RECEPTORI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA. Kako se prenose informacije u organizmu? Predavač: Doc. dr Slavica Erić FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Транскрипт

1 FARMACEUTSKA HEMIJA 1 RECEPTORI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA Predavač: Doc. dr Slavica Erić Kako se prenose informacije u organizmu? receptori imaju ulogu prenosioca poruka većina receptora se nalazi u ćelijskoj membrani receptori primaju poruke od transmitera koji se oslobañaju iz drugih ćelija prenošenje informacija od transmitera do receptora dovodi do ćelijskog odgovora različiti receptori su specifični za različite transmitere svaka ćelija sadrži različite receptore nervni završetak neurotransmiter receptor ćelijski odgovor 1

2 Hemijski transmiteri nerv nerv receptor jedro ćelija ćelija Hemijski transmiteri: Neurotransmiteri: -hemijske supstance osloboñene iz nerva, prolaze kroz nervne sinapse i vezuju se za receptor druge ćelije (mišića ili nerva); -kratkotrajan efekat, koji služi za prenošenje informacija izmeñu ćelija Hormoni: -hemijske supstance osloboñene iz ćelija ili žlezda koje prolaze odreñeno rastojanje da bi se vezale za receptore ciljnih ćelija u organizmu Hemijski transmiteri prenose informaciju a da ne podležu reakcijama Transmiteri Razlikuju se po strukturi i kompleksnosti: monoamini (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin) aminokiseline (GABA, glutaminska kiselina, glicin) kalcijumov jon lipidi (prostaglandini) purini (adenozin, ATP) neuropeptidi (endorfini i enkefalini) peptidni hormoni (angiotenzin, bradikinin) enzimi (trombin) 2

3 Transmiteri acetilholin R=H noradrenalin R=CH 3 adrenalin dopamin serotonin glutaminska kiselina γ-aminobuterna kiselina glicin Struktura i funkcija receptora Nerv 1 Krvotok Hormon Nerv 2 Neurotransmiteri nervna ćelija oslobaña specifičan transmiter koji se vezuje za specifičan receptor ciljna ćelija može da sadrži više tipova receptora koji intereaguju sa različitim neurotransmiterima ćelija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajući biološki efekat 3

4 Aktivno mesto receptora mesto vezivanja mesto vezivanja ENZYME aktivna mesta receptora prepoznaje odgovarajući transmiter aktivno mesto receptora je odgovarajućeg trodimenzionalnog oblika (analogno enzimima) kada se transmiter veže za receptor, dolazi do indukovanog fitovanja i promene oblika receptora i na taj način se prenosi signal kroz ćeliju transmiteri ne ulaze u ćeliju i ne podležu hemijskim reakcijama (različito od enzima) Afinitet vezivanja za receptor jačina veza izmeñu receptora i liganda odreñuje afinitet liganda Kovalentne veze Jonske veze Vodonične veze Hidrofobne veze Ki Afinitet vezivanja za receptor Van der Waalsove veze Jačina veza 4

5 Kako se prenosi poruka do receptora? -vezivanjem transmitera za receptor dolazi do promene oblika receptora: T T T ER R ER prenošenje enje signala Interakcije vezivanja treba da budu u ravnoteži: dovoljno jake da bi se transmiter zadržao dok se ne prenese informacija dovoljno slabe da bi transmiter mogao da ode sa mesta vezivanja Prenošenje signala Jonski kanali: Signalni proteini: Načini prenošenja poruka preko receptora: jonski kanali (otvaranje i zatvaranje kanala) signalni proteini i enzimi aktivacija enzima 5

6 Familije receptora A. Receptori jonskih kanala 2-TM, 3-TM, 4-TM B. G protein receptori 7-TM receptori C. Receptori vezani za kinaze 1-TM receptori D. Faktori transkripcije Jonski kanali joni Receptori vezani za tirozin kinazu G protein receptori Faktori transkripcije Promene u membranskom potencijalu ili koncentraciji jona Fosforilacija proteina Intracelularni sek. transmiter jedro Ćelijski odgovor Ćelijski odgovor Ćelijski odgovor Ćelijski odgovor Nikotinski ACH receptor Insulinski receptor Adrenergički receptor Estrogenski receptor 6

