovocirani УТЕ dogadaji. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosecni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 3,0) Ьiо је 60,9, а apiksaban је pokazao smanjenje rekurentne simptomatske УТЕ ili smrtnih ishoda usled УТЕ preko razlicitih nivoa centralnog ТТR; u okviru najviseg kvartila ТТR prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin Ыо је 0,79 (95% CI, 0,39,,6). U ovom ispitivanju apiksaban nije Ьiо infe ioran u odnosu па enoksaparin/varfarin u komыnovanom primamom parametru pracenja ishoda utvrdene гekurentne simptomatske УТЕ (nefatalna ОУТ ili nefatalna РЕ) Ш smrti usled УТЕ (videti Tabelu 8). VTE ili smrt usled УТЕ УТЕ о УТ р Е s mrt usled УТЕ ili smrt usled svih uzroka VTE ili smrt usled kardiovaskulamih uzroka УТЕ ; smrt usled УТЕ; veliko krvarenje Tabela 8: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY ispitivanja Apiksaban N=2609 п (%) 59 (2,3) 20 (0,7) 27 (,0) 2 (0,4) 84 (3,2) 6 (2,3) 73 (2,8) * Neinferiorno u odnosu па enoksaparin/varfarin (pvrednost < 0,000) Enoksaparin/varfarin N=2635 n(%) 7 (2,7) 33 (,2) 23 (0,9) 5 (0,6) 04 (4,0) Ј_ 77 (2,9) 8(4,5) Relativni rizik (95% CI) 0,84 (0,60; \,] 8)* 0,82 (0,6;,08) 0,80(0,57;,) 0,62 (О,47 ; 0,83) Efikasnost apiksabana и inicijalnoj terapiji УТЕ Ыlаје slicna kod pacijenatakoji su Jeceni od РЕ [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;,6)] ili od ОУТ [relativni rizik 0,8; 95% Cl (0,5;,3)]. Efikasnost izmedu podgrupa, ukljucujuci starosno doba, pol, indeks telesne mase (BMI), stanje bubre:zne funkcije, oblm indeksa РЕ, poloza.j гоmьа u DYT i prethodnu parenteralnu primenu heparina, Ыlа је generalno slicna. Primarni bezbednosni parametar pracenja ishoda Ьilo је veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban је postigao statisticku superiomost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primamom bezbednosnom ishodu (relativni rizik 0,3; 95% interval pouzdanosti (О, 7; 0,55), pvrednost <0,000] (videti TaЬelu 9). 7 od 22