Circadin, tablete sa produženim oslobañanjem, 21x2mg

Величина: px
Почињати приказ од странице:

Download "Circadin, tablete sa produženim oslobañanjem, 21x2mg"

Транскрипт

1 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Circadin, tablete sa produženim oslobañanjem, 21x2mg Ime leka, oblik, jačina i pakovanje Proizvoñač: SwissCo Services AG Adresa: Bahnhofstrasse 14, CH-4334 Sisseln, Švajcarska Podnosilac zahteva: Clinres Farmacija d.o.o. Adresa: Molerova 36/III, Beograd, Srbija

2 1. IME LEKA Circadin, 2 mg, tablete sa produženim oslobañanjem INN: melatonin 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta sa produženim oslobañanjem sadrži 2 mg melatonina. Pomoćne supstance: svaka tableta sa produženim oslobañanjem sadrži 80 mg laktoze monohidrata. Za potpunu listu pomoćnih supstanci, videti odeljak FARMACEUTSKI OBLIK Tablete sa produženim oslobañanjem. Okrugle, bikonveksne tablete, bele do sivobele boje. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Melatonin je indikovan kao monoterapija za kratkoročna lečenja primarne nesanice koju karakteriše slab kvalitet spavanja kod pacijenata starosti 55 godina ili više Doziranje i način primene Lek je namenjen za oralnu primenu. Tabletu treba celu progutati. Preporučena dnevna doza je 2 mg, jednom dnevno, 1-2 sata pre spavanja i posle jela. Ovaj režim doziranja treba nastaviti tri sedmice. Primena kod dece Primena melatonina se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlañih od 18 godina, jer nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti kod ove starosne grupe. Renalna insuficijencija Uticaj renalne insuficijencije na farmakokinetiku melatonina nije ispitivan. Potreban je oprez pri primeni melatonina kod ove grupe pacijenata. Oštećenja jetre Nema iskustva sa sa primenom Circadina kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Dostupni podaci pokazuju značajno povišen endogeni nivo melatonina u toku dana, usled smanjenog klirensa kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetrom. Stoga se primena Circadina ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre Kontraindikacije

3 Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Circadin može da izazove pospanost. Stoga lek treba koristiti uz oprez ukoliko efekat pospanosti može da ugrozi bezbednost osobe. Nema kliničkih podataka u vezi sa upotrebom Circadina kod osoba sa autoimunim oboljenjima, pa se kod ovih pacijenata primena Circadina ne preporučuje. Pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije prema galaktozi, deficijencijom LAPP laktaze ili sa slabom resorpcijom glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Farmakokinetičke interakcije Primećeno je da in vitro melatonin indukuje CYP3A pri koncentracijama većim od terapijskih. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Ukoliko doñe do indukcije, posledično može doći do smanjenja plazma koncentracija istovremeno unetih lekova. Melatonin ne indukuje CYP1A enzime in vitro pri koncentracijama većim od terapijskih koncentracija. Stoga, nema značajnih interakcija izmeñu melatonina i drugih aktivnih supstanci, koje su posledica efekta melatonina na CYP1A enzime. Metabolizam melatonina je uglavnom posredovan CYP1A enzimima. Stoga su moguće interakcije izmeñu melatonina i drugih aktivnih supstanci, kao posledica njihovog efekta na CYP1A enzime. Poseban oprez je potreban kod pacijenata na terapiji fluvoksaminom, koji povećava nivoe melatonina (za 17 puta viša PIK (površina ispod krive) i 12 puta viša maksimalna koncentracija u serumu C max ) time što inhibira njegov metabolizam putem izoenzima CYP1A2 i CYP2C19 citohroma jetre P450 (CYP). Ovu kombinaciju treba izbegavati. Treba pažljivo postupati sa pacijentima na terapiji 5- ili 8-metoksipsoralenom (5 i 8- MOP), koji povećavaju nivo melatonina inhibicijom njegovog metabolizma. Treba pažljivo postupati sa pacijentima koji uzimaju cimetidin, inhibitor CYP2D, koji povećava nivo melatonina u plazmi, inhibirajući njegov metabolizam. Pušenje može da smanji nivo melatonina usled indukcije CYP1A2. Treba pažljivo postupati kod pacijenata koji uzimaju estrogene (npr. kontracepcija ili supstitucion hormonska terapija ), jer estrogeni povećavaju nivo melatonina inhibicijom metabolizma putem CYP1A1 i CYP1A2. CYP1A2 inhibitori, kao što su hinoloni, mogu da izazovu povećanu izloženost melatonina. CYP1A2 induktori, kao što su karbamazepin i rifampicin, mogu izazvati smanjenje koncentracije melatonina u plazmi. Dostupan je veliki broj literaturnih podataka u vezi sa efektom adrenalinskih agonista/antagonista, opijatnih agonista/antagonista, antidepresiva, inhibitora