7 Jonski kanali Hidrofilni tunel Hydrophilic tunnel membrana Cell membrane Jonski kanali: kompleksi proteina koji prolaze kroz ćelijsku membranu i sastoje se iz nekoliko proteinskih subjedinica hidrofilni sa unutrašnje strane što omogućava prolazak jona kontrola otvaranja jonskih kanala: receptori primaju signale preko transmitera Prenos signala: Mehanizam kontrole jonskih kanala Ćelijska membrana ćelija Jonski kanal (zatvoren) Jonski kanal Jonski kanal Vezivno mesto receptora Ćelijska membrana Indukovano fitovanje i otvaranje kanala Ćelijska membrana ćelija Jonski kanal (otvoren) jonski kanal transmiter Jonski kanal -receptor je sastavni deo jonskog kanala (proteinska subjedinica) -kanal će biti otvoren ili zatvoren u zavisnosti da li je receptor aktiviran (transmiter ili promena transmembranskog električnog potencijala) -ligand-zavisni jonski kanali i jonski kanali zavisni od membranskog potencijala Ćelijska membrana 7

8 Prenos signala: mehanizam kontrole jonskih kanala Receptor Binding Vezivno sitemesto Transmiter Messenger primer: nikotinski receptor Cell membrana membrane 5 glikoproteinskih Five glycoprotein jedinica subunitskoje prolaze traversing ćelijsku cell membrane membranu Indukovano fitovanje Gating Otvaranje (ion channel kanala opens) membrana Cell membrane Katjonski jonski kanali: za K +, Na +, Ca ++ (nikotinski receptori), ekscitatorni Anjonski jonski kanali: za Cl -, (GABA receptori), inhibitorni Prenos signala: aktiviranje enzima deo receptora takoñe predstavlja i enzim messenger transmiter induced fit indukovano fitovanje messenger transmiter zatvoreno closed aktivno mesto active otvoreno site aktivno open mesto -spoljašnji deo proteina sadrži receptorsko aktivno mesto zatvoreno closed aktivno mesto -vezivanjem liganda i promenom oblika proteina otvara se aktivno mesto enzima i inicira hemijska reakcija 8

9 Prenos signala: aktivacija enzima Receptori vezani za kinaze ćelijska membrana domen katalize intracelularni prostor domen vezivanja T ekstracelularni prostor Sekundarni transmiteri G protein receptori i adenilat ciklaza protein kinaza -sekundarni transmiter: camp aktivacija drugih enzima G protein receptori i fosfolipaza C aktivacija fosfolipaze C hidroliza PIP 2 (fosfatidilinozitol difosfata): IP 3 (inozitol trifosfat) hidrofoban, u membrani PKC DI (diacilglicerol) hidrofilan, u citoplazmi Ca 2+ jonski kanali Ca 2+ zavisne kinaze 9

10 Prenos signala: aktivacija signalnih proteina -receptor se vezuje za transmiter i dolazi do indukovanog fitovanja -otvara se mesto vezivanja za G protein -G protein aktivira membranske enzime (vezuje se za alosterno mesto) -otvara se aktivno mesto enzima, kataliza reakcije unutar ćelije closed zatvoreno induced fit Indukovano fitovanje open otvoreno G-protein split razdvajanje G proteina Sekundarni transmiteri ATP camp IP 3 DA 10

11 Agonisti i antagonisti Ligandi (transmiteri) se vezuju za receptor i "otključavaju" ćeliju koja nizom reakcija proizvodi biološki odgovor Lekovi koji su komplementarni sa receptorom i simuliraju efekat prirodnih liganada nazivaju se AGONISTI Lekovi koje se vezuju za iste receptore kao prirodni transmiteri, ali ne prouzrokuju isti odgovor nazivaju se ANTAGONISTI -antagonisti inhibiraju dejstvo prirodnih supstanci 11

12 Agonisti lekovi koji podražavaju dejstvo prirodnih transmitera -AGONISTA mora da sadrži odreñene funkcionalne grupe -funkcionalne grupe AGONISTE treba da budu u odgovarajućem položaju -AGONISTA mora da bude odgovarajuće veličine da bi mogao da se veže za aktivno mesto Enantioselektivnost potencijalnih agonista -enantiomeri pokazuju različit afinitet vezivanja za receptor (distomeri i eutomeri) -mnogi farmaceutski agensi se sintetišu kao racemati, 50% leka bez aktivnosti -neaktivan enantiomer može da bude bez efekta ili da se veže za drugi receptor i ispolji neželjeno dejstvo (talidomid) -asimetrična sinteza lekova 3 interakcije 2 interakcije 12

