Official Journal of Serbian Association of Anesthesiologists and Intensivists Volu me 41; October December 2019; Issue 7 8

Транскрипт

1

2

3 SERBIAN JOURNAL OF ANESTHESIA AND INTENSIVE THERAPY Official Journal of Serbian Association of Anesthesiologists and Intensivists Volu me 41; October December 2019; Issue 7 8 SRPSKI ČASOPIS ANESTEZIJA I INTENZIVNA TERAPIJA Časopis Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije Godiš te 41; Oktobar - Decembar 2019; Broj 7 8 Glavni i odgovorni urednik Editor in Chief Dušica Stamenković Zamenik urednika / Assistant Chief Editor Nebojša Lađević Sekretar / Secretary Goran Rondović Uređivački odbor / Editorial Board Bantel Carsten, Germany/UK Cattano Davide, USA dehert Stephan, BE El Tahan Mohamed, SA Janković Radmilo, Srb Jemcov Tamara, Srb Jovanović Gordana, Srb Knežević Nebojša Nick, USA Lopičić Srđan, Srb Nešković Vojislava, Srb Palibrk Ivan, Srb Radenković Miroslav, Srb Rančić Nemanja, Srb Simić Dušica, Srb Sorbello Massimiliano, Italy Unić-Stojanović Dragana, Srb Varvinsky Andrey, UK Lek tor za srp ski jezik Serbian language editor Marija Bogdanović Lek tor za engle ski jezik English language editor Milan Miljković Tehnički urednik / Technical Editor Milan Bogdanović Izvršni izdavač / Executive Publisher Udruženje anesteziologa i intenzivista Srbije Dizajn korica / Cover Design Predrag Petković Prelom i kompjuterska obrada Studio znak, Ivankovačka 10/2 Otvoreni pristup / Open Access Adresa uredništva / Editorial Office Časopis SJAIT Klinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju Vojnomedicinska akademija, Beograd, Crnotravska 17, journal.sjait@yahoo.com

4 2 SJAIT 2019/7-8

5 SADRŽAJ CONTENTS Godište: 41 X-XII 2019 Broj: 7-8 Volume: 41 X-XII 2019 Issue: 7-8 Infiltracija hirurške rane lokalnim anestetikom (infiltracija rane) Damjan Slavković, Zoran Kostić, Nikolina Milošević, Nemanja Rančić, Viktorija Dragojević-Simić, Dušica Stamenković, Milijana Miljković 143 Nova uloga spironolaktona u terapijskom pristupu rezistentnoj hipertenziji (Spironolakton u terapiji rezistentne hipertenzije) Viktorija Dragojević-Simić, Nemanja Rančić, Dragana Dekanski, Danka Gligorić, Nadežda Ljubojević 157 Uticaj tri različite tehnike anestezije na oporavak bolesnika posle laparoskopske holecistektomije (profil oporavka u tri anesteziološke tehnike) Marina Boboš, Marko Đurić, Vesna Stevanović, Irina Nenadić, Miljan Milanović, Predrag Stevanović 167 Intrahospitalno zbrinjavanje bolesnika sa politraumom (trauma protokol) Vesna Jovanović, Jelena Jovičić, Nikola Lađević, Svetlana Srećković 175 Fokusirani ultrazvuk srca FoCUS Olga Petrović, Jovana Stanisavljević, Milica Stojadinović, Dragan Mašulović, Marina Đikić, Marija Milenković 189 Prikaz monografije Akutni postoperativni bol Jasna Jevđić 195 Surgical wound infiltration by local anesthetic (wound infiltration) Damjan Slavković, Zoran Kostić, Nikolina Milošević, Nemanja Rančić, Viktorija Dragojević-Simić, Dušica Stamenković, Milijana Miljković 143 Novel role of spironolactone in the therapy of resistant hypertension (spironolactone and resistant hypertension) Viktorija Dragojević-Simić, Nemanja Rančić, Dragana Dekanski, Danka Gligorić, Nadežda Ljubojević 157 Recovery after laparoscopic anesthesia: three different anaesthesia techniques (Recovery after laparoscopic anesthesia) Marina Boboš, Marko Đurić, Vesna Stevanović, Irina Nenadić, Miljan Milanović, Predrag Stevanović 167 Intrahospital treatment options of patients with polytrauma (trauma protocol) Vesna Jovanović, Jelena Jovičić, Nikola Lađević, Svetlana Srećković 175 Focused cardiac ultrasound FoCUS Olga Petrović, Jovana Stanisavljević, Milica Stojadinović, Dragan Mašulović, Marina Đikić, Marija Milenković 189 Presentation of the monograph Acute postoperative pain Jasna Jevđić 195

6 4 SJAIT 2019/7-8

7 ISSN X (Online) doi: /sjait s Revijalni članak Review article INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) Damjan Slavković 1, Zoran Kostić 1,2, Nikolina Milošević 2, Nemanja Rančić 3, Viktorija Dragojević-Simić 2,3, Dušica Stamenković 2,4, Milijana Miljković 3 1 Klinika za abdominalnu hirurgiju, Vojnomedicinska akademija, Beograd, Srbija 2 Medicinski fakultet VMA, Univerzitet odbrane, Beograd, Srbija 3 Centar za kliničku farmakologiju, Vojnomedicinska akademija, Beograd, Srbija 4 Klinika za anesteziologiju i intenzivno lečenje, Vojnomedicinska akademija, Beograd, Srbija Rad je primljen , revidiran , prihvaćen za štampu Sažetak Sa razvojem ambulantne hirurgije, povećao se broj hirurških zahvata koji se izvode u uslovima lokalne infiltrativne anestezije. Infiltrativna anestezija se koristi samostalno za obezbeđivanje anestezije kod manjih hirurških procedura ili kao infiltrativna analgezija duž većih operativnih incizija u kombinaciji sa analgeticima, kod operacija u opštoj anesteziji, u sklopu multimodalnog analgetskog pristupa. Jednostruka infiltracija rane, u formi bloka na kraju hirurškog zahvata u opštoj ili regionalnoj anesteziji obezbeđuje kvalitetnu analgeziju u vremenski ograničenom intervalu, te je u cilju produženog delovanja lokalnih anestetika uvedena tehnika kontinuirane infiltrativne analgezije. Infiltrativna lokalna anestezija u kontinuiranom modalitetu smanjuje upotrebu opioidnih i neopioidnih analgetika, produžava trajanje analgezije (uglavom do 72 h) i omogućava mobilizaciju bolesnika. Pozitivan efekat infiltrativne anestezije opisan je kod operacija preponskih kila, dojke, u kardiotorakalnoj, ortopedskoj i ginekološkoj hirurgiji. U abdominalnoj hirurgiji kompleksna inervacija trbušnog zida i intraabdominalnih organa zahteva primenu kombinovanja infiltrativne anestezije sa drugim modalitetima analgezije. Infiltrativna lokalna anestezija je bezbedna tehnika jer ne dovodi do infekcije hirurške rane i ne utiče na pojavu infekcije mesta hirurškog reza. Kako bi lokalna infiltrativna anestezija u potpunosti ispunila i opravdala očekivanja, neophodno je savladati relativno jednostavnu tehniku njene primene i svrsishodno je primenjivati. Autor za korespondenciju: dr Milijana Miljković, Centar za kliničku farmakologiju, Vojnomedicinska akademija, Crnotravska 17, Beograd, Srbija, Telefon: , milijanamiljkovic@gmail.com SURGICAL WOUND INFILTRATION BY LOCAL ANESTHETIC (WOUND INFIL- TRATION) Damjan Slavković 1, Zoran Kostić 1,2, Nikolina Milošević 2, Nemanja Rančić 3, Viktorija Dragojević-Simić 2,3, Dušica Stamenković 2,4, Milijana Miljković 3 1 Clinic for digestive surgery, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia 2 Medical Faculty University of defense, Belgrade, Serbia 3 Center for clinical pharmacology, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia 4 Department of anesthesiology and intensive care, Military Medical Academy, Belgrade, Serbia Submitted October 8, 2019, revision received November 5, 2019, accepted November 8, Abstract A large number of surgical interventions are performed ambulatory under local infiltrative anesthesia. Local anesthetic wound infiltration provides anesthesia for minor surgical procedures and perioperatively improves analgesia after surgery in general anesthesia as part of a multimodal analgesic approach. The effect of a single block wound infiltration at the end of a surgical procedure in general or regional anesthesia provides additional analgesia for several hours. Infiltrative local anesthesia performed in a continuous modality reduces the use of analgesics, prolongs duration of analgesia and enhances the patient s mobilization. Benefits of local infiltrative anesthesia are described in inguinal hernioplasty, breast surgery, sternotomy, orthopedic, and gynecological surgery. However, in abdominal surgery, continuous infiltrative local anesthesia is combined with other analgesic modalities respecting complex innervation of the abdominal wall and intra-abdominal organs,. Wound infiltration is a safe technique without the risk of surgical wound infection. There is a lack of data about cost-benefit ratio when wound infiltration is used. In order for local infiltrative anesthesia to fully meet the expectations it is necessary to have mastery of the relatively simple technique, and the knowledge of when it is suitable to appply. Corresponding author: dr Milijana Miljković, Center for clinical pharmacology, Military Medical Academy, Crnotravska 17, Belgrade, Serbia, Telephone: , milijanamiljkovic@gmail.com

8 144 SJAIT 2019/7-8 Ključne reči: lokalni anestetici; postoperativni bol; infiltracija rane; sistemska toksičnost lokalnih anestetika Keyword: local anesthetic; postoperative pain; wound infiltration; local anesthetic systemic toxicity Uvod Povećanje broja hirurških intervencija, koje se izvode u ambulantnim uslovima u okviru jednodnevne hirurgije, doprinelo je češćoj primeni multimodalne analgezije sa korišćenjem lekova i tehnika koje su manje invanzivne i imaju minimalne neželjene efekte, a sve u cilju obezbeđivanja ubrzanog oporavka pacijenta u postoperativnom periodu. Infiltracija hirurške rane lokalnim anestetikom ima značajno mesto u analgeziji, naročito nakon minimalno invazivne hirurgije. Istorijat lokalne anestezije seže u doba Inka, koji su žvakali lišće koke i pljuvačku nastalu žvakanjem koristili za obezboljavanje rana. Prva hirurška intervencija urađena u lokalnoj anesteziji, ukapavanjem kokaina u oko, prikazana je godine 1. Neželjeni efekti i mogućnost zloupotrebe kokaina koja je opisana i kod hirurga, usporili su primenu lokalne anestezije, sve do sinteze jedinjenja po tipu amino-estara i amino-amida, koja su imala svojstva lokalnih anestetika. Wood je uveo principe sprovodne anestezije, godine, ali se Schleich smatra pionirom infiltrativne anestezije, a Braun je prvi dodao adrenalin prokainu 1. Narativni revijalni rad ima za cilj da približi lekarima tehniku infiltracije rane lokalnim anestetikom, uključujući i rizik od nastanka infekcije i indikacije. Lokalni anestetici Lokalni anestetici reverzibilno blokiraju sprovođenje impulsa duž aksona ili drugih membrana u kojima natrijumski kanali imaju primarnu ulogu u stvaranju akcionih potencijala. U kliničkom smislu, lokalni anestetici se koriste za blokiranje bolnih osećaja koji dolaze iz pojedinih delova tela ili za blokiranje vazokonstrikcijskih impulsa koji odlaze iz tih područja 2. U hemijskoj strukturi lokalnih anestetika postoje hemijske komponente: aromatični prsten, središnji lanac i terminalni amini (Slika 1). Aromatični prsten određuje rastvorljivost lokalnih anestetika u lipidima 3. Na osnovu hemijske strukture lokalni anestetici mogu biti amidi (lidokain, mepivakain, bupivakain, levobupivakain, ropivakain, artikain) i estri (kokain, prokain, tetrakain, benzokain). Da ova podela nije samo akademska ukazuju i praktične razlike ove dve grupe. Estri su relativno nestabilni i brzo se, uz pomoć esteraza, hidrolizuju u telu, dajući para-aminobenzoat (PABA), koji može da dovede do alergijskih i hipersenzitivnih reakcija (Tabela 1). Nasuprot njima, amidi se sporo metabolišu u jetri i retko daju hipersenzitivne reakcije, što amide čini popularnijim od estara u kliničkoj praksi. Potentnost lokalnih anestetika zavisi od fizičkih karakteristika anestetika i od specifične stereohemijske konfiguracije, pa su neki stereoizomeri (levobupivakain, ropivakain) potentniji od ostalih. Dužina dejstva anestetika je uslovljena hidrolizom estarskih i amidskih veza. Estarske veze su sklonije hidrolizi od amidnih, tako da je dejstvo lokalnih anestetika estarske strukture kraće. Slika 1: Struktura lokalnih anestetika Na resorpciju lokalnog anestetika utiče nekoliko faktora, kao što su: fizičko-hemijske osobine leka, doza, mesto injekcije, sposobnost leka da se veže za tkivo, lokalni protok krvi, upotreba vazokonstriktora. Primena vazokonstriktora je od značaja pri primeni anastetika sa srednjim i kratkotrajnim dejstvom (lidokain, prokain, mepivakain), čime se postižu niže koncentracije u krvi do 30%, a povećava se neuralni unos zbog većih koncentracija u tkivu. Na taj način se smanjuju sistemski toksični efekti anestetika 2,4. Metabolizam lokalnih anestetika amidnog tipa se odvija u jetri, a estarskog tipa u tkivima pod dejstvom pseudoholinesteraza (Tabela 1). Smanjena funkcija jetre ili snižen protok krvi kroz jetru može da predisponira nastanak toksičnog dejstva