4 prostaglandina, benzodiazepina, triptofana i alkohola, na endogenu sekreciju melatonina. Nije proučavano da li ove aktivne supstance utiču na dinamičke ili kinetičke efekte melatonina i obrnuto. Farmakodinamičke interakcije Alkohol ne treba konzumirati sa Circadinom, jer on smanjuje efekat Circadina na san. Circadin može da pojača sedativne osobine benzodiazepina i ne-benzodiazepinskih hipnotika, kao što su zalepon, zolpidem i zopiklon. U kliničkim ispitivanjima, uočeni su jasni dokazi tranzitorne farmakodinamičke interakcije izmeñu Circadina i zolpidema, jedan sat posle istovremene primene. Istovremeno unošenje rezultiralo je povećanim poremećajem pažnje, memorije i koordinacije, u odnosu kada se unosi samo zolpidem. Circadin je bio primenjivan u ispitivanjima, sa tioridazinom i imipraminom, aktivnim supstancama koje utiču na centralni nervni sistem. Ni u jednom slučaju nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Meñutim, istovremena primena Circadina je rezultirala povećanim osećajem smirenosti i otežanim obavljanjem zadataka, u odnosu na primenu samo imipramina, kao i povećanim osećajem ošamućenosti, u odnosu na primenu tioridazina kao monoterapije Primena u periodu trudnoće i dojenja Klinički podaci vezani za primenu melatonina kod trudnica nisu dostupni. U studijama na životinjama, nisu uočeni direktni ili indirektni štetni efekti u odnosu na trudnoću, embrionalni/fetusni razvoj, okot ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). S obzirom na nedostatak kliničkih podataka, ne preporučuje se primena kod trudnica i žena koje nameravaju da zatrudne. Endogeni melatonin je izmeren u mleku dojilja, tako da se egzogeni melatonin verovatno izlučuje u majčino mleko. Postoje podaci kod modela životinja, uključujući glodare, ovce, goveda i primate, koji pokazuju prenos melatonina od majke na fetus preko placente ili kroz mleko. Stoga, dojenje se ne preporučuje kod žena koje se leče melatoninom Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama Circadin ima blag uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Circadin može da prouzrokuje pospanost, stoga ovaj lek treba oprezno koristiti ukoliko pospanost može da ugrozi bezbednost Neželjena dejstva U kliničkim ispitivanjima (u kojima je ukupno 1361 pacijent uzimao Circadin a 1247 pacijenata uzimalo placebo), 37.0% pacijenata koji su uzimali Circadin, prijavilo je neželjena dejstva u poreñenju sa onih 31.8% koji su uzimali placebo. Kada se uporedi procenat pacijenata koji su imali neželjena dejstva, od 100 pacijenata-nedelja (patient weeks), procenat je bio viši kod placeba nego kod Circadina (8.21 placebo prema 3.17 Circadin). Najčešća neželjena dejstva su bila glavobolja, faringitis, bol u leñima, malaksalost, koja su bila zajednička, po MedDRA definiciji, i kod grupa lečenih Circadinom, i kod grupa koje su primale placebo.