13 Antagonisti ANTAGONISTI: kompetitivni i nekompetitivni An T An reverzibilni ER R antagonisti: antagonisti se vezuju reverzibilno za aktivno mesto intermolekulske veze su uključene u vezivanje antagonista nivo dejstva antagonista zavisi od jačine vezivanja antagonista i коncentracije antagonista dolazi do blokade vezivanja transmitera za receptorsko mesto povećanjem koncentracije transmitera oslobaña se aktivno mesto Dizajniranje antagonista dizajniranje liganada koji bi blokirali dejstvo transmitera uglavnom lekovi sličnog oblika kao transmiter, ali koji ne menjaju oblik receptora antagonistički efekat mogu da proizvode lekovi koji savršeno fituju sa receptorom tako da ne dolazi do konformacionih promena receptora neki antagonisti nemaju strukturne sličnosti sa agonistima, ali sadrže aromatične prstenove i funkcionalne grupe koje obezbeñuju vezivanje za receptor 13

14 Ireverzibini antagonisti X X Kovalentna veza OH OH O antagonisti se ireverzibilno vezuju za aktivno mesto stvaraju se kovalentne veze izmeñu antagoniste i receptora dolazi do permanentne blokade vezivanja transmitera za aktivno mesto receptora povećanje koncentracije transmitera ne utiče na vezivanje antagoniste Alosterni antagonisti antagonisti mogu da se vezuju za različiti deo receptora vezivanjem antagonista menja se oblik aktivnog mesta receptora tako da je onemogućeno vezivanje transmitera tip nekompetitivnog antagonizma jer se antagonist i transmiter ne takmiče za isto aktivno mesto Alosterno mesto vezivanja Vezivno mesto ACTIVE SITE (open) ENZYME Receptor Indukovano fitovanje Neprepoznatljivo vezivno mesto (open) ENZYME Receptor Antagonist 14

15 Antagonisti: mehanizam kišobrana antagonisti se reverzibilno vezuju u susedstvu aktivnog mesta receptora antagonisti pokrivaju vezivno mesto za transmiter blokira se aktivno mesto receptora za vezivanje transmitera Transmiter Mesto vezivanja za antagonistu Mesto vezivanja za transmiter Antagonist Receptor Receptor Parcijalni agonisti lekovi koji se ne mogu definisati ni kao agonisti ni kao antagonisti ligandi koji deluju kao agonisti ali ne ispoljavaju potpuni efekat ukoliko: -konformacione promene receptora nisu potpune -postoje dva različita regiona na mestu vezivanja za receptor, pri čemu jedan način vezivanja izaziva agonističko, dok drugi način vezivanja izaziva antagonističko dejstvo ravnoteža agonističke i antagonističke aktivnosti zavisi od načina vezivanja liganda 15

16 Inverzni agonisti vezuju se za receptor i proizvodi efekat suprotan od agoniste ili transmitera razlika od antagoniste: antagonista se vezuje za receptor, ali ne redukuje osnovnu aktivnost mogu da se vezuju za receptore koji ispoljavaju aktivnost i bez vezivanja transmitera (GABA receptori, dihidropiridinski receptori) i vrše prevenciju njihove aktivnosti Senzibilizacija i desenzibilizacija - agonističko/antagonističko dejstvo lekova -produženo delovanje agonista za receptor dovodi do fosforilacije hidroksilnih i fenolnih grupa receptora, pri čemu receptor menja oblik i postaje neaktivan; nakon odlaska agoniste, aktivno mesto se defosforiliše i prelazi u originalni oblik DESENZIBILIZACIJA -receptor izložen dugotrajnom dejstvu agoniste -kompleks agonist-receptor može se potpuno ukloniti procesom endocitoze -redukovana sinteza receptora od strane ćelije SENZIBILIZACIJA -dugotrajno dejstvo leka -ćelija sintetiše više receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani 16

17 Desenzibilizacija i senzibilizacija DESENZIBILIZACIJA DESENZIBILIZACIJA biološki efekat odgovor a) posredstvom receptora b) bez posredstva receptora kontinuirana izloženost ligandu SENZIBILIZACIJA ćelija sintetiše više receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani Desenzibilizacija a) posredstvom receptora gubitak funkcije receptora -brza desenzibilizacija usled promena u konformaciji receptora -uzrok - ćelijski efekti agoniste -primer: fosforilacija specifičnih amino kiselina G-protein receptora blokira kuplovanje G-proteina smanjenje broja receptora -sporija desenzibilizacija usled postepenog smanjenja broja receptora -posledica ćelijskog efekta agoniste -primer: fosforilacija specifičnih amino kiselina u G-protein receptoru uzrokuje ukljanjanje receptora sa površine ćelije (egzocitoza) 17

18 Desenzibilizacija b) bez posredstva receptora redukcija komponenata signalnih proteina -produžena stimulacija G-proteina potrošeni sekundarni transmiteri smanjenje koncentracije leka -povećana metabolička degradacija, eliminacija, konc. u plazmi fiziološka adaptacija Tolerancija i zavisnost ZAVISNOST -ukoliko doñe do redukcije vezivanja transmitera za receptor, ćelije mogu da sintetišu više receptora, što dovodi do povećane osetljivosti na transmitere -nagli prestanak primene leka i oslobañanje svih receptora može da dovede do efekta predoziranja, dok se broj receptora ne vrati na početni nivo -pacijent prima odreñene doze leka TOLERANCIJA -na odreñeni lek (potrebna je veća koncentracija leka da bi se dobio isti biološki odgovor usled povećanog broja receptora) 18

19 Tipovi i podtipovi receptora Receptori se identifikuju specifičnim neurotransmiterima ili hormonima koji ih aktiviraju primer: dopaminergički receptor se aktivira vezivanjem dopamina holinergički receptor - aktivacija acetilholinom adrenergički receptor - aktivacija adrenalinom i noradrenalinom Tipovi i podtipovi receptora -razlike u receptorima koji se aktiviraju jednakim transmiterima (podtipovi receptora, male razlike u sekvenci aminokiselina) -npr. različiti podtipovi receptora dominiraju u različitim tkivima (adrenergički receptor u plućima se razlikuju od adrenergičkih receptora u srcu): alfa 1a, alfa 1b i alfa 1d adrenergički receptori Neželjeni efekti leka -isti receptori u istim tkivima primer: varfarin Dejstvo: antikoagulans Neželjeni efekat: hemoragija 19

20 Neželjeni efekti leka -isti receptori u različitim tkivima Primer: digoksin Dejstvo: digitalizacija srca, jonotropski efekat Neželjeni efekti: disbalans elektrolita u bubrezima Efekti leka -različiti receptori Primer: lekovi koji deluju na adrenergičke receptore Dejstvo: terapija hiperplazije prostate (alfa1a receptori u prostati) Neželjeni efekat: hipotenzija Prazosin: α 1a Ciklazosin: α 1b 20

21 Terapeutski indeks leka Terapeutski efekat/neželjeni efekat Terapeutski indeks leka (T.I.) T.I. = Toksični ED 50 /Terapeutski ED 50 Kd- afinitet vezivanja za receptor ED efektivna doza koja proizvodi maks. efekat ED 50 doza koja proizvodi 1/2 maks. efekta (pd 2 ) IC 50 koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije (antagonisti) (pa 2 ) SELEKTIVNOST LEKOVA - SPECIFIČNO dejstvo leka na odreñeni podtip receptora smanjuje neželjena dejstva leka Receptor Holinergički Adrenergički Dopaminski Tip Nikotinski (N) Muskarinski (M) Alfa (α 1, α 2 ) Beta (β) Podtip Nikotinski (4 podtipa) M 1 -M 5 α 1a, α 1b, α 1d α 2A α 2C β 1, β 2, β 3 D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 Primer terapije agonista Stimulacija GI Glaukom Antihipertenzivi Antiastmatici (β 2 ) Parkinsonova bolest Primer terapije antagonista Neuromuskularni blokatori i relaks. Ulceri Antihipertenzivi Hiperlazija prostate Antidepresivi Histaminski Opioidni H 1 - H 3 µ, κ, δ, ORL1 Vazodilatacija Analgetici Antialergici, antiemetici Antiulkusni l. Antidoti morfina Serotoninski 5-HT 1-5HT 7 5-HT 1A, 5-HT 1B 5-HT 1D...5-HT 5B Antimigrenici Stimulacija GI Antiemetici Estrogeni Kontracepcija Kancer dojke 21