TIROIDNI HORMONI 11/8/2020. JODIRANI TIRONINI T 3 i T 4. Tiroksin (T 4,levotiroksin) : 3,5,3,5 -tetrajodo-l-tironin

Транскрипт

1 TD M Tiroidna žlezda predstavlja jedini organ kod sisara koji je sposoban da vezuje jod u obliku organskih jedinjenja. Tiroksin (T4) i trijodotironin (T3) ba hormona štitaste žlezde su vitalna za rast i razvoj, kao i za kontrolu esencijalnih funkcija u organizmu kao što su energetski metabolizam i sinteza proteina. Prema hemijskom sastavu tiroidni hormoni su jodovane aminokiseline izvedene iz L-tirozina. ni se skladište u tiroidnoj žlezdi u obliku tireoglobulina. C e l i j s k a m e m b r a n a 2 P e r o k s i d a z a 2 2 3' 2' 3 2 4' ' 4 J o d i n a c i j a 5' 5 P e r o k s i d a z a JD T T 3 i T 4 C 2 C C Tironin 3,5-dijodo-L-tirozin (DT) P e r o k s i d a z a 3-jodo-L-tirozin (MT) Tiroksin (T 4,levotiroksin) : 3,5,3,5 -tetrajodo-l-tironin 3' 4' 2' ' 3 4 5' 5 2 C 2 C C T ireotropin P r o t e o l i z a T 3 Liotironin (T 3 ): 3,5,3 -trijodo-l-tironin L-Tironin UPC: (2)-2-amino-3-[4-(4-hidroksifenoksi)fenil] propanska kis

2 3 3 5 Monojodo-L-tirozin (MT) Dijodo-L-tirozin (DT) ormoni štitne žlezde: T 3 i T 4 T 3 aktivniji. Uvođenjem istog halogena u C3 i C5, povećava se jonizacije fenolne grupe, što dovodi do jačeg vezivanja za TVG (tiroksin-vezujući globulin), koji je primarni nosač tireoidnih hormona u humanoj plazmi. upstituciona terapija Prirodni preparati tiroidnih hormona svinjskog i goveđeg porekla. 3,5,3,5 -tetrajodo-l-tironin, Tiroksin, T4 3,5,3 -trijodo-l-tironin, Liotironin, T3 TETK M TDE ŽLEZDE: LEVTK-a; T 4 a; 3,3,5 -trijodo-l-tironin, everzni T3 Tireoidna žlezda takođe sadrži i dve kvantitativno značajne jodovane aminokiseline: 3,3 -dijodo-l-tironin (T2) i 3,3,5 -trijodo-l-tironin (reverzni T3, rt3). ijedna od ovih supstanci ne pokazuje značajnu hormonsku aktivnost. LT-a; T 3 -a; LTK-smeša natrijumovih soli T 4 i T 3, u masenom odnosu 4:. DEKTTK sintetski D (+)-stereoizomer tiroksinaantihiperlipoproteinemik. D TUKTU DEJTV TED LG 3' -kiseline sa 2 i 3 C atoma (alanin), položajni izomeri ( u položaju C2) neaktivni L-stereoizomeri T4 i T3 su aktivniji od D-izomera. 5' 3 20 X C3 i C5: eliminisanjem joda-jedinjenja bez hormonske aktivnosti, zamena joda bromom-smanjena hormonska aktivnost, supstitucija C3 i C5 alkil grupama-neaktivni analozi. X-uklanjanje kiseoničnog mosta-neaktivna jedinjenja, zamenom atoma kiseonika sumporom ili metilenskom grupom dobijaju se analozi znatne hormonske aktivnosti. 3' 5 5' 3 20 X upstitucija C3 polarnom hidroksilnom ili nitro grupom- aktivnosti ( lipofilnost, intramolekulske vodonične veze sa C4 -hidroksilnom grupom). upstitucija nepolarnim halogenom ili alkil grupom- lipofilnost i aktivnost. C3 i C5 disupst. ( aktivnost, veće vezivanje za tireoglobulin). Zamena C4 fenolne grupe amino grupom- aktivnosti zbog male sposobnosti amino grupe da gradi vodonične veze. Fenolna grupe olakšava oksidaciju molekula, tj. prevođenje u hinonsku strukturu. C4 -nesupstituisani derivat ispoljava određenu hormonsku aktivnost. 5 2

3 2-Tiouracil TTETC = TETTC PETEDZM- metabolizma, tahikardija, krvnog pritiska. TMD-inhibitori enzima tiroidne peroksidaze. -C-: tioamidna ili tiokarbamidna. -C-: tioureidna grupa. T TL PPCL (PTU) 6-n-propil-2-tiouracil 6 esupstit. nhibira dejodinazu C C 3 upstituisan C 3 METMZL FVT -metil-2-merkaptoimidazol (MM) DKTV 3 i 25 Karbimazol pro drug metimazola Terapijska alternativa hirurškom lečenju beningne i zloćudne hiperplazije tireoidne žlezde. zotop 3, koji emituje γ-zračenje, koristi se za funkcionalno ispitivanje tireoidne žlezde. Dovode do destrukcije tireoidnih folikula koji su preuzeli ovaj radioaktivan izotop. JDD, PELT PETEETT P E P T D M U L P K E finitet jodida za jodidnu pumpu je ekvivalentan afinitetu tiocijanata, ali mnogo manji od afiniteta većih anjona kao što su perhlorat i pertehnetat. Jodidi dovode do inhibicije sinteze tireoidnih hormona mehanizmom negativne povratne sprege. Pronalaskom organskih antitireoidnih lekova, jodidi se zbog toksičnih efekata više ne koriste u terapiji. Tc4- i Cl4- kompetitivnim mehanizmom inhibiraju preuzimanje jodida. Lanac Lanac (goveđi) 3

4 Preproinsulin-od 04 aminokiseline, proinsulin-monolančani polipeptidni niz od 86 ak (insulin i peptid C ) z proinsulina nastaje insulin, uz odvajanje C-peptida i 4 ak. umani C-peptid sadrži 3 ak, C-peptid drugih životinjskih vrsta od 30 do 35 ak. Preproinsulin i proinsulin imaju zanemarljivu hormonsku aktivnost. truktura izolovanih insulina iz 28 životinjskih vrsta se razlikuju u sekvenci i broju ak. C-peptid -lanac nsulin -lanac Proinsulin Gly le Val Gln Cys Cys er Leu Tyr Gln Leu Glu sn Tyr 20 Cys 2 sn Cys le 7 Glu la Leu Tyr Leu Val Cys Thr er Val 9 7 Gly Phe Val sn Gln is Leu Cys Leu Glu Gly Tyr Phe Gly rg er is Thr Pro Lys umani insulin Thr 30 vinjski la Goveđi: 8 umesto treonina se nalazi alanin, 0 umesto izoleucina je prisutan valin. zolovan 922, 5 ak, Mr 5,808; ekombinantnom DK tehnologijom na plazmidima Escherihia coli ili accharomyces cerevisiae; zoelekrična tačka kristalan Prikaz heksamera, dimera i monomera insulina Monomer se vezuje za insulinske receptore (fiziološka c < 0, μm). Dimer-pri visokim koncentracijama (oko 600 μm), u farmaceutskim preparatima. eksamer-u neutralnom p u prisustvu jona cinka, neaktivni oblik insulina, oblik za skladištenje insulina u organizmu. Za formiranje dimera i heksamera značajne su vodonične veze između ostataka aminokiselina 24 i 26 kao i konformacija C-terminalnog kraja -lanca. 4

5 socijati molekula insulina (monomerni, dimerni i heksamerni insulin), kompleksi insulina sa proteinima (protaminom) i/ili Zn +2 značajno modifikuju početak dejstva i dužinu trajanja dejstva. vi raspoloživi dozirani oblici insulina su kompleksi sa Zn! TLT UL FZČK ETLT: Podela: semilente, lente i ultralente (dugodelujući). Protamin-cink insulin: precipitacijom insulina u prisustvu cinka i protamina, početak dejstva 4-6h posle sc aplikacije, trajanja dejstva oko 36 h. zofan-insulin: (insulin i protamin u jednakim masenim odnosima ) i jonima cinka. Početak dejstva posle 3-4 h, vreme trajanja dejstva 8-28h. nsulin 3 : dijagnostičko sredstvo kojim se određuje gustina insulinskih receptora. Može da gradi viskozni gel ili nerastvorni precipitat (fibrile), nemaju terapijski značaj. Fibrile se formiraju kada hidrofobni deo molekula insulina (2, 3,, 5) reaguje sa alifatičnim ostacima 3, 6, 4 i 8, koji su kod heksamerne strukture orijentisani prema unutrašnjosti dipeptidnog lanca. prečava se dodatkom fosfatnog pufera. dsorbuje se na površini ambalaže (kada su koncentracije insulina manje od 5 i.j./ml (0,03 mm), sprečava se dodatkom proteina albumina. sp 2 EMJK DEGDCJ UL Kiseli p, na sobnoj T p Degradacija je smanjena na 4 C. anhidrid 2 deamidizacija 2 -terminalni ostatak fenilalanina fibrile sp 3 eutralna p p 7-2 spartat zoaspartat Molekuli insulina koji sadrže aspartat i izoaspartat podjednako su aktivni kao sam insulin. 5