5 Sledeća neželjena dejstva su prijavljena u kliničkim ispitivanjima i utvrñena su kao moguće, verovatno ili definitivno povezana sa lečenjem. Ukupno 6.9% subjekata koji su primali Circadin prijavili su neželjena dejstva, u odnosu na 5.9% osoba koje su uzimale placebo. U daljem tekstu obuhvaćena su samo ona neželjena dejstva koja su se pojavljivala kod osoba u jednakoj meri ili češće nego kod placeba. U okviru svake grupe, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti. Vrlo česta ( 1/10); česta ( 1/100 do <1/10); povremena ( 1/1,000 do <1/100); retka ( 1/10,000 do <1/1,000); vrlo retka (<1/10,000), nepoznato (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka). Sistemsko organska klasifikacija Infekcije i zaraze Poremećaji krvnog i limfnog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane Psihički poremećaji Poremećaji nervnog sistema Poremećaji vida Poremećaji uha i ušnog kanala Vaskularni poremećaji Vrlo često Često Povremeno Retko Razdražljivost, nervoza, nemir, nesanica, nenormalni snovi Migrena, psihomotorna hiperaktivnost, ošamućenost, pospanost Herpes zoster Leukopenija, trombocitopenija Hipertrigliceridemija Promenjeno raspoloženje, agresivnost, uzbuñenost, plač, buñenje rano ujutru, povišen libido Poremećaj pamćenja, ometena pažnja, slabo spavanje Smanjena oštrina vida, zamagljen vid, povećana lakrimacija Poziciona vrtoglavica Naleti vrućine Gastrointestinalni poremećaj, gastrointestinalna

6 Gastrointestinal ni poremećaji Poremećaji jetre i žuči Poremećaji na koži i potkožnom tkivu Poremećaji mišićnog, koštanog i vezivnog tkiva Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Ostala ispitivanja Abdominalni bol, zatvor, suva usta Hiperbilirubinemija Hiperhidroza Astenija Povećana težina uznemirenja, povraćanje, nenormalni zvukovi iz stomaka, nadimanje, povećana sekrecija pljuvačke, neprijatan zadah Povišeni enzimi jetre, nenormalan test funkcije jetre, nenormalan laboratorijski test Ekcem, eritem, osip sa svrabom, pruritus, suva koža, poremećaji na noktima, noćna znojenja Grčenje mišića, bol u vratu Prijapizam Umor 4.9. Predoziranje Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. Circadin je korišćen u dnevnim dozama od 5 mg, u kliničkim ispitivanjima u toku 12 meseci, bez prijava značajne promene prirode neželjenih reakcija. U literaturi je prijavljeno davanje dnevnih do 300 mg melatonina dnevno, koje ne prouzrokuju klinički značajna neželjena dejstva. Ukoliko doñe do predoziranja, treba očekivati pospanost. Očekuje se da se aktivna supstanca eliminiše u roku od 12 časova posle unošenja. Nije potreban nikakav poseban tretman. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci

7 Farmakoterapijska grupa: agonisti melatoninskih receptora ATC kod: N05CH01 Melatonin je hormon koji prirodno nastaje i stvara ga epifiza, a strukturno je sličan serotoninu. Fiziološki, sekrecija melatonina se povećava ubrzo posle početka smrkavanja, dostiže vrhunac u 2-4 časa ujutru i smanjuje se za vreme druge polovine noći. Melatonin je povezan sa kontrolom biološkog ritma organizma i smenom ciklusa svetlo-tama. Takoñe je povezan sa hipnotičkim efektom i povećanom tendencijom za snom. Mehanizam dejstva Smatra se da delovanje melatonina na MT1 MT2 i MT3 receptore doprinosi njegovim osobinama poboljšanja sna, jer ovi receptori (uglavnom MT1 i MT2) učestvuju u regulisanju biološkog ritma organizma i regulisanju spavanja. Princip primene Zbog uloge koju melatonin ima kod spavanja i u biološkom ritmu organizma, kao i zbog smanjenja proizvodnje endogenog melatonina, što je u vezi sa uzrastom, melatonin može efikasno da popravi kvalitet spavanja, posebno kod pacijenata koji imaju 55 godina i više, u slučajevima primarne nesanice. Klinička efikasnost U kliničkim ispitivanjima gde su pacijenti koji su patili od primarne nesanice, primali Circadin 2 mg svako veče tokom 3 sedmice, pokazala se korisnost kod lečenih pacijenata, u odnosu na placebo u smislu vremena do usnivanja (latentni san) (mereno objektivnim i subjektivnim sredstvima), subjektivnom kvalitetu spavanja i funkcionisanju u toku dana (okrepljujuće spavanje) bez ugrožavanja stanja budnosti u toku dana. U jednoj polisomnografičkom ispitivanju (PSG) ispitivanju, uz uvodno lečenje, koje je trajalo 2 sedmice (jednostruko-slepo sa placebo lečenjem), posle čega je usledio period lečenja od 3 sedmice (dvostruko-slepo, placebo konrolisano, oblik paralelnih grupa) i period povlačenja od 3 sedmice, vreme do nastupa sna (latentnost spavanja) je skraćena za 9 minuta u odnosu na placebo. Nije bilo uticaja na kvalitet sna na trajanje REM faze spavanja od strane Circadina. Pri primenicircadina od 2 mg, nije bilo promena u dnevnom funkcionisanju. U jednom kliničkom ispitivanju sa ambulantnim pacijentima, u trajanju od 2 sedmice uvodnog lečenja, sa osnovnim periodom sa placebom, sa nasumice izabranim dvostruko slepo, uz placebo kontrolu, periodom od 3 sedmice za paralelno grupno lečenje, i periodom povlačenja od 2 sedmice uz placebo, odnos pacijenata koji su pokazali značajno poboljšanje kako u kvalitetu spavanja, tako i u jutarnjoj budnosti, bio je 47% u grupi sa Circadinom, prema 27% u placebo grupi. Takoñe, kvalitet spavanja i jutarnja budnost, značajno su se poboljšali sa Cicardinom, za razliku od placebo grupe. Promene u spavanju su se postepeno vratile na prvobitno stanje, bez vraćanja neželjenih dejstava (rebound), pogoršanja neželjenih dejstava i pojačanja simptoma povlačenja. U drugoj studiji sa ambulantnim pacijentima, s uvodnim razdobljem u trajanju od dve sedmice za osnovni period, uz placebo i sa nasumice izabranim, naslepo, placebo kontrolisanim paralelnim grupnim periodom lečenja od 3 sedmice, procenat pacijenata koji su pokazali klinički značajno poboljšanje, kako u kvalitetu spavanja, tako i u jutarnjoj budnosti bio je 26% u grupi sa

8 Circadinom, u odnosu na 15% u grupi placebo. Circadin je skratio latentnost u spavanju, koju su prijavili pacijenti, za 24.3 minuta, u odnosu na 12.9 minuta kod placeba. Takoñe, kvalitet spavanja, kako su sami pacijenti prijavili, broj buñenja i jutarnja budnost, značajno su se poboljšali uz Circadin, u poreñenju sa placebom. Kvalitet života se značajno popravio sa Circadinom 2 mg, za razliku od placeba Farmakokinetički podaci Resorpcija Resorpcija oralno unetog melatonina je potpuna kod odraslih osoba, a može biti smanjena do 50% kod starijih osoba. Kinetka melatonina je linearna i u rasponu od 2-8 mg. Bioraspoloživost je na nivou od 15%. Postoji značajan efekat metabolizma prvog prolaska kroz jetru sa procenjenim metabolizmom od oko 85%. T max nastaje posle 3 časa u stanju sitosti. Hrana utiče na nivo resorpcije melatonina i C max posle oralnog uzimanja Circadina 2 mg. Prisustvo hrane je odložilo resorpciju melatonina I rezultiralo u odloženoj (T max =3.0 h prema T max =0.75 h) i nižoj graničnoj vrednosti koncentracije melatonina u plazmi kod site osobe (C max =1020 pg/ml naprama C max =1176 pg/ml). Distribucija In vitro vezivanje melatonina za proteine plazme je oko 60%. Circadin se uglavnom vezuje za albumin, alfa1-kiseli glikoprotein i lipoproteine visoke gustine. Biotransfomacija Podaci iz ispitivanja ukazuju na to da izoenzimi CYP1A1, CYP1A2 i moguće CYP2C19 iz citohroma P450 sistema, učestvuju u metabolizmu melatonina. Glavni metabolit je 6-sulfatoksimelatonin (6-S-MT), koji je neaktivan. Mesto biotransformacije je jetra. Ekskrecija metabolita se završava u roku od 12 časova nakon unošenja. Elimincija Poluvreme eliminacije (t ½ ) je časa. Eliminacija se odvija putem renalne ekskrecije metabolita, 89% se izluči u obliku konjugata 6-hidroksimelatonina sa sulfatima ili glukuronidima, a 2% se izlučuje kao melatonin (nepromenjen lek). Pol Očigledno je povećanje C max za 3-4 puta kod žena, u odnosu na muškarce. Takoñe je uočena petostruka varijabilnost u C max izmeñu različitih pripadnika istog pola. Meñutim, nisu nañene nikakve farmakodinamičke razlike izmeñu muškaraca i žena, uprkos razlikama u nivoima krvi. Posebne populacije Starije osobe Poznato je da se metabolizam melatonina smanjuje sa starošću. Kod različitih režima doziranja, prijavljeni su viši PIK (površina ispod krive) i Cmax nivoi kod starijih pacijenata, nego kod mlañih pacijenata, odražavajući niži metabolizam melatonina kod starijih osoba. C max nivoi oko 500