9 INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) anestetika. Eliminacija se odigrava preko bubrega, a zakiseljavanjem mokraće može da se ubrza njihovo izlučivanje 2. Tabela 1: Karakteristike lokalnih anestetika 3 Osobine lokalnih anestika Lokalni anestetici izazivaju reverzibilni prekid sprovođenja impulsa duž perifernih nerava. Mehanizam delovanja lokalnih anestetika je blokiranje voltažno-zavisnih natrijumovih kanala. Molekul lokalnog anestetika se spaja za vezna mesta na intracelularnom delu Na + kanala. Povećanjem koncentracije lokalnog anestetika u tkivu, povećava se prag za ekscitaciju nervnih vlakana, usporava se provođenje impulsa i gubi se sposobnost stvaranja akcionog potencijala 2,4. Ovaj progresivni efekat je rezultat sve većeg zauzimanja Na + kanala 2. Iako postoje velike individualne varijacije, lokalni anestetici kod većine pacijenata dovode najpre do gubitka bolnog osećaja, a zatim i gubitka osećaja za toplotu, dodir, pritisak i na kraju gubitka motorne funkcije. Različit stepen blokade izloženih nervnih vlakana dovodi do nastanka spektra senzacija 4. Lokalni anestetici postižu svoje dejstvo blokadom natrijumovih kanala ćelijske membrane, smanjujući ulazak natrijuma u citoplazmu nervne ćelije, kao i izlazak kalijumovih jona, čime se blo- 145 kira depolarizacija i širenje nervnog impulsa. Da bi ostvarili efekat, molekuli lokalnog anestetika moraju da prodru u citoplazmu nervne ćelije. Većina lokalnih anestetika su slabe baze nerastvorljive u Osobine Estri Amidi Anestetik Benzokain Hlorprokain Kokain Prokain Tetrakain Artikain Bupivakain Dibukain Etidokain Levobupivakain Lidokain Mepivakain Prilokain Ropivakain Metabolizam Brz, pseudoholinesteraze Spor, u jetri Sistemska toksičnost Manje verovatna Verovatna Alergijska reakcija Moguća, PABA derivati Retka Početak delovanja Spor Umeren do brz ph 8,5 8,9 7,6 8,1 PABA paraamino-benzoat Mehanizam dejstva lokalnih anestetika vodi. Mešanjem ovih baza sa kiselinama dobijaju se rastvorljive soli, koje se zatim kombinuju sa vodenim rastvaračima. Na ovaj način pripremljeni rastvori lokalnih anestetika imaju ph od 4,0 do 5,5. Nakon ubrizgavanja, izdvaja se baza kao aktivna komponenta i to u dve forme, kao nejonizovana RN (neutralni radikal) i jonizovana RNH+ forma (Slika 2). Odnos nejonizovane i jonizovane forme u skladu je sa Henderson-Haselbahovom jednačinom. Kod većine lokalnih anestetika pka iznosi 8,0 9,0, zbog čega će se njihov najveći procenat naći u obliku katjona u uslovima fiziološkog ph. Katjonski oblik je najaktivniji oblik na mestu receptora, jer ne može lako da izađe iz zatvorenih kanala 4. Ipak samo nejonizovana baza ima mogućnost prolaska ćelijske membrane nervne ćelije. Kada se nađe sa unutrašnje strane membrane, RN forma prelazi u jonizovani oblik, koji se vezuje za natrijumove kanale i blokira impuls. U slučaju da se anestetik ubrizgava u kiselu sredinu, na primer kod infekcije kože i potkožnog tkiva, višak vodonikovih (H) jona se vezuje sa nejonizovanom bazom

10 146 SJAIT 2019/7-8 i daje jonizovanu formu, koja ne prolazi ćelijsku membranu i efekat anestezije izostaje. Toksičnost lokalnih anestetika može da se ispolji kao sistemska toksičnost (zbog resorpcije anestetika sa mesta primene) i direktna neurotoksičnost (zbog njihovog lokalnog efekta kada se primene visoke koncentracije u blizini velikih nerava Slika 2: Šema prolaska lokalnog anestetika kroz membranu nervne ćelije. Većina lokalnih anestetika su slabe baze nerastvorljive u vodi. Mešanjem ovih baza sa kiselinama dobijaju se rastvorljive soli, koje se zatim kombinuju sa vodenim rastvaračima. Na ovaj način pripremljeni rastvori lokalnih anestetika imaju ph od 4,0 do 5,5. Nakon ubrizgavanja izdvaja se baza kao aktivna komponenta i to u dve forme, kao nejonizovana RN (neutralni radikal) i jonizovana RNH+ forma. Samo nejonizovana baza ima mogućnost prolaska ćelijske membrane nervne ćelije. Kada se nađe sa unutrašnje strane membrane, RN forma prelazi u jonizovani oblik, koji se vezuje za natrijumove kanale i blokira impuls. Rastvori lokalnih anestetika, npr. lidokaina, dostupni su kao 0,5%, 1% i 2%, što znači da sadrže 5 mg, 10 mg ili 20 mg aktivne supstance u 1 ml. Ubrizgani u tkivo, uglavnom dovode do vazodilatacije, što ubrzava njihovu apsorpciju. Dodavanjem vazokonstriktornih agenasa ovim rastvorima, kao što je adrenalin, postiže se usporenje resorpcije, što prolongira dejstvo anestetika i umanjuje neželjene efekte. Adrenalin se najčešće primenjuje u koncentraciji 1: Da bi se postiglo ovakvo razblaženje, potrebno je pomešati 0,1 ml rastvora adrenalina koncentracije 1:1000 sa 19,9 ml rastvora lokalnog anestetika. Adrenalin se ne sme dodavati za infiltrativnu anesteziju kada se ona primenjuje u regiji sa terminalnom arterijskom vaskularizacijom, kao što su prsti ili penis, jer može da prouzrokuje ozbiljnu ishemiju i nekrozu. Toksičnost lokalnih anestetika ili kičmene moždine) 2. Sistemska toksičnost lokalnih anestetika (LAST) predstavlja životno ugrožavajuću komplikaciju 5. Lokalni anestetici ometaju funkciju svih organa u koje se prenose impulsi, blokiranjem sprovođenja impulsa kroz aksone u perifernom nervnom sistemu 3. Povećanjem koncentracije lokalnih anestetika ispoljava se njihov efekat i na centralni nervni sistem, blokadom kortikalnih inhibitornih puteva. Kao posledica ove blokade javljaju se simptomi i znaci ekscitacije centralnog nervnog sistema, kao što su senzorni i vizuelni poremećaji, mišićni trzaji i konvulzije 5. Sa daljim povećanjem njihove koncentracije u plazmi, dolazi do blokade ekscitatornih neurona, pa je druga faza CNS toksičnosti depresija CNS-a, praćena poremećajem svesti, komom i depresijom disanja 5. Ukoliko se pravilno primene, u odgovarajućoj dozi i na odgovarajućem mestu, lokalni anestetici ne izazivaju neželjena dejstva. Sistemske i lokalne toksične reakcije nastaju zadesnom intravaskularnom ili intratekalnom administracijom ili nakon velike doze agensa. Na nastanak sistemske toksičnosti lokalnih anestetika utiče: starost pacijenta

11 INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) (rizik od nastanka toksičnosti je veći kod dece i starih osoba), trudnoća, komorbiditeti (oštećenje jetre i bubrega, bolesti srca, metabolički sindrom), upotreba drugih lekova, genetska predispozicija i alergije 6. Stepen resorpcije lokalnog anestetika zavisi od mesta njegove aplikacije. Određena mesta aplikacije imaju veći stepen resorpcije, što je u korelaciji sa ispoljavanjem toksičnosti. Najmanji stepen resorpcije ima subkutana aplikacija, zatim brahijalni pleksus, epiduralni blok, kaudalni blok, dok najveći stepen resorpcije nastaje nakon interkostalnog bloka 3. Toksični efekti lokalnih anestetika mogu da se ispolje nakon brze resorpcije anestetika sa mesta primene ili nakon akcidentalne intravenske primene, pri čemu se postižu visoke koncentracije anestetika u krvi 2. Takođe, na nastanak LAST-a utiče izbor vrste i doze lokalnog anestetika 3. Kardiovaskularni kolaps (CC) / centralni nervni sistem (CNS) odnos (CC/CNS odnos) predstavlja odnos doze leka koji je potreban za nastanak kardiovaskularnog kolapsa i doze leka koja izaziva epileptični napad. Lokalni anestetici kod kojih je CC/ CNS nizak imaju veći potencijal za razvoj kardiotoksičnih efekata. Visok CC/CNS lokalnog anestetika (ropivakain, levobupivakain) ukazuje da je lokalni anestetik bezbedniji za primenu. Ranija prezentacija simptoma sistemske toksičnosti od strane nervnog sistema omogućava i blagovremeno lečenje 7. Preporučeno je korišćenje lokalnih anestetika koji su bezbedniji, ali uvek treba imati na umu da svaki lokalni anestetik može da dovede do LAST-a 7. Kod pacijenata koji su u opštoj anesteziji, uočljivi su znaci kardiotoksičnosti. Postoji pet kategorija manifestacije sistemske toksičnosti lokalnih anestetika, koja uključuje znake od strane CNS-a, kardiovaskularnog sistema, hematološke i alergijske reakcije i od strane lokalnog tkiva 3. Rane CNS manifestacije se javljaju u roku od 1 do 5 min. Simptomatologija može biti raznovrsna, ali obično se ispoljava u vidu znakova ekscitacije CNS-a (utrnulost usta, metalni ukus u ustima, vrtoglavica, pospanost, dezorijentacija, vizuelni i audio poremećaji). Ako se ne preduzmu terapijske mere nakon ovih ranih simptoma, javljaju se vrtoglavica, grčevi u mišićima, gubitak svesti, koma, respiratorna depresija i kardiovaskularni kolaps koji može dovesti do letalnog ishoda 3. Toksično dejstvo lokalnog anestetika na kardiovaskularni sistem se javlja pri većim dozama i 147 koncentracijama agensa u krvi, u odnosu na koncentracije koje dovode do reakcije CNS-a. Moguće je direktno dejstvo na miokard i na periferne krvne sudove. Kardiovaskularne manifestacije su uobičajene, ali nisu uvek praćene simptomatologijom od strane CNS-a. Kardiovaskularna simptomatologija obuhvata: hipertenziju, tahikardiju, bradikardiju, aritmije i asistoliju 3. Toksični efekti lokalnih anestetika na kardiovaskularni sistem mogu da budu direktni, zbog njihovog dejstva na srce i glatke mišiće, i indirektni, zbog dejstva na autonomni nervni sistem. Ispoljavaju se u vidu smanjene kontraktilnosti miokarda i hipotenzije 2. Bupivakain je pokazao veću kardiotoksičnost u odnosu na druge lokalne anestetike 2,8. Hematološke manifestacije su u vidu methemoglobinemije, i češće su nakon primene prilokaina, artikaina i benzokaina. Ovi lokalni anestetici se metabolišu u jetri, pri čemu nastaje metabolit orto-toluidin, koji dovodi do prelaska hemoglobina u methemoglobin 3. Prilokain primenjen u visokim dozama, u svrhu regionalne anestezije, može da dovede do ovog efekta 2. Alergijske reakcije su češće pri primeni lokalnih anestetika estarskog tipa, zbog stvaranja para-amino-benzoeve kiseline, dok su pri primeni amidnih anestetika izuzetno retke. Ove reakcije se javljaju u vidu urtikarije, osipa i anafilakse 2,3. Lokalni tkivni odgovor podrazumeva utrnulost i parestezije, koje sa većim dozama postaju ireverzibilne 3. Prevencija i lečenje sistemske toksičnosti lokalnih anestetika U svrhu prevencije nastanka LAST-a važno je da se koriste najniže doze lokalnih anestetika koje će izazvati željeno trajanje analgezije i anestezije (Tabela 3). Neophodna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika kod pacijenata sa nižom telesnom masom. Kod pacijenata sa prekomernom težinom, doziranje je zasnovano na mišićnoj masi pacijenta, a ne na njegovoj apsolutnoj težini. Ukoliko se koriste kombinacije dva lokalna anestetika, rizik za nastanak LAST-a treba da se proceni kao aditivan, pa u skladu sa tim treba da se redukuju doze svakog od anestetika 5. Pri intervencijama koje zahtevaju primenu visokih doza lokalnih anestetika, kako bi se postigla blokada velikih perifernih nerava lokalnom infiltracijom, savetuje se parenteralna primena benzo-

12 148 SJAIT 2019/7-8 Tabela 2: Prezentacija znakova sistemske toksičnosti lokalnih anestetika 2,3,6 Prezentacija Brzi nastanak Prodromalni simptomi CNS simptomi KVS simptomi Hematološki simptomi Alergijske manifestacije Karakteristike < 5 min Vrtoglavica, glavobolja, pospanost, zujanje, konfuzija, disforija, dizartrija, poremećaj sluha, cirkumoralna utrnulost, metalni ukus u ustima Prodromalni simptomi, nistagmus, toničko-klonički grčevi mišića, agitiranost, konvulzije, gubitak svesti, koma Bradikardija, asistolija, tahikardija, hipotenzija, promene u ST segmentu, bol, dispneja, hipotenzija, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija, asistolija Methemoglobinemija (cijanoza, tahipneja, intolerancija napora, slabost i malaksalost, vrtoglavica i sinkopa) Urtikarija, osip, anafilaksa Tabela 3: Maksimalne sigurne doze najčešće korišćenih anestetika 6,12 Lokalni anestetik Rastvor lokalnog anestetika mg/kg Rastvor lokalnog anestetika sa adrenalinom mg/kg Prilokain 6 8,5 Lidokain 3 7 Bupivakain 2 2 diazepina u premedikaciji, kako bi se podigao prag za konvulzije. Konvulzije izazvane lokalnim anesteticima se tretiraju intravenskim anesteticima 5. Od vitalnog značaja je konstantna procena stanja pacijenta u toku intervencije, zbog ranog uočavanja simptoma i blagovremenog lečenja 3. Odmah po uočavanju prvih simptoma i znakova sistemske toksičnosti lokalnih anestetika, neophodno je da se obustavi njihova dalja primena i da se primeni odgovarajuća simptomatska terapija. Lidokain ne sme da se koristi za lečenje aritmija izazvanih LAST-om, jer može da pogorša stanje pacijenta. U slučaju kardiopulmonalnog zastoja, neophodne su mere reanimacije, a primena lipidne infuzije može da spreči mortalitet kod ovih pacijenata (Slika 3) 9. Skorašnja istraživanja su pokazala da primena infuzije lipidne emulzije kod prvih znakova poremećaja ritma srca može da spreči produženo trajanje aritmija i progresiju toksičnih manifestacija 6,10. Lipidna infuzija nosi sa sobom rizik od nastanka pankreatitisa, akutne bubrežne insuficijencije, oštećenja pluća 3,6,10. Neželjeni efekti ove infuzije se javljaju nakon njene produžene primene, dok se periferni tromboflebitis i hipersenzitivne reakcije

13 INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) primene5. mogu javiti i nakon kratkotrajne Kontraindikacije za primenu infuzije lipida su alergija na jaja i poremećaj metabolizma lipida (hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija)11, pozitivni efekti primene lipidne infuzije uvek treba da nadjačaju rizik njene primene. 149 Infiltrativna anestezija Infiltrativna anestezija se koristi za anesteziju kod manjih hirurških procedura, ali i intraoperativno za obezbeđivanje postoperativne analgezije nakon operacije u opštoj anesteziji, u cilju snižavanja intenziteta bola duž većih operativnih incizija u sklopu multimodalnog analgetskog pristupa14,15,16. Aplikovani lokalni anestetik u vidu rastvora u potkožnom tkivu, u obliku romba oko mesta planirane incizije i/ili intradermalno duž planiranog operativnog reza, odmah započinje svoje dejstvo na nervne završetke. U zavisnosti od primenjenog agensa, dejstvo traje minuta (prokain), minuta (lidokain) ili oko 200 minuta (bupivakain). Dodavanje adrenalina poboljšaće kvalitet lokalne anestezije. Tehnike aplikovanja lokalne infiltrativne anestezije Uspešna infiltrativna anestezija podrazumeva pravilnu primenu i pažljivu manipulaciju infiltrovanim tkivom. Ne manje važno, ali često zanemarivano je i prethodno objašnjenje bolesniku šta ga očekuje. Kada je u pitanju infiltrativna anestezija, pacijentu je neophodno objasniti da u toku hirurškog zahvata neće osetiti bol, ali da može očekivati osećaj dodira i povlačenja tkiva u regiji operacije. Za lokalnu anesteziju se preporučuje mešavina 1% lidokaina i 0,5% bupivakaina u odnosu 1:117. Kombinacija ova dva lokalna anestetika ima prednosti, jer lidokain obezbeđuje brz početak dejstva, a bupivakain produžava dejstvo anestezije. Takođe, kombinacija dva različita agensa snižava moslika 3: Lečenje sistemske toksičnosti lokalnih angućnost prekoračenja pojedinačne maksimalne estetika10,13. *Maksimalan broj ponavljanih bolusa terapijske doze. Dodavanje adrenalina kombinaciji je tri, uključujući i inicijalni bolus10. **Maksimalna lokalnih anestetika produžava trajanje anestezije. kumulativna doza lipidne emulzije je 12 ml/kg10. Adrenalin se ne primenjuje kod bolesnika na tekpr kardiopulmonalna reanimacija; ACLS rapiji inhibitorima mono-amino-oksidaze ili triadvanced cardiac life support cikličnih antidepresiva, jer postoji mogućnost za nastank ozbiljne prolongirane hipertenzije17. Klinička primena lokalnih anestetika Primena lokalnih anestetika prema načinu i mestu može biti topikalna (EMLA krema ili gel najmanje jedan sat pre planirane intervencije), infiltrativna, sprovodna (nervne blokade), epiduralna, spinalna i intravenska regionalna anestezija (ekstremitet prethodno okludiran turnikeom). Subdermalna infiltracija lokalnim anestetikom Subdermalna infiltracija lokalnim anestetikom izvodi se subdermalno, duž planirane incizije, a paralelno sa površinom kože, ubrizgavanjem oko 5 ml rastvora za lokalnu anesteziju (ili više u zavisnosti od dužine planiranog ili već učinjenog reza) (Slika 4)18. Infiltracija se vrši pomeranjem igle put

14 150 SJAIT 2019/7-8 napred. Na taj način, čak i da igla uđe u krvni sud, njen vrh se neće dovoljno dugo zadržati u lumenu, čime se izbegava opasnost od prekomerne intravaskularne administracije anestetika. Ovaj prvi korak aplikacije je važan jer se njime blokiraju subdermalni nervni završeci i smanjuje neprijatnost tokom dalje procedure, a poboljšava se efekat i kod infiltracije operativnog reza pre zatvaranja kože i potkože nakon veće hirurške intervencije. Duboka subkutana injekcija Igla se vertikalno uvodi u subkutano tkivo, na po 2 cm razdaljine, i ubrizgava se oko 10 ml anestetika (Slika 5) 18. Slika 4: Subdermalna infiltracija se izvodi subdermalno duž planirane incizije Intradermalna injekcija U nastavku subdermalne infiltracije, igla se polako povlači sve dok njen vrh ne dođe do intradermalnog nivoa. U tom sloju dovoljno je polako ubrizgati 3 ml anestetika duž linije planirane incizije, čime se stvara intradermalna papula, kao pokazatelj da je rastvor aplikovan u pravom sloju. Ovaj korak nije potreban tokom infiltracije operativne incizije na kraju intervencije. Slika 5: Subkutana infiltracija se izvodi sa iglom pozicioniranom vertikalno u odnosu na subkutano tkivo, na rastojanju od 2 cm između mesta sukcesivnih uboda Subfascijalna infiltracija Nakon incizije kože i potkožnog tkiva, ispod fascije (ukoliko hirurška intervencija zahteva inciziju fascije) treba da se ubrizga još 10 ml lokalnog anestetika, čime se postiže i mehanički efekat odizanja fascije od subfascijalnih struktura i njihova zaštita tokom hirurške incizije (Slika 6) 18. Može se primeniti i na kraju hirurške intervencije, u cilju snižavanja intenziteta postoperativnog bola u regiji hirurškog reza.

15 INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) Multimodalna postoperativna analgezija ubrzava neposredni postoperativni oporavak bolesnika, snižava dozu primenjenih opioidnih analgetika i skraćuje trajanje hospitalizacije 14,15,16. Dodatno, adekvatna postoperativna analgezija snižava bolničke troškove, kao i mogućnost bržeg vraćanja pacijenata regularnom životu i radnim obavezama 19. U tom smislu, razvijeno je nekoliko tehnika postoperativne analgezije uz upotrebu lokalnih aneste- 151 tika, među kojima se izdvojila kontinuirana infiltracija postoperativne rane lokalnim anesteticima (continuous wound infiltration CWI), koja u terapiji postoperativnog bola može da se koristi samostalno i kao segment multimodalnog pristupa 13,20. U oblasti kolorektalane hirurgije kontinuirana infiltracija postoperativne rane je pokazala efikasnu analgeziju, snizila postoperativnu potrebu za opioidima i ubrzala postoperativni oporavak uz potpunu ekonomsku isplativost 19,21. Ako se uzme u obzir i lako tehničko izvođenje, visok stepen uspešnosti i dobra podnošljivost, jasno je da je kontinuirana infiltracija operativne rane nepravedno zapostavljena tehnika 22. Procedure specific postoperative pain managment group (PROSPECT) preporučuje infiltraciju rane lokalnim anestetikom za abdominalu histerektomiju, laparoskopsku holecistektomiju i radikalnu prostatektomiju (na kraju hirurškog zahvata), a kontinuiranu infiltrativnu analgeziju nakon carskog reza ( Pitanja koja se nameću hirurgu suočenom sa predlogom da na kraju operativnog zahvata postavi sistem za kontinuiranu infiltraciju anesteticima su: da li ovakav sistem zaista ima analgetski efekat i da li postoji rizik za nastanak postoperativne infekcije? Efekat analgezije kontinuiranom infiltracijom lokalnih anestetika zavisi, ako izuzmemo iskustvo hirurga, od vrste hirurške intervencije, mesta postavljanja katetera za distribuciju anestezije, kao i od količine i koncentracije lokalnog anestetika 19,20,23. Slika 6: Subfascijalna infiltracija podrazumeva ubri zgavanje 10 ml lokalnog anestetika u slučaju ka da hi rurška intervencija zahvata inciziju fascije Primena infiltracije rane lokalnim anesteticima u cilju postoperativne analgezije Jednostruka infiltracija operativne rane lokalnim anestetikom Jednostruka infiltracije rane u formi bloka na kraju hirurškog zahvata u opštoj ili regionalnoj anesteziji obezbeđuje kvalitetnu analgeziju u relativno kratkom vremenskom intervalu. Uvođenje levobupivakaina i ropivakaina, lokalnih anestetika sa dugim trajanjem efekta i nižim potencijalom za nastanak sistemske toksičnosti, uticala je na češću primenu infiltrativne analgezije 20. U kombinaciji sa neopioidnim analgeticima, infiltrativna analgezija igra značajnu ulogu u sklopu ubrzanog oporavka pacijenta nakon hirurškog zahvata (enchanced recovery after surgery ERAS) 24. U zavisnosti od anatomske lokalizacije incizije, optimalna infiltracija rane podrazumeva sistematično, ekstenzivno i pažljivo ubrizgavanje lokalnog

16 152 SJAIT 2019/7-8 anestetika u peritoneum ili preperitonealno, subfascijalno ili subdermalno tkivo. Preporučeno je ubrizgavanje od 1 do 1,5 ml na 1 do 2 cm hirurške incizije po sloju (igla 22G, 1,5 inch) (Tabela 4). Igla se plasira od 0,5 do 1 cm u tkivo i lokalni anestetik se polako ubrizgava prilikom izvlačenja igle 24. Infiltracija svih slojeva u anatomskoj lokalizaciji incizije, uključujući peritonealni deo, mišićni sloj, fasciju i potkožno tkivo, značajna je da bi se postigao adekvatan analgetski efekat. Svakako da to zahteva i primenu većeg volumena lokalnih anestetika 24. Primena infiltrativne analgezije na kraju hirurškog zahvata pokazala je pozitivan efekat na intenzitet postoperativnog bola 22. Zagovornici preoperativne infiltracije obrazlažu njen efekat u smislu snižavanja intraoperativnih analgetika, pre svega opioidnih i neopioidnih analgetika 23. Sa druge strane, preoperativna primena teorijski redukuje nociceptivni input i blokira fenomen vihora (wind-up phenomenon), izazvanog aktivacijom N-methyl-D-aspartate receptora, i oslobađanje medijatora inflamacije 19. Nedostatak jednostruke infiltracije rane je trajanje analgezije u periodu trajanja efekta lokalnog anestetika, što u slučaju levobupivakaina i ropivakaina iznosi 4 do 8 časova, što je prevaziđeno plasiranjem specijalno konstruisanog katetera za kontinuiranu infiltrativnu anesteziju 19. Infiltracija rane lokalnim anestetikom redukuje postoperativnu potrebu za opioidnim analgeticima, ali ima minimalan efekat na intenzitet bola kada je u pitanju operacija po tipu carskog reza 25. U eskperimentalnim uslovima, infiltracija rane kombinacijom lokalnog anestetika, ibuprofena i epinefrina, pokazala je efikasnost u postoperativnoj analgeziji i ubrzano zarastanje incizije kod pacova 25. Jednostruka infiltracija rane je jednostavna i lako primenjiva metoda koja se lako usvaja od strane hirurga, i može uticati na viši stepen zadovoljstva pacijenata postoperativno 26. Kontinuirana infiltrativna analgezija operativne rane Pozitivan efekat infiltrativne lokalne anestezije koja se izvodi u kontinuiranom modalitetu se ogleda u smanjenoj upotrebi opioidnih i nesteroidnih analgetika, ranijoj mobilizaciji bolesnika, a opisan Tabela 4: Maksimalne doze najčešće korišćenih lokalnih anestetika za tehniku jednostruke infiltracije rane kod osoba prosečne telesne težine od 70 kg 19 Lokalni anestetik Lidokain Bupivakain 0,25% Levobupivakain 0,25% Ropivakain 0,75% Maksimalna količina/doza 200 mg (ili 500 mg ukoliko rastvor sadrži epinefrin) 60 ml / maksimalno 150 mg 60 ml / maksimalno 150 mg 30 ml je kod operacija preponskih kila, dojke, u kardiotorakalnoj, ortopedskoj i ginekološkoj hirurgiji 23. Međutim, u abdominalnoj hirurgiji, zbog kompleksne inervacije trbušnog zida i intraabdominalnih organa, nije značajan, ako se kontinuirana infiltracija sprovodi samostalno bez kombinacije sa drugim modalitetima analgezije 23. Sistemi za kontinuiranu infiltrativnu analgeziju operativne rane Kvalitetna analgezija se postiže postavljanjem katetera u dublje slojeve (subfascijalno, preperitonealno, interpleuralno). Postoje fabrički proizvedeni sistemi samo za ovu namenu, sa perforiranim kateterima dimenzija 20G 19 (Slika 7). U nedostatku katetera specijalizovanih za kontinuiranu infiltraciju operativne rane, pojedini hirurzi koriste epiduralni kateter 27,28. Iako ne postoje studije koje bi poredile razliku u kvalitetu postignute analgezije originalnog i modifikovanog katetera, neophodno je naglasiti da je kateter za infiltraciju operativne rane deblji u odnosu na epiduralni kateter, da bi se sprečilo njihovo savijanje. Najznačajniji je svakako raspored perforacija na ovim kateterima, koje

17 INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) su postavljene spiralno čitavom dužinom katetera da bi se obezbedilo adekvatno širenje lokalnog anestetika kroz ranu, dok epiduralni kateter poseduje nekoliko otvora u 5 cm dugom terminalnom segmentu. Studije su pokazale da je kontinuirana infiltracija rane primenjena u terapiji bola nakon abdominalne hirurgije ekonomski isplativija i sa uporedivim efektom u odnosu na intravensku pacijent kontrolisanu analageziju i epiduralnu analgeziju 14. Sve ovo govori u prilog neophodnosti primene adekvatne opreme koja obezbeđuje kvalitetnu postoperativnu analgeziju. 153 Infiltracija rane lokalnim anestetikom nakon operacija, kao što su totalna artroplastika kuka ili kolena, efikasna je u snižavanju bola neposredno postoperativno i redukciji dužine hospitalizacije 29. Zbog specifičnosti ovih ortopedskih procedura, neophodno je prospektivno praćenje u smislu efikasnosti ove metode na pojavu hroničnog postoperativnog bola i rizika od nastanka infektivnih komplikacija 27. Preporučene doze anestetika za postoperativnu kontinuiranu infiltraciju rane ne dovode do toksičnog efekta koji mogu da izazovu lokalni anestetici (Tabela 5) 19. Tabela 5: Preporučene doze i koncentracija anestetika za primenu u modalitetu kontinuirane infiltracije operativne rane 19 Lokalni anestetik Bupivakain Levobupivakain Ropivakain Doza 4 15 ml/h 0,1% ili 0,125% rastvor Maksimalna doza 2 mg/kg u periodu od 4 h Maksimalna ukupna doza 400 mg za 24 h 4 15 ml/h 0,125% rastvor Maksimalna ukupna doza 400 mg za 24 h 5 10 ml/ h 0,2% rastvor Maksimalna doza 3 mg/kg u periodu od 4 h Maksimalna ukupna doza 800 mg za 24 h Slika 7: Prikaz položaja katetera za kontinuiranu infiltrativnu analgeziju operativne rane sa višestrukim perforacijama celom dužinom i način fiksiranja katetera za model koije prestavlja prednji abdominalni zid

18 154 SJAIT 2019/7-8 Zablude vezane za primenu infiltrativne analgezije Rizik od nastanka infekcije zbog plasiranja kontinuirane infiltracije operativne rane ne treba da zabrinjava hirurga, pogotovu ako se uzme u obzir dokazan bakteriostatski i baktericidni efekat lokalnih anestetika (naročito bupivakaina) 20,30,31. Takođe, ne postoji pozitivna korelacija između infekcije hirurške rane i kontinuirane infiltracije anesteticima, kao ni povećana incidenca infekcije rane kod bolesnika kod kojih je primenjivana opisana metoda analgezije 13,30,31. Primeri za antimikrobni efekat lidokaina su između ostalog profilaksa infekcije hirurške rane i prevencija smanjenja oralnog bukalnog biofilma 31. U kliničkoj primeni pojedini lekovi mogu da imaju sinergistički ili antagonistički efakat na antimikrobni efekat opioida 31. Danas se u cilju profilakse infekcije mesta hirurške incizije preporučuje primena lokalnih anestetika 31. Ostaje pitanje gubitka vremena na kraju operacije, kao i problem savlađivanja nove procedure, što po pravilu nailazi na otpor među pristalicama rutine i standardizovanih hirurških zahvata. Neselektivna primena kontinuirane infiltrativne anestezije, neadekvatno postavljanje katetera, gruba hirurška tehnika i otpor prema novim procedurama kompromituju ovaj korisni pristup u terapiji neposrednog postoperativnog bola. Još jedan nedostatak ovakve primene lokalne anestezije je ekonomski momenat, odnosno cena procedure. Dodatni troškovi, odnosno cena specijalnih katetera, ograničavaju širu kliničku primenu ove metode u našim uslovima. Mali broj studija je ispitivao cost-benefit odnos kod postoperativne kontinuirane lokalne anestezije, u smislu sniženja utroška analgetika i kraće hospitalizacije 20. Zaključak Prednost operacije u lokalnoj anesteziji ogleda se u bržem postoperativnom oporavku, ranijem ustajanju iz postelje i lakšoj organizaciji hirurške intervencije u uslovima jednodnevne ili ambulantne hirurgije. Moguće komplikacije opšte anestezije i pogoršanje hroničnih bolesti tokom i nakon iste, takođe idu u prilog lokalne anestezije. Infiltracija lokalnog anestetika duž operativnog reza, na kraju hirurške intervencije, snižava potrebu za analgeticima u neposrednom postoperativnom toku. Učestalost toksičnih efekata nakon i u toku primene lokalne anestezije zanemarljiva je ako se poštuju dozvoljene doze i prevenira zadesna intravaskularna administracija. Uprkos dokumentovanim podacima o korisnosti primene lokalne infiltrativne anestezije, u izvođenju različitih hirurških intervencija i u infiltraciji reza na kraju veće operacije, ista se ne primenjuje često. Kako bi lokalna anestezija u potpunosti ispunila i opravdala očekivanja, neophodno je savladati relativno jednostavnu tehniku njene primene, ali i prilagoditi hiruršku tehniku. Naravno, potrebno je i pažljivo selektovati bolesnike, jer nisu svi kandidati za operaciju u lokalnoj infiltrativnoj anesteziji. Infiltracija mesta operativnog reza može da se primeni kod većine pacijenata, a izuzetak su oni sa poznatim alergijskim reakcijama na lokalne anestetike. Literatura: 1. Juergen T. Stoljeće Kirurgije. Zora White P, Katzung B. Local Anesthetics. In: Katzung B, Masters S, Trevor A, editors. Basic and Clinical Pharmacology. 10th ed. Singapore: McGraw-Hill Education Lange, Wadlung D. Local Anesthetic Systemic Toxicity. AORN Journal 2017; 106(5): Catterall W, Mackie K. Local Anesthetics. In: Brunton L, Chabner B, Knollmann B, editors. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 th edition. New York: McGraw-Hill Company, El-Boghdadly K, Jinn Chin K. Local anesthetic systemic toxicity: Continuing Professional Development. J Can Anesth. 2016; 63(3): Dickerson D, Apfelbaum J. Local Anesthetic Systemic Toxicity. Aesthet Surg J. 2014; 34(7): El-Boghdadly K, Pawa A, Jinn Chin K. Local anesthetic systemic toxicity: current perspectives. Local and Regional Anesthesia. 2018; 11: Nelson M, Reens A, Reda L, Lee D. Profound prolonged bradycardia and hypotension after interscalene brachial plexus block with bupivacaine. J Emerg Med. 2018; 54(3):e41 e Hasan B, Asif T, Hasan M. Lidocaine-Induced Systemic Toxicity: A Case Report and Review of Literature. Cureus. 2017; 9(5):e Association of Anaesthetist. AAGBI Safety Guideline. Management of severe local anaesthetic toxicity. dx.doi.org/ /g.moslat2.2010https://anaesthetists. org/home/resources-publications/guidelines/management-of-severe-local-anaesthetic-toxicity. Accessed September 24 th, Fencl J. Local Anesthetic Systemic Toxicity: Perioperative Implications. AORN Journal. 2015; 101(6): Christie L, Pickard J, Weinberg G. Local anaesthetic systemic toxicity. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. 2014; 15(3):

19 INFILTRACIJA HIRURŠKE RANE LOKALNIM ANESTETIKOM (INFILTRACIJA RANE) 13. Thornton PC, Buggy DJ. Local anaesthetic wound infusion for acute postoperative pain: a viable option? Br J Anaesth. 2011; 107(5): Tilleul P, Aissou M, Bocquet F, Thiriat N, le Grelle O, Burke MJ, Hutton J, Beaussier M. Cost-effectiveness analysis comparing epidural, patient-controlled intravenous morphine, and continuous wound infiltration for postoperative pain management after open abdominal surgery. Br J Anaesth. 2012; 108(6): Xin Y, Hong Y, Yong LZ. Efficacy of postoperative continuous wound infiltration with local anesthesia after open hepatectomy. Clin J Pain. 2014; 30(7): Abadir AR, Nicolas F, Gharabawy R, Shah T, Michael R. Efficacy of postoperative continuous wound infiltration with local anesthetic after major abdominal surgery. Proc West Pharmacol Soc. 2009; 52: Olsha O, Feldman A, Odenheimer D. B, Frankel D. Local anesthesia for inguinal hernia repair in adolescents. Hernia. 2007; 11(6): Parviz K. Amid, Alex G. Shulman and Irving L. Lichtenstein. Local Anesthesia for Inguinal Hernia Repair Step- -by-step Procedure. Annals of surgery. 1994; 220(6): Whiteman A, Bajaj S, Hasan M. Novel techniques of local anesthetic infiltration. Continuing Education in Anaesthesia. Critical Care & Pain. 2011; 11: Kvolik S, Kristek J, Sakic K, Takac I, Gulam D. A wound infiltration as a method of postoperative analgesia. Periodicum Biologorum. 2009; 111(2): Beaussier, M, El Ayoubi, H, Schiffer, E et al. Continuous preperitoneal infusion of ropivacaine provides effective analgesia and accelerates recovery after colorectal surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Anesthesiology. 2007; 107(3): Liu SS, Richman JM, Thirlby RC, et al. Efficacy of continuous wound catheters delivering local anesthetic for postoperative analgesia: a quantitative and qualitative systematic review of randomized controlled trials. J Am Coll Surg. 2006; 203(6): Scott NB. Wound infiltration for surgery. Anaesthesia. 2010; 65(s1): Joshi GP, Janis JE, Haas EM, Ramshaw BJ, Nihira MA, Dunkin BJ. Surgical Site Infiltration for Abdominal Surgery: A Novel Neuroanatomical-based Approach. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016; 4(12):e Adesope O, Ituk U, Habib AS. Local anaesthetic wound infiltration for postcaesarean section analgesia: A systematic review and meta-analysis. Eur J Anaesthesiol. 2016; 33(10): Zaslansky R, Chapman CR, Baumbach P et al. Improving perioperative pain management: a preintervention and postintervention study in 7 developing countries. Pain Rep. 2019; 4:e Tamara Kostić, Suzana Bojić. Modifikovana intermitentna subfascijalna infiltracija rane lokalnim anestetikom nakon otvorenog bajpasa želuca (infiltracija rane nakon želudačnog bajpasa). SJAIT. 2017; 1 2: Zohar E, Sharpiro A, Phillipov A, et al. The postoperative efficacy of wound instillation with ropivacaine 0.1% vs ropivacaine 0.2%. J Clin Anesth. 2001; 16(6): Marques EM, Jones HE, Elvers KT, Pyke M, Blom AW, Beswick AD. Local anaesthetic infiltration for peri- -operative pain control in total hip and knee replacement: systematic review and meta-analyses of short- and long-term effectiveness. BMC Musculoskelet Disord. 2014; 15: Johnson SM, Saint John BE, Dine AP. Local anesthetics as antimicrobial agents: a review. Surg Infect (Larchmt). 2008; 9(2): Razavi BM, Fazly Bazzaz BS. A review and new insights to antimicrobial action of local anesthetics. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38(6): Autori se zahvaljuju Iliji Ivkoviću na izradi slika koje su korišćene u ovom radu. Fotografije prikazane u ovom radu izradio je dr Damjan Slavković.

20 156 SJAIT 2019/7-8

21 ISSN X (Online) doi: /sjait d Revijalni članak Review article NOVA ULOGA SPIRONOLAKTONA U TERAPIJSKOM PRISTUPU REZISTENTNOJ HIPERTENZIJI (Spironolakton u terapiji rezistentne hipertenzije) Viktorija Dragojević-Simić 1, Nemanja Rančić 1, Dragana Dekanski 2, Danka Gligorić 2, Nadežda Ljubojević 2 1 Centar za kliničku farmakologiju Vojnomedicinske akademije, Medicinski fakultet Vojnomedicinske akademije Univerziteta odbrane u Beogradu, Srbija 2 Galenika a.d. Beograd, Srbija Rad je primljen , revidiran , prihvaćen za štampu Sažetak Spironolakton je kompetitivni neselektivni blokator mineralokortikoidnih receptora koji imaju visok afinitet za aldosteron. Spironolakton se primenjuje u različitim stanjima zbog svog diuretskog i antihipertenzivnog efekta, u tretmanu edema kod kongestivne srčane insuficijencije, ciroze jetre sa ascitom i edemima, nefrotskog sindroma, malignog ascita, teške srčane insuficijencije i kod primarnog hiperaldosteronizma. Danas je spironolakton preporučen za terapiju rezistentne hipertenzije. Cilj narativnog revijalnog rada je da prikaže farmakodinamski i farmakokinetski profil spironolaktona i da obrazloži njegovo mesto u terapiji rezistentne hipertenzije. Ključne reči: spironolakton; rezistentna hipertenzija; kardiovaskularni sistem Istorijat vreme kloniranja komplementarne DNK U (cdnk) mineralokortikoidnih receptora (MR), godine, spironolakton je u kliničkoj primeni bio već 30 godina, kao pripadnik prve generacije sintetskih antagonista ovih receptora (MRA) 1. Cilj istraživanja rađenih pedesetih godina prošlog veka bio je sinteza jedinjenja koja su pokazivala antagonističku aktivnost aldosterona (AA) kod životinja i ljudi. Kagava i saradnici su u eksperimentalnim modelima pokazali delovanje Autor za korespondenciju: Nemanja Rančić, Centar za kliničku farmakologiju Vojnomedicinske akademije, Medicinski fakultet Vojnomedicinske akademije Univerziteta odbrane u Beogradu, Crnotravska 17, Beograd, Srbija, Telefon: , nece84@hotmail.com NOVEL ROLE OF SPIRONOLACTONE IN THE THERAPY OF RESISTANT HYPERTENSION (spironolactone and resistant hypertension) Viktorija Dragojević-Simić 1, Nemanja Rančić 1, Dragana Dekanski 2, Danka Gligorić 2, Nadežda Ljubojević 2 1 Centre for Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine of the Military Medical Academy, University of Defence, Belgrade, Serbia 2 Galenika a.d. Belgrade, Serbia Submitted October 8, 2019, Revision received October 25, 2019, Accepted October 28, Summary Spironolactone is a competitive nonselective mineralocorticoid receptor blocker with high affinity for aldosterone; therefore, it is widely used as a diuretic and antihypertensive. Because of these properties it is used in the treatment of edema in congestive heart failure, liver cirrhosis with ascites and edema, nephrotic syndrome, malignant ascites, severe heart failure and primary hyperaldosteronism. Spironolactone is recommended for the treatment of resistant hypertension. Narrative review aims to present the pharmacodynamic and pharmacokinetic profile of spironolactone, and describe its position in the treatment of resistant hypertension. Key words: spironolactone; resistant hypertension; cardiovascular system novih steroidnih jedinjenja koja su sprečila efekte aldosterona i dezoksikortikosterona na zadržavanje soli 2. Jedno od njih, čija je šifra bila SC-9420, kasnije je nazvano spironolakton. Nakon pretkliničkih ispitivanja i niza izveštaja o primeni kod pojedinih pacijenata, spironolakton se pojavio na tržištu Sjedinjenih Američkih Država kao diuretik preporučen za lečenje edema, primarnog aldosteronizma i esencijalne hipertenzije 1. Davne godine, ukazano je da spironolakton sprečava nastanak inflamacije i fibroznih promena na srcu pacova izazvanih aldosteronom 3. Međutim, klinički Corresponding author: Nemanja Rančić, Centre for Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine of the Military Medical Academy, University of Defence, Crnotravska 17, Belgrade, Serbia, Telephone: , nece84@hotmail.com

22 158 SJAIT 2019/7-8 značaj ovih rezultata je ostao nezapažen decenijama, a spironolakton je primenjivan sa svrhom diuretika koji čuva kalijum. Mehanizam delovanja spironolaktona Dejstvo na nivou tubula bubrega Spironolakton je kompetitivni neselektivni blokator MR koji ima visok afinitet za aldosteron, prevashodno na nivou sabirnog bubrežnog sistema 4,5. Sabirni tubuli sadrže glavne ćelije koje su osnovno mesto transporta natrijuma, kalijuma i vode, i dve vrste umetnutih ćelija, od kojih su jedne primarno mesto sekrecije vodonika. Membrane glavnih ćelija imaju odvojene jonske kanale za natrijum i kalijum, dok hloridni joni izlaze iz tubula preko paracelularnih puteva. Nakon ulaska aldosterona u ćelije preko bazolateralne membrane i vezivanja za MR, transepitelni transport NaCl i negativno naelektrisanje u lumenu se povećavaju, što intenzivira sekreciju K i H + u lumen tubula. Aldosteron pomaže reapsorpciju natrijuma brzim negenomskim dejstvom, stimulacijom Na + /H + izmena, delovanjem na membranski aldosteronski receptor, dok se odloženi efekat odigrava preko citozolnih MR. Nakon vezivanja aldosterona za MR, kompleks se translocira u jedro, vezuje za specifične sekvence DNK i reguliše ekspresiju produkata koji su poznati kao proteini indukovani aldosteronom (PIA) 6. PIA deluju na više načina: aktiviraju Na + kanale vezane za membranu, inhibiraju njihovo otklanjanje sa membrane i dovode do de novo sinteza Na + kanala, aktiviraju Na + /K + -ATP-azu vezanu za mebranu, redistribuiraju njene molekule iz citozola u membranu, potenciraju de novo sintezu Na + / K + -ATP-aze, dovode do promena u permeabilnosti spojnica između tubularnih ćelija i povećavaju mitohondrijalnu produkciju adenozin trifosfata (Slika 1). Aldosteronski antagonista spironolakton kompetitivno inhibiše vezivanje aldosterona za MR i blokira samo određene efekte koji se ostvaruju preko MR, on predstavlja diuretik jedinstven po tome što ne zahteva pristup lumenu tubula da bi povećao diurezu. Slika 1: Mehanizam dejstva aldosterona i antagonista aldosterona (spironolakton) PIA proteini indukovani aldosteronom; ALDO aldosteron; MR mineralokortikoidni receptor; BL bazolateralna membrana; LM luminalna membrana; 11-β-HSD 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaza; ATP-aza natrijum-kalijum ATP-aza.

23 NOVA ULOGA SPIRONOLAKTONA U TERAPIJSKOM PRISTUPU REZISTENTNOJ HIPERTENZIJI Dejstva spironolaktona na nivou kardiovaskularnog sistema 159 je ukazao na poboljšanje endotelijalne disfunkcije kod pacijenata obuhvaćenih studijom 8. Posle uspešne primene spironolaktona, kao dodatka terapiji teške srčane insuficijencije u studiji The Randomized Aldactone Evaluation Study (RA- LES) 7, u kojoj je on primenjen u dozi manjoj od uobičajene diuretičke doze, počeo je da se formira stav o njegovom kardioprotektivnom potencijalu, koji je rezultat antagonizovanja nepovoljnih efekata visokih koncentracija aldosterona, a koje mogu da deluju štetno na kardiovaskularni sistem na više nivoa (Tabela 1) 8,9,10,11. Farmakokinetika spironolaktona Spironolakton se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (GIT) nakon oralne primene i njegova biološka raspoloživost je u rasponu od 60 do 90% 12,13. Maksimalna koncentracija leka nakon oralne primene jedne doze postiže se unutar jednog do tri sata od primene, a njegovih glavnih metabolita unutar 2 do 4,5 h. Početak delovanja leka nastaje nakon 2-3 h, maksimalan efekat nakon jedne doze Tabela 1: Patofiziološka dejstva aldosterona koja pokreću povišenje krvnog pritiska i povećavaju kardiovaskularni rizik Pojačana ekspresija Na-kanala koja povećava ekscitabilnost i kontraktilnost kardiomiocita Povećana retencija Na + i vode koji stvaraju edeme i povećavaju pritisak punjenja srca Gubitak K + i Mg + koji deluje aritmogeno i povećava rizik za naprasnu smrt Inhibicija transporta noradrenalina koji pojačava efekte na srce i aritmogenezu Stimulacija proliferacije fibroblasta prouzrokuje fibrozu miokarda, remodelovanje i delovanje na funkciju srčanih komora Direktni efekti na vaskularni sistem izazivaju oksidativni stres, inflamaciju, endotelnu disfunkciju, fibrozu i arterijsko remodelovanje Efekti aldosterona su posredovani genomskim i negenomskim mehanizmima, zavisno ili nezavisno od MR. Za razliku od kratkotrajnih, negenomskih signalnih puteva, dugotrajno izlaganje aldosteronu dovodi do endotelne disfunkcije i smanjenja biodostupnosti azot-oksida, što je pokazano kod izolovanih endotelijalnih ćelija, eksperimentalnih životinja i u ljudskim mehanizmima u kojima posreduju geni. Kod Sprague-Dawley pacova koji su primali infuziju angiotenzina II, spironolakton je snizio krvni pritisak i efekte remodeliranja malih arterija kod kojih postoji povećanje odnosa debljine zida i lumena krvnog suda 9. Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom, a koji su primali inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) i diuretik, uz dodatak spironolaktona u dozi od 50 mg/dan, u trajanju od mesec dana, zabeležen je povećan odgovor na acetil-holin, po tipu povećanja protoka krvi u podlaktici 8. Ovakav nalaz se postiže nakon 7 h, a posle višestrukog doziranja nakon 2 do 3 dana 13. Odložen početak terapije nastaje kao rezultat vremena potrebnog da se adekvatne koncentracije leka i metabolita akumuliraju. Kada se primeni zajedno sa tiazidima, odgovarajuća diureza se postiže već prvog dana terapije. Spironolakton i metabolit kanrenon se više od 90% vezuju za proteine plazme 12. Oni prolaze placentu i izlučuju se putem mleka. Lek se brzo i opsežno metaboliše u jetri, već prilikom prvog prolaza, nakon čega dolazi do enerohepatičke recirkulacije. Metaboliti spironolaktona su kanrenon (C), 7α-tiometilspironolakton (glavni metabolit, TS) i 6β-hidroksi-7α-tiometilspironolakton 6,12. Nakon primene jedne doze, kod zdravih osoba je poluvreme eliminacije spironolaktona od 1,3 do 2 h, TS oko 2,8 h, a C od 13 do 24 h. Poluvreme eliminacije je produženo kod pacijenata sa cirozom jetre. Metaboliti leka se ekskretuju putem urina, ali i fecesom, kao rezultat bilijarne ekskrecije. Ma-

24 160 SJAIT 2019/7-8 nje od 1% leka se eliminše urinom nepromenjen. Spironolakton povećava plazmatsku koncentraciju digoksina i do 25% 12. Terapijska primena spironolaktona Spironolakton je dobro poznat diuretik koji štedi kalijum i široko se koristi zbog svog diuretskog i antihipertenzivnog efekta, a najznačajnije indikacije date su na slici 2 4,6,12,14,15. Slika 2: Indikacije za primenu spironolaktona Od relativno marginalne uloge u terapiji, kao diuretika koji čuva kalijum, postepeno je pokazano da je spironolakton izuzetno efikasan pomoćan lek u terapiji progresivnog zatajenja srca. U studiji RA- LES 7, spironolakton je primenivan u dozi od 25 mg dnevno, kao dodatak standardnoj terapiji koja se sastojala od ACE inhibitora, beta blokatora, diuretika koji deluju na nivou Henleove petlje i eventualno digoksina, pacijentima sa hroničnom srčanom insuficijencijom (bolesnici iz NYHA III i IV klase) i ejekcionom frakcijom ispod 35%. U poređenju sa placebo grupom, spironolakton je značajno snizio mortalitet pacijenata, kao i dužinu trajanja hospitalizacije zbog pogoršanja insuficijencije srca. Ovo kliničko ispitivanje i niz eksperimentalnih istraživanja doprineli su stvaranju novog koncepta koji se odnosi na ulogu aldosterona i MR u procesima razvoja hipertenzije i oštećenja miokarda. Naime, aldosteron je samo jedan od liganada za MR, jer u uslovima kao što su kongestivna srčana insuficijencija i esencijalna hipertenzija kortizol aktivira MR. Iako je efekat aldosterona na zadržavanje natrijuma od značaja za održavanje homeostaze u uslovima hipovolemije, studije su pokazale da aldosteron i aktivacija MR podižu krvni pritisak delovanjem na krvne sudove i centralni nervni sistem 14. Smatra se da spironolakton ne deluje kao antagonista aldosterona u srcu, već da su MR receptori u srcu zauzeti kortizolom koji je u fiziološkim uslovima antagonista na ovim receptorima 16. Međutim, u uslovima ishemijsko-reperfuzionog oštećenja miokarda, kortizol postaje agonista na MR receptorima i izaziva stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika i oštećenja miokarda 17, pa to objašnjava nizak nivo aldosterona nađen kod pacijenata u RALES studiji i potrebu da se termin aldosteronski antagonista izbriše iz kardiološkog rečnika. Eksperimenti na životinjama su pokazali da je u oblasti oštećenja miokarda spironolakton smanjio infarktnu zonu, štiteći ćelije od oštećenja po tipu apoptoze u iznenađujuće malim dozama 18. Spironolakton ostvaruje ovaj efekat ne kao jednostavni antagonista koji sprečava pristup steroida MR, nego kao inverzni agonista u koncentracijama u kojima bi samo manji broj MR vezivala ovaj lek 18. Ova činjenica ukazuje na to da su terapijske koncentracije spironolaktona očigledno postignute čak i pri malim dozama leka koje su davane u studijama, tako da je efekat bio klinički vidljiv. RALES studija je omogućila uvid u neželjene efekte spironolaktona, uključujući višu prevalencu hiperkalijemije. Hiperkalijemija je problem kombinovanja spironolaktona sa ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora (BAR) 4,12. Ovaj efekat je dozno zavisan sa 13,5% rizika od hiperkalijemije (K > 5,5 mmol/l) kod pacijenata koji primaju 25 mg spironolaktona, a do 41,4% rizika kad se doza poveća na 50 mg 7,19. Kod starijih pacijenata i pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom, koji su izloženi većem riziku od hiperkalijemije, terapija hipertenzije treba da bude započeta nižim dozama, od 12,5 mg/dan, dok preparate kalijuma i nesteroidne antiinflamatorne lekove treba obustaviti, a bubrežnu funkciju pažljivo pratiti 20. Kod pacijenata sa prethodno opisanim karakteristikama mogla bi da se koristi supstanca koja vezuje kalijum patiromer, a sa kojom su u kliničkim studijama dobijeni pozitivni rezultati 21,22,23. U prvoj studija sa patiromerom je pokazano da je učestalost hiperkalijemije bila značajno niža (7,3%) u

25 NOVA ULOGA SPIRONOLAKTONA U TERAPIJSKOM PRISTUPU REZISTENTNOJ HIPERTENZIJI grupi koja je dobijala spironolakton i ovaj lek u odnosu na grupu koja je primala spironolakton i placebo (24,5%) 21, te su istraživanja sa patiromerom nastavljena. Stoga su pokrenute studije organizovane kao kontrolisana ispitivanja, kako bi se evaluirala primena patiromera kao dodatne terapije spironolaktonu kod pacijenata sa rezistentnom hipertenzijom (RH) i hroničnim oboljenjem bubrega, a u cilju sniženja rizika od razvoja hiperkalijemije. Time bi se olakšala primena spironolaktona, kao dodatne terapije prethodno uvedenom trostrukom tretmanu, i poboljšala kontrola krvnog pritiska 22. U randomizovanom, duplo-slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju 23 uključeno je 574 pacijenata koji su imali hronično oboljenje bubrega, sa procenjenom glomerularnom filtracijom bubrega od 25 do 45 ml/min/1,73 m 2. Nakon 12 nedelja, 66% pacijenata u placebo grupi i 86% u grupi koja je primala patiromer moglo je da nastavi da prima spironolokaton (razlika između grupa je bila 19,5%, 95%, a interval poverenja je bio 10 29; p < 0,001). Blagi ili umereni neželjeni efekti pojavili su se kod 53% pacijenata u placebo grupi i 56% u patiromerskoj grupi. Neželjeni efekti koji su doveli do prekida terapije su zabeleženi kod 14% pacijenata u placebo grupi i 7% u patiromerskoj grupi, a hiperkalijemija u 9, odnosno 6%. Zaključak je bio da kod pacijenata sa RH i hroničnim oboljenjem bubrega patiromer omogućava da više pacijenata nastavi sa tretmanom spironolaktonom, sa manje izraženim povišenim vrednostima kalijuma. Obezbeđivanje bezbedne primene spironolaktona u ovoj populaciji pacijenata ima klinički značaj za lečenje RH. Sa druge strane, zbog ovog efekta, da štedi kalijum, spironolakton je terapija izbora za hipokalijemiju kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi 24. Prevalencija ginekomastije je bila 10% kod pacijenata na spironolaktonu, u odnosu na 1% kod onih koji su primali placebo, što je bilo statistički značajno 7. Spironolakton je progesteronski derivat koji sa progesteronom deli visok stepen vezivanja za plazmatske proteine, ali u odnosu na njega ima smanjen afinitet za progesteronske receptore, mada ipak može da dovede do progestin-sličnih efekata, kao što su mastodinija i poremećaji menstrualnog ciklusa kod žena 25. U humanoj populaciji, MR dele znatnu homologiju sa glikokortikoidnim, progesteronskim i androgenim receptorima, a neželjeni efekti spironolaktona su u skladu sa relativno visokom homologijom u ligand-vezujućem domenu 161 mineralokortikoidnih, glikokortikoidnih, progesteronskih i androgenih receptora. Endokrinološki neželjeni efekti stoga mogu da se jave u vidu ginekomastije, smanjenog libida i impotencije kod muškarca i amenoreje, poremećaja menstrualnog ciklusa, postmenopauzalnog krvarenja i povećane osetljivost u predelu dojki kod žena. Hirzutizam se takođe javljao kao neželjeni efekat. Drugi primeri efikasnosti spironolaktona u pretkliničkim modelima moždanog udara i malim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega su čak naveli autore da ga nazovu renalni aspirin 26 ili Sveti gral 27. Kod pacijenata na hemodijalizi je pokazano da spironolakton u dnevnoj dozi od 25 mg, iako nije imao efekat na visinu krvnog pritiska, značajno snižava kardiovaskularnu i cerebrovaskularnu smrtnost i prijem u bolnicu za 60% 28. Niska incidenca hiperkalijemije u ovom ispitivanju (1,9%) u skladu je sa podacima dobijenim iz metaanalize koja je obuhvatila pacijente na hemodijalizi 29. Tvrdnjama koje su do sada iznesene, a vezane su za pozitivne efekte primene spironolaktina, nezavisno od efekata na krvni pritisak, idu u prilog mogućnosti ovog leka da smanji proteinuriju za 61% kod oboljenja bubrega praćenim proteinurijom 30, da redukuje albuminuriju za 60% kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 31 i da spreči simpatičku aktivaciju izazvanu hlortalidonom i insulinsku rezistenciju kod pacijenata sa hipertenzijom 32. Spironolakton u terapiji rezistentne hipertenzije Kliničke studije koje su izučavale efekat spironolaktona u terapiji rezistentne hipertenzije Uabaid-Giroli i saradnici 33 su izveli prvu studiju u kojoj su istovremeno ispitivani dugotrajni efekti spironolaktona na krvni pritisak, hipertrofiju leve komore, dijastolnu funkciju i endotelnu funkciju. Nakon procene stanja pre primene spironolaktona, ovaj lek je dodavan u dozi od 25 mg na već postojeću terapiju pacijentima sa RH, onima koji su imali regulisanu hipertenziju (RGH), dok je kontrolna grupa zdravih dobrovoljaca primala placebo. Kod obe grupe pacijenata je postignuta redukcija krvnog pritiska (p < 0,001), smanjenje hipertrofije leve komore (p < 0,001), poboljšanje

26 162 SJAIT 2019/7-8 dijastolne funkcije i povećanje u koncentraciji aldosterona (p < 0,05), dok je u RH grupi poboljšana i endotel-zavisna (p < 0,001) i endotel-nezavisna (p = 0,007) funkcija krvnih sudova. Stoga je zaključeno da je dodatak spironolaktona u minimalnim dozama već postojećoj terapiji ne samo regulisao krvni pritisak, nego je i poboljšao endotelnu i dijastolnu funkciju i hipertrofiju leve komore, uprkos značajnom povećanju koncentracije aldosterona u krvi. Iako je došlo do značajnog povećanja nivoa kalijuma u krvi u grupi pacijenata sa RH, što nije bio slučaj u grupi sa RHG, nijedan od pacijenata nije imao vrednost kalijuma veću od 6 meq/l ili elektrokardiografske promene koje bi opravdale prekid tretmana spironolaktonom. Svi dobijeni podaci su ukazali da bi spironolakton trebalo šire da se koristi u tretmanu RH. Nakon toga, realizovana je Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT) studija, prva randomizovana studija koja je trebalo da proceni antihipertenzivni efekat niske doze spironolaktona kod pacijenata sa pravom hipertenzijom rezistentnom na lekove 34. Rezistentna hipertenzija je definisana kao praćenje vrednosti krvnog pritiska merenog u ordinaciji lekara sa vrednostima 140/90 mmhg, uprkos tretmanu sa najmanje tri antihipertenziva u punim dozama, uključujući diuretik 34. Studija koja je dizajnirana kao prospektivna, multicentrična, duplo-slepa, placebom kontrolisana, sa paralelnim grupama, uključila je pacijente koji su randomizovani u odnosu 1:1 da prime spironolakton u dozi od 25 mg/dan ili placebo, ujutru, kao dodatak postojećoj antihipertenzivnoj terapiji. Meren je krvni pritisak u ambulanti, klasičnim aparatom za merenje, ali i kontinuirano, tokom 24 h, holter aparatom, pre uvođenja dodatne terapije i 8 nedelja nakon toga. Zapažena je značajno veća redukcija sistolnog krvnog pritiska kod svih zabeleženih sistolnih parametara, kao i redukcija pulsnog pritiska u svim kontinuiranim merenjima, dok nije bilo razlike u dijastolnim vrednostima krvnog pritiska između grupa koje su primale spironolakton i placebo. Učestalost neželjenih efekata, uključujući i one ozbiljne, nije se razlikovala među grupama. Serumski sadržaj natrijuma nije se znatno razlikovao, srednji serumski kalijum se povećao od vrednosti 4,15 do 4,52 mmol/l u grupi koja je primala spironolakton, a najviša vrednost K + postignuta nakon 8 nedelja je bila 5,53 mmol/l. Dodatni doprinos u ovoj oblasti dala je PAT- HWAY-2 studija 35, prva randomizovana, kontrolisana studija u kojoj se poredio efekat spironolaktona sa drugim lekovima za sniženje pritiska u dobro definisanoj populaciji pacijenata sa RH. U ispitivanju su učestvovali pacijenti starosti od 18 do 79 godina, sa vrednostima sistolnog krvnog pritiska od 140 mmhg ili većih (ili 135 mmhg za one sa dijabetesom), dok su vrednosti pritiska koji je meren kod kuće (18 očitavanja u toku 4 dana) trebalo da budu 130 mmhg ili veće, uprkos tretmanu koji je prethodhodno trajao bar 3 meseca sa nekim od pretstavnika ACE inhibitora ili BAR, uz blokator kalcijumskih kanala i diuretik. Nakon mesec dana praćenja, pacijenati koji su bili na placebu, uz već navedenu terapiju, smenjivali su se kroz 4 ciklusa, jedan za drugim, randomizovano, u okviru kojih su jednom dnevno per os primali mg spironolaktona, 4 8 mg doksazosina sa modifikovanim oslobađanjem, 5 10 mg bisoprolola i placebo, u toku 12 nedelja trajanja svakog tretmana posebno. Primarna ciljna merenja su bila prosečan sistolni krvni pritisak meren kod kuće (SKP), meren ujutru i uveče u triplikatu, 4 uzastopna dana pre vizita, i vrednosti krvnog pritiska merenog u ambulanti (ASP), dva merenja prosečno. Prosečno smanjenje SKP kroz ceo ciklus tretmana sa spironolaktonom je bilo nadmoćno u odnosu na placebo, srednju vrednost dva aktivna tretmana i svaki od dva druga individualna tretmana, doksazosin i bisoprolol. Sve aktivne tretmane pacijenti su dobro tolerisali, sa sličnom niskom učestalošću neželjenih događaja i odustajanja zbog njih. Prekida u studiji zbog poremećaja rada bubrega i hiperkalijemije nije bilo značajno više u grupi sa spironolaktonom u odnosu na druge tretmane i placebo, a slučajevi ginekomastije nisu zabeleženi. Samo 6 (2%) od 285 pacijenata koji su primali spironolakton su imali serumski kalijum u jednom merenju veći od 6,0 mmol/l, sa maksimalnom vrednošću od 6,5 mmol/l. Tri godine nakon objavljivanja pomenute studije, publikovani su rezultati 3 podstudije koje su realizovane u isto vreme 36. Cilj podstudije 1 je bio da se ispita i uporedi mogućnost merenja plazma aldosterona, renina i aldosteron/renin odnos (ARR), da bi se predvidelo postizanje korekcije krvnog pritiska na svaki lek i ispitala uloga aldosterona kod pacijenata sa RH. Podstudija 2 je procenjivala efekat spironolaktona, bisoprolola i doksazosina na količinu torakalne tečnosti, srčani indeks i sistem-

27 NOVA ULOGA SPIRONOLAKTONA U TERAPIJSKOM PRISTUPU REZISTENTNOJ HIPERTENZIJI sku vaskularnu rezistenciju, koji je lek bio najefikasniji i da li se to moglo predvideti iz merenih parametara. U podstudiji 3, organizovanoj kao otvoreno ispitivanje, cilj je bio da se ispita da li amilorid kao i spironolakton ima sličan nadmoćan efekat u odnosu na druge lekove i ako je to tako, da li bi to opravdalo prelazak sa spironolaktona na amilorid u slučaju njegove loše podnošljivosti. Glavni nalaz ovih podstudija je potvrda nalaza primarne studije da je korist od propisivanja spironolaktona kao antihipertenziva u stanjima RH u značajnoj vezi sa njegovim natriuretskim i diuretskim efektom, tj. postavljenom hipotezom da je RH stanje predominantno izazvano zadržavanjem Na +, često izazvano primarnim ili sekundarnim aldosteronizmom. Lekari koji oklevaju da propišu spironolakton za hipertenziju, bilo zbog toga što to nije univerzalno odobrena indikacija za njega ili zbog bojazni od nepodnošljivosti vezane za njihova antiandrogena svojstva, mogu da budu ohrabreni dodatnim nalazom da amilorid u dozi od 10 do 20 mg postiže slične rezultate u snižavanju krvnog pritiska, sa sličnim promenama u elektrolitnom statusu. Naime, nalaz pokazuje da je amilorid bio isto toliko efikasan kao i spironolakton, ako se primenjuje kao četvrti lek za lečenje RH 36. Šest nedelja od početka primene, amilorid u dozi od 10 mg/dan je snizio sistolni krvni pritisak meren u zdravstvenoj ustanovi za 20,4 mmhg (95% interval poverenja 18,3 22,5) u poređenju sa redukcijom od 18,3 mmhg (95% interval poverenja 6,2 20,5) sa spironolaktonom u dozi od 25 mg/dan 36. Predloženo je da spironolakton ili amilorid, ako se spironolakton loše podnosi, treba da budu lekovi prve linije za tretman RH, uz ACE inhibitor ili BAR, blokator kalcijumskih kanala i diuretik, kod pacijenata sa procenjenom glomerularnom filtracijom većom od 45 ml/min/1,73m 2 i serumskim Na + unutar normalnog opsega 36. Značajan doprinos preporukama da se spironolakton uvrsti u lekove izbora za RH bila je i meta-analiza publikovana godine 37. Ona je nakon selekcije obuhvatila 5 randomizovanih kontrolisanih ispitivanja sa ukupno 662 pacijenata i evaluirala efikasnost spironolaktona koji je primenjivan u dozi od 25 do 50 mg/dan kod pacijenata sa RH. U tri studije vršeno je poređenje efikasnosti spironolaktona sa placebom, u četvrtoj sa doksazosinom sa modifikovanim oslobađanjem ( 4-8 mg) i bisoprololom (5-10 mg), a petoj 163 su poredbeni lekovi bili kandesartan (8 mg), atenolol (100 mg) i alfa-metil-dopa (750 mg). Period praćenja je bio od 4 do 18 nedelja, a istraživači su evaluirali promene u krvnom pritisku pacijenata u ambulanti lekara, tokom dvadesetčetvoročasovnog kontinuiranog praćenja, kao i merenja izvedena u kućnim uslovima. Autori su kompletirali odvojene analize kao združene podatke za spironolakton u poređenju sa placebo grupama i spironolakton u poređenju sa alternativnim tretmanima. Spironolakton je značajno snizio sistolni i dijastolni krvni pritisak u poređenju sa placebo grupom. U poređenju sa alternativnim lekovima, uključujući beta blokatore, kandesartan ili alfa-metil-dopu, spirinolakton je značajno snizio vrednosti sistolnog krvnog pritiska merenog kod kuće. Dakle, dodatak spironolaktona pacijentima koji se leče od RH je obezbedio korisne efekte za regulisanje krvnog pritiska, a ovi podaci su umnogome doprineli ulasku spironolaktona u aktuelne vodiče za lečenje hipertenzije. Mesto spironolaktona u vodičima za lečenje hipertenzije Nacionalni institut izvrsnosti u oblasti zdravstvene zaštite (National Institute for Health and Care Excellence NICE) Velike Britanije u svom najnovijem vodiču, koji se odnosi na dijagnozu i terapiju hipertenzije kod odraslih, sadrži preporuke o primeni spironolaktona 38. Spironolakton u dozi od 25 mg/dan se preporučuje za lečenje RH, ako pacijent ima nivo kalijuma u krvi ispod 4,5 mmol/l, a krvni pritisak iznad 140/90 mmhg, uprkos tretmanu sa optimalnim dozama ili dozama koje se najbolje tolerišu kod sledećih kombinacija: ACE inhibitori ili BAR uz blokatore kalcijumskih kanala i uz diuretik 38. U vodiču Američkog udruženja kardiologa (American College of Cardiology) za prevenciju, detekciju, evaluaciju i lečenje visokog krvnog pritiska kod odraslih iz godine, spironolakton se preporučije za primenu u jednoj dnevnoj dozi od 25 do 100 mg, kao prioritetan diuretik za terapiju primarnog aldosteronizma i RH, kod koje je uobičajen dodatan medikament drugim, već pominjanim lekovima 39. U cilju pravilnog tretmana i dobijanja optimalnih rezultata, preporučuje se izbegavanje kombinacije spironolaktona sa suplementima kalijuma, drugim diureticima

28 164 SJAIT 2019/7-8 koji štede kalijum i kod pacijenata sa značajnom renalnom disfunkcijom 39. Ovom stavu se pridružuju i vodeći evropski vodič za hipertenziju, koji predstavlja najnovije preporuke Evropskog udruženja kardiologa (European Society of Cardiology) i Evropskog udruženja za hipertenziju (European Society of Hypertension), a po kome, ukoliko krvni pritisak nije kontrolisan kombinacijama predstavnika pomenutih grupa lekova, pacijentu treba dodati prioritetno spironolakton 40. Ako se ovaj lek dobro ne toleriše, treba koristiti druge diuretike, kao što je amilorid ili visoke doze drugih diuretika, beta blokatora ili alfa blokatora (Klasa preporuke I, nivo dokaza B). Zbog veličine terapijskog problema i posledica koje nosi nedovoljno kontrolisana i lečena stanja koja se svrstavaju u RH, Američko udruženje za srce (American Heart Association) izdalo je vodič za samu RH 41. Prema njemu, tretmanu RH mora da se pristupi najpre isključivanjem drugih uzroka hipertenzije, uključujući sekundarne uzroke, efekat belog mantila i neadherenciju sa već propisanom terapijom. Pored toga, treba da se obezbedi nizak unos soli (manje od 2400 mg/dan), sa obaveznim preporukama vezanim za smanjenje telesne mase, fizičku aktivnost i san duži od šest sati u kontinuitetu. Rezistentna hipertenzija može da bude povezana i sa komedikacijom koja se sprovodi kod ovih pacijenata, kao što je uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova, oralnih kontraceptiva i preparata za nadoknadu hormona, simpatikomimetika, imunosupresivnih lekova, eritropoetina, inhibitora tirozin kinaze, antidepresiva, kokaina i amfetamina. No ono što je od posebno velike važnosti je optimizacija postojećeg doznog režima (obezbediti što je moguće veću kontrolu adekvatne primene lekova iz preporučenog trostrukog režima antihipertenzivne terapije). U drugom koraku se već korišćeni diuretik zamenjuje indapamidom, ako je klirens kreatinina veći od 30 ml/min, ili hlortalidonom ili nekim drugim lekom iz grupe tiazidu-sličnih diuretika. Ako se ne uspostavi odgovarajuća kontrola krvnog pritiska, kao četvrti lek se dodaje antagonista mineralokortikoidnih receptora, spironolakton ili eplerenon 41,42. Sumiran prikaz pozicije spironolaktona u ovim vodičima je dat u tabeli 2. Spironolakton u terapiji hipertenzije: kuda dalje? Pored toga što je bezbedan, uz pridržavanje preporuka, i što ima jedinstven vazoprotektivni efekat u esencijalnoj hipertenziji, spironolakton je bio i izrazito efikasan u smislu sniženja krvnog pritiska u RH. Studije u kojima je korišćen su dokazale značajan pad krvnog pritiska (od 15 do 30 mmhg vrednosti sistolnog pritiska i mmhg dijastolnog pritiska) prilikom primene u niskim dozama. Smatra se da se u 20% slučajeva RH kod pacijenata dijagnostikuje postojanje primarnog aldosteroni- Tabela 2: Pozicija spironolaktona u savremenim vodičima za lečenje hipertenzije Vodiči stručnih udruženja za preporuke za lečenje hipertenzije Preporuka National Institute for Health and Care Excellence NICE (2019) 38 Pritisak iznad 140/90 uprkos tretmanu sa maksimalnim dozama 3 leka za hipertenziju, K + < 4,5 mmol/l American College of Cardiology (2017) 39 European Society of Cardiology / European Society of Hypertension (2018) 40 Preporučuje se za primenu u jednoj dnevnoj dozi od 25 do 100 mg, kao prioritetan diuretik za terapiju primarnog aldosteronizma i RH, kod koje je uobičajen dodatan medikament Ukoliko hipertenzija nije kontrolisana kombinacijama 3 leka u maksimalnim dozama treba da se doda prioritetno spironolakton; klasa preporuke I, nivo dokaza B American Heart Association (2018) 41 Ako se ne uspostavi odgovarajuća kontrola krvnog pritiska, kao četvrti lek se dodaje spironolakton ili eplerenon RH rezistentna hipertenzija; za detalje o trojnoj terapiji na koju se dodaje spironolakton po preporukama svih vodiča, vidi tekst

29 NOVA ULOGA SPIRONOLAKTONA U TERAPIJSKOM PRISTUPU REZISTENTNOJ HIPERTENZIJI zma, ali kako takvi pacijenti na spironolakton ne odgovaraju drugačije od ostalih koji nemaju povišen nivo aldosterona, to sugeriše da aktivacija MR može da bude od podjednakog značaja kod pacijenata sa i bez ustanovljene dijagnoze primarnog aldosteronizma 25. Pored toga, prevalencija primarnog aldosteronizma, kao uzroka svih hipertenzija, iznosi čak 10% i to je značajan i možda rastući procenat hipertenzije sa povećanim profilom rizika 43. Prednosti upotrebe spironolaktona leže, između ostalog, u činjenicama da je široko dostupan, jeftin i već decenijama dobro poznat lek. Buduće studije na značajno većem broju pacijenata trebalo bi da ispitaju mogući raniji početak terapije spironolaktonom, a ne tek nakon uvođenja trostruke terapije koja nije dala adekvatne efekte, dok ima zagovornika tvrdnje da ovaj lek treba da bude prva linija terapije za sve osobe sa hipertenzijom koje imaju očuvanu funkciju bubrega i normalan serumski nivo kalijuma 25,41. Adekvatna primena treba da osigura da se spironolakton primenjuje u maloj dozi i time se snizi mogućnost neželjenih efekata kod pacijenata sa nekomplikovanom esencijalnom hipertenzijom. Zahvalnica: Rad je nastao u sklopu projekata broj i Ministarstva nauke, prosvete i tehnološkog razvoja Republike Srbije. Izjava vezana za sukob interesa: Autori ovoga rada nisu finasijski podržani od strane bilo koje farmaceutske kompanije. Literatura: 1. Kolkhof P, Bärfacker L. 30 years of the mineralocorticoid receptor: Mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development. J Endocrinol 2017; 234(1):T Kagawa CM, Sturtevant FM, Van Arman CG. Pharmacology of a new steroid that blocks salt activity of aldosterone and desoxycorticosterone. J Pharmacol Exp Ther 1959; 126(2): Selye H. Protection by a steroid-spirolactone against certain types of cardiac necroses. Proc Soc Exp Biol Med 1960; 104: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale s Pharmacology. 7 th edition. Elsevier Churchill Livingstone, Edinburgh, Yang J, Young MJ. Mineralocorticoid receptor antagonists-pharmacodynamics and pharmacokinetic differences. Curr Opin Pharmacol 2016; 27: Reilly R, Jackson KE. Regulation of Renal Function and Vascular Volume. In: Brunton LL, Chabner B, Knoollman B. (eds). Goodman & Gilman s The Pharmacological 165 Basis of Therapeutics.12 th edition. McGraw-hill, New York, 2011: Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10): Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 101(6): Virdis A, Neves MF, Amiri F, Viel E, Touyz RM, Schiffrin EL. Spironolactone improves angiotensin-induced vascular changes and oxidative stress. Hypertension 2002; 40(4): Briet M, Schiffrin E. Vascular Actions of Aldosterone. J Vasc Res 2013; 50(2): Toda N, Nakanishi S, Tanabe S. Aldosterone affects blood flow and vascular tone regulated by endothelium-derived NO: therapeutic implications. Br J Pharmacol 2013; 168(3): McEvoy GK. (ed). AHFS Drug information American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, Carone L, Oxberry SG, Twycross R, Charlesworth S, Mihalyo M, Wilcock A. Spironolactone. J Pain Symptom Manage 2017; 53(2): Epstein M, Calhoun DA. Aldosterone blockers (mineralocorticoid receptor antagonism) and potassium-sparing diuretics. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13(9): Roush GC, Sica DA. Diuretics for Hypertension: A Review and Update. Am J Hypertens 2016; 29(10): Qin W, Rudolph AE, Bond BR, Rocha R, Blomme EA, Goellner JJ, Funder JW, McMahon EG. A transgenic model of aldosterone-driven cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res 2003; 93(1): Mihailidou AS, Loan Le TY, Mardini M, Funder JW. Glucocorticoids activate cardiac mineralocorticoid receptors during experimental myo cardial infarction. Hypertension 2009; 54(6): Loan Le TY, Mardini M, Howell VM, Funder JW, Ashton AW, Mihailidou AS. Low dose spironolactone prevents apoptosis repres sor with caspase recruitment domain degradation during myocardial infarction. Hypertension 2012; 59(6): Vardeny O, Claggett B, Anand I, Rossignol P, Desai AS, Zannad F, Pitt B, Solomon SD. Incidence, predictors, and outcomes related to hypo- and hyperkalemia in patients with severe heart failure treated with a mineralocorticoid receptor antagonist. Circ Heart Failure 2014; 7(4): Marrs JC. Spironolactone management of resistant hypertension. Ann Pharmacother 2010; 44(11): Pitt B, Anker SD, Bushinsky DA, Kitzman DW, Zannad F, Huang I-Zu, on behalf of the PEARL-HF investigators. Evaluation of the efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder in a double-blind placebo-controlled study in patients with chronic heart failure (the PEARL-HF) trial. Eur Heart J 2011; 32(7): Epstein M. Reduction of cardiovascular risk in chronic kidney disease by mineralocorticoid receptor antagonism. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(12):

30 166 SJAIT 2019/ Agarwal R, Rossignol P, Romero A, Garza D, Mayo MR, Warren S, Ma J, White WB, Williams B. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet pii: S (19)32135-X. 24. Langote A, Hiremath S, Ruzicka M, McCormick BB. Spironolactone is effective in treating hypokalemia among peritoneal dialysis patients. PLoS One 2017; 12(11):e Funder JW. Mineralocorticoid receptor antagonists: emerging roles in cardiovascular medicine. Integr Blood Press Control 2013; 6: Bomback AS, Kshirsagar AV, Klemmer PJ. Renal aspirin: will all patients with chronic kidney disease one day take spironolactone? Nat Clin Pract Nephrol 2009; 5(2): Dorrance AM 2008 Stroke therapy: is spironolactone the holy grail? Endocrinology 2008; 149(8): Matsumoto Y, Mori Y, Kageyama S, Arihara K, Sugiyama T, Ohmura H, Yakushigawa T, Sugiyama H, Shimada Y, Nojima Y, Shio N. Spironolactone reduces cardiovascular and cerebrovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients. J Am Coll Cardiol 2014; 63(6): Baker WL, White WB. Safety of mineralocorticoid receptor antagonists in patients receiving hemodialysis. Ann Pharmacother 2012; 46(6): Morales E, Millet VG, Rojas-Rivera J, Huerta A, Gutiérrez E, Gutiérrez-Solís E, Egido J, Praga M. Renoprotective effects of mineralocorticoid receptor blockers in patients with proteinuric kidney diseases. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(2): Nielsen SE, Persson F, Frandsen E, Sugaya T, Hess G, Zdunek D, Shjoedt KJ, Parving HH, Rossing P. Spironolactone diminishes urinary albumin excretion in patients with type 1 diabetes and microalbuminuria: a randomized placebo-controlled crossover study. Diabet Med 2012; 29(8):e Raheja P, Price A, Wang Z, Arbique D, Adams-Huet B, Auchus RJ, Vongpatanasin W. Spironolactone prevents chlorthalidone-induced sympathetic activation and insulin resistance in hypertensive patients. Hypertension 2012; 60(2): Ubaid-Girioli S, Adriana de Souza L, Yugar-Toledo JC, Martins LC, Ferreira-Melo S, Coelho OR, Sierra C, Coca A, Pimenta E, Moreno H. Aldosterone excess or escape: Treating resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11(5): Václavík J, Sedlák R, Plachy M, Navrátil K, Plásek J, Jarkovsky J, Václavík T, Husár R, Kociánová E, Táborsky M. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension 2011; 57(6): Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Salsbury J, Mackenzie I, Padmanabhan S, Brown MJ; British Hypertension Society s PATHWAY Studies Group. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015; 386(10008): Williams B, MacDonald TM, Morant SV, Webb DJ, Sever P, McInnes GT, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Padmanabhan S, Mackenzie IS, Salsbury J, Brown MJ. British Hypertension Society programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based Therapy (PAT- HWAY) Study Group. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(6): Liu L, Xu B, Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens 2017; 39(3): National Institute for Health and Care Excellence. Hypertension in adults: diagnosis and management. Clinical guideline [NG1367]. August https// guidance/ng136/chapter/recommendations#diagnosing- -hypertension. Accessed October 5, Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/ NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71(6):e13 e Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39(33): Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, Brook RD, Daugherty SL, Dennison-Himmelfarb CR, Egan BM, Flack JM, Gidding SS, Judd E, Lackland DT, Laffer CL, Newton-Cheh C, Smith SM, Taler SJ, Textor SC, Turan TN, White WB; American Heart Association Professional/Public Education and Publications Committee of the Council on Hypertension; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Genomic and Precision Medicine; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Stroke Council. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018; 72(5):e53 e Lyon C, Utter B, DeSanto K. How effective is spironolactone for treating resistant hypertension? J Fam Pract 2019; 68(5):E11 E Kaplan N. Primary aldosteronism: evidence against a second epidemic. J Hypertens 2012; 30(10):

31 ISSN X (Online) doi: /sjait b Originalni rad Original workt UTICAJ TRI RAZLIČITE TEHNIKE ANESTEZIJE NA OPORAVAK BOLESNIKA POSLE LAPAROSKOPSKE HOLECISTEKTOMIJE (Profil oporavka u tri anesteziološke tehnike) Marina Boboš 1, Marko Đurić 1, Vesna Stevanović 2, Irina Nenadić 1, Miljan Milanović 3, Predrag Stevanović 1,4 1 Klinika za anesteziologiju sa reanimatologijom, Kliničko-bolnički centar Dr Dragiša Mišović Dedinje, Beograd, Srbija 2 Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije Dr Vukan Čupić, Beograd, Srbija 3 Klinika za hirurgiju, Kliničko-bolnički centar Dr Dragiša Mišović Dedinje, Beograd, Srbija 4 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, Srbija Rad je primljen , revidiran je , revizija je primljena , rad je prihvaćen Sažetak Uvod: Za elektivnu operaciju uklanjanja žučne kese (holecistektomiju) danas se najčešće primenjuje laparoskopski pristup. Morbiditet i mortalitet nakon ove vrste operacije zavisi od hirurških i anestezioloških procedura, a prvenstveno od izbora anesteziološke tehnike i lekova tokom čitavog perioperativnog perioda. Važno je izabrati tehniku anestezije sa najboljim profilom oporavka. Cilj ove prospektivne studije je da utvrdi koja od ispitivanih tehnika anestezije omogućava najbrži oporavak bolesnika posle elektivne laparoskopske holecistektomije. Metod: Prospektivnom longitudinalnom studijom je ispitivan profil oporavka kod tri različite anesteziološke tehnike: volatilna indukcija i održavanje anestezije sevofluranom, anestezija niskim protokom svežeg gasa sevofluranom uz target-kontrolisanu infuziju sufentanilom i totalna intravenska anestezija propofolom i sufentanilom. U studiju je uključeno 90 pacijenata koji su randomizacijom podeljeni u tri grupe, a u svakoj od njih je sprovedena jedna od tri navedene anesteziološke tehnike. Stepen oporavka je praćen preko sledećih vremena iskazanih u minutima: vreme od prestanka aplikovanja anestezioloških agenasa do početka spontane ventilacije, vreme do adekvatnog odgovora na verbalnu komandu, vreme ekstubacije, vreme do adekvatne orijentacije bolesnika i na kraju vreme otpuštanja iz operacionog bloka. Rezultati: Mereni parametri bili su najduži u grupi bolesnika kod kojih je vođen inhalacioni uvod i održavanje anestezije. Prema Autor za korespondenciju: Marina Boboš, Klinika za anesteziologiju, intenzivno lečenje, Kliničko-bolnički centar Dr Dragiša Mišović, Narodnog heroja Milana Tepića 1, Beograd, Srbija, Telefon: 064/ , marinamorisan@gmail.com RECOVERY AFTER LAPAROSCOPIC ANESTHESIA: THREE DIFFERENT ANAESTHESIA TECHNIQUES (Recovery after laparoscopic anesthesia) Marina Boboš 1, Marko Đurić 1, Vesna Stevanović 2, Irina Nenadić 1, Miljan Milanović 3, Predrag Stevanović 1,4 1 Clinic for anesthesia and resuscitation, University Hospital Center Dr Dragiša Mišović Dedinje, Belgrade, Serbia 2 Mother and Child Health Care Institute Dr Vukan Čupić, Belgrade, Serbia 3 Clinic for surgery, University Hospital Center Dr Dragiša Mišović Dedinje, Belgrade, Serbia 4 Medical School University of Belgrade, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Belgrade, Serbia Submitted February 2, 2019, Revision received April 14, 2019, Accepted May 1, Summary Introduction: A laparoscopic approach is commonly used for cholecystectomy today. Overall morbidity and mortality after this type of surgery depends on both surgical and anesthetic procedures, primarily from the choice of anesthesia technique and drugs throughout the entire perioperative period. It is very important to choose the anesthesia technique that has the best recovery profile. The aim of this prospective study is to determine which type of anesthesia enables the fastest recovery of patients after laparoscopic cholecystectomy. Methods: This prospective longitudinal study examined the recovery profile of three different anesthetic techniques: volatile induction and maintenance of anaesthesia with sevoflurane, low-fresh gas flow anesthesia with sevoflurane with target-controlled infusion of sufentanil, and total intravenous anesthesia with propofol and sufentanil. Ninety patients were randomized into three groups based on three anesthesia techniques. The degree of recovery was measured in minutes, including the time from the stopping of anesthetic