6 eakcije oksidacije i redukcije insulina oksidacija redukcija Dobijanje insulina Goveđi i svinjski insulin, dobijeni ekstrakcijom iz pankreasa ovih životinja (4% glukagona, do ppm proinsulina). Prečišćavnjemsingle peak, 0 ppm. Visoko prečišćeni insulini- ppm proinsulina. intetski geni za i lanac su ubačeni u bakterijsku ćeliju E. Coli (proces povezivanja bio nasumičan). iotehnološki proces-dobija se sintetski molekul humanog proinsulina, čijim se enzimskim cepanjem dobija insulin čistoće 97 % eaktivni monopeptidni lanci sa slobodnim sulfonskim ili merkapto grupama. trukturno modifikovani humani insulini trukturno modifikovani humani insulini 20 2 Gly le Val Gln Cys Cys er Leu Tyr Gln Leu Glu sn Tyr Cys sn Cys 7 le Thr er Phe Val sn Gln is Leu Cys Gly 9 Leu er is terminalni deo sp sp Val Glu la Leu Tyr Leu Val 29 Lys Thr 27 Tyr 28 Thr Pro Cys 9 Gly Glu Phe Gly rg Glu C terminalni deo Uklanjanje aminokiselina C-terminalnog kraja -lanca- molekul zadržava dejstvo. Uklanjanje -terminalnog Phe -lanca zadržava se aktivnost (uklanjanjem osam aminokiselina lanca -dejstvo potpuno gubi). Uklanjanje -terminalnog Gly -lanca-aktivnost se smanjuje. rzodelujući analozi insulina endgenostrukturnom analizom su utvrđeni aminokiselinski ostaci uključeni u formiranje dimera i heksamera. Utvrđeno da je C-terminalni domen -lanca molekula odgovoran za građenje dimera. emijskim modifikacijama u molekulu insulina ometa se građenje dimera. Dobijeni su insulinski analozi, koji imaju veoma brz početak dejstva insulina ktivni analozi koji imaju brz početak dejstva su dobijeni i eliminacijom tetrapeptida 6

7 rzodelujući analozi insulina rzodelujući insulini nsulin spart eta lanac Promena ak. 28 (Pro) sa sp. Lispro spart nsulin Lispro Glulisin Promena redosleda ak. 28 (Pro) i 29 (Lys). Prolin-relativno lako formira cis amidne veze! Dugodelujući analozi insulina: emodifikovani insulin je rastvorljiv na fiziološkom p. Dugodelujući analozi insulina: Zamenjen sp koji je osetljiv na kis. sredinu. prečena deaminacija i dimerizacija sp2. o Uvođenjem 27-rg (bazna ak) i 30-Thr- - insulin koji je rastvorljiv u kiseloj sredini i manje rastvoran na višim vrednostima p (fiziološkom p). o Zamena 2-sp (neutralna ak) sa rg (promene izoelektrične tačke)-insulin rastvorljiv u kiseloj sredini, kristališe pri višim vrednostima p. o trukturna modifikacija 29 ostatka lizina (bočna amino grupa lizina gradi amid sa palmitinskom kiselinom, povećana lipofilnost). Dobijeni insulin je dva puta aktivniji od prirodnog i ima sedam puta duže biološko poluvreme eliminacije, zbog vezivanja za albumine plazme (insulin detemir). nsulin glargin Promena izoelektrične tačke sa 5,4 na 6,7; rastvorljiviji u slabo kiseloj sredini; manje rastvoran na fiziološkom p. 7

8 ivo insulina u plazmi spart, lispro, glulisin 2 egularni zofan insulin Detemir 29 Glargin nsulin detemir Časovi Dugodelujući, jako se vezuje za albumine. Derivati bigvanidina L TDJETC ajstariji oralni antihiperglikemici; neželjeni efekti: laktatna acidoza Derivati sulfoniluree 2 pšta formula timulišu β-ćelija pankreasa da luče insulin; Povećavaju osetljivost tkiva prema insulinu; Usporavaju metabolizam insulina; 3 C C 3 Derivati disupstituisane sulfoniluree: prva, druga i treća generacija! Metformin inhibitor sinteze glukoze u jetri, antihiperglikemijski pre nego hipoglikemijski efekat Fenformin 8

9 generacija 2 3 C 2 C 2 2 C 2 C 2 Tolbutamid lorpropamid Tolazamid cetoheksamid -C 3 -Cl -C 3 -CC 3 -C 4 9 -C utiče na dužinu antihiperglikemičnog dejstva, najčešće samo jedan (obično para) supstituent. 2-voluminozni supstituent, alkil ili cikloalkil, od 3C- do 6C-atoma. iotransformacija ovih lekova značajno utiče na dužinu dejstva. pka oko 5 Vezuju se za proteine plazme Doziranje xdn 3 C Tolbutamid 2 = C 4 9 Tolazamid 2 = 2 C 4'-hidroksitolazamid aktivan aktivan C 2 C 2 neaktivan Zbog različitih primarnih metabolita imaju različitu aktivnost! 35% Tolbutamid je najmanje aktivan derivat sulfoniluree, tolazamid je aktivniji i sa dužim biološkim poluvremenom eliminacije. cil grupa acetoheksamida se vrlo brzo redukuje, nastaje aktivni metabolit koji je 2,5 puta aktivniji od acetoheksamida. oviji sulfonamidi ( generacija) 2 Metabolizam glipizida C 2 C 2 C 2 3 C Cl C 2 C 3 Pirazin karboksamid Gliburid (glibenklamid) Glipizid voluminozniji u odnosiu na prvu generaciju. Dejstvo brže nastupa, primenjuju se manje doze leka (x dn). t ½ 0 h 00x efikasniji od tolbutamida. 3C 3C ek. metabolit Glipizid -acetil derivat cis-3-idroksiglipizid trans-4-idroksiglipizid Glavni metabolit 5 % aktivnosti Karakteristične su zajedničke reakcije biotransformacije gliburida i glipizida koje se odvijaju na cikloheksil radikalu. 9

10 Glinidi C 3 Glitazoni 3 C emijski su peptidomimetici. C epaglinid C 3 Metaglinidi (glinidi) ubrzavaju stimulaciju insulinske sekrecije (sekretagog). ntihiperglikemijsko dejstvo repaglinida nastupa brže nego kod ostalih antihiperglikemijskih lekova ali, za razliku od ostalih antidijabetika, deluje kratkotrajno. Kontrola postprandijalne hiperglikemije. Derivati tiazolidindiona su alternativno poznati pod nazivom glitazoni. Povećavaju osetljivost ciljnih tkiva na insulin i tako smanjuju koncentraciju glukoze u krvi, inhibiraju glukoneogenezu. Efikasni su samo ako je očuvana biosinteza i sekrecija insulina u organizmu. pšta formula glitazona 3 C C 3 C 3 Troglitazon C 3 (5-[[4-[(3,4-Dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2 -- benzopian-2-il) metoksifenil] metil]-2,4-tiazolidindion Tiazolidinoni se zbog neželjenih hepatotoksičnih efekata ne koriste u kliničkoj praksi. čekuju se pouzdane dodatne kliničke studije o njihovoj efikasnosti i toksičnosti. nhibitori α-glikozidaze 6 3C 4 karboza Pseudotetrasaharid Miglitol (,5-Dideoksi-,5-[(2-hidroksietil)imino]-D-glucitol) 0

11 VEŠTČK ZLĐVČ isu lekovi, a primenjuju se u dijetetskoj ishrani, jer imaju sladak ukus, nemaju energetsku vrednost i ne zahtevaju prisustvo insulina u metaboličkim reakcijama. najmanje dve grupe sa elektronegativnim supstituentima, aktivan -atom koji ima protogene osobine, u konformacionom pogledu mora biti zastupljena kosa konformacija rastojanje između ova dva centra mora biti oko3å 3 C 3 a 3C aharin cesulfam atrijum-ciklamat spartam aharin:,2-benzoizotiazol-3(2)-on,-di-oksid (o-sulfobenzamid), 500 puta slađi od saharoze, a ili K soli. cesulfam: 6-metil-,2,3-oksatiazin-4(3)-on 2,2-dioksid. ma kisele osobine, gradi stabilnu kalijumovu so koja je dobro rastvorljiva u vodi. atrijum-ciklamat (atrijum-cikloheksilsulfamat) se dobro rastvara u vodi termolabilan je, oko 30 puta slađi od saharoze. Koristi se a i Ca so cikloheksil-sulfaminske kiseline, u smeši sa saharinom :4. C spartam je dipeptidni estar: -L- -aspartil-l-fenilalanin--metil estar (PM), oko 60 puta slađi u odnosu na saharozu, termolabilan je. matra se veštačkim zaslađivačem sa najmanje izraženim neželjenim efektima. Koristi se levoaktivni stereoizomer.