9 pg/ml kod odraslih (18-45 godina) prema 1200 pg/ml kod starijih osoba (55-69 godina); PIK (površina ispod krive) nivoi oko 3,000 pg*h/ml kod odraslih prema 5,000 pg*h/ml kod starijih osoba. Oštećenja bubrega Podaci proizvoñača pokazuju da ne dolazi do akumulacije melatonina posle ponovljenog doziranja. Ova činjenica odgovara kratkom poluvremenu eliminacije melatonina kod ljudi. Nivoi ustanovljeni u krvi pacijenata u 23:00 časa (2 časa posle unošenja) posle 1 i 3 sedmice svakodnevnog unošenja, bili su ± 56.5 pg/ml, odnosno ± 83.2 pg/ml, i slični su onima koji su nañeni kod zdravih volontera posle samo jedne doze Circadina 2 mg. Oštećenja jetre Jetra je primarno mesto metabolizma melatonina i stoga oštećenja jetre prouzrokuju više nivoe endogenog melatonina. Nivoi melatonina u plazmi kod pacijenata sa cirozom jetre, značajno su se povećali za vreme dnevnih časova. Pacijenti su imali značajno smanjenu ukupnu ekskreciju 6-sulfatoksi melatonina u odnosu na kontrolne pacijente Pretklinički podaci o bezbednosti leka Pretklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude, na osnovu konvencionalnih studija o farmakologiji bezbednosti, toksičnosti ponavljanja doza i genotoksičnosti. Najviša doza koja ne uzrokuje oštećenje No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) od 15 mg/kg/dnevno kod pacova, jeste jednaka sa PIK (površina ispod krive) koja je značajno viša (x 15000) nego što je izloženost kod ljudi posle unošenja Circadina 2 mg. Studija o karcinogenosti kod pacova nije otkrila bilo kakav efekat koji bi mogao da se odnosi na ljude. U reproduktivnoj toksikologiji, oralno unošenje melatonina kod skotnih ženki miševa, pacova, zečeva, nije rezultiralo neželjenim dejstvima po njihovo potomstvo, mereno u smislu fetalne sposobnosti za život, nenormalnosti kostiju i visceralnih poremećaja, odnosa u polovima, težini pri roñenju i kasnijeg fizičkog, funkcionalnog i seksualnog razvoja. Blag uticaj na postnatalni rast i sposobnost za život, otkriven je kod pacova, i to samo uz vrlo visoke doze, što je ekvivalentno sa oko 2000 mg/dnevno kod ljudi. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Lista pomoćnih supstanci Amonijum metakrilat kopolimer tip B Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat Laktoza monohidrat Silicijum - dioksid, koloidni bezvodni Talk Magnezijum-stearat

10 6.2. Inkompatibilnost Nisu pronañene Rok upotrebe 5 godina Posebne mere upozorenja pri čuvanju Čuvati na temperaturi do 25 C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže Tablete su upakovane u blistere PVC/PVDC/Al folije u kartonskoj kutiji. Pakovanje sadrži jedan blister sa 21 tabletom Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Lekovi koji više nisu potrebni, ne smeju se bacati putem otpadne vode ili gradskog sistema kanalizacije. Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine. 7. NOSILAC DOZVOLE Clinres Farmacija d.o.o. Molerova Beograd 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE 1348/2010/12 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE DATUM REVIZIJE TEKSTA Decembar, 2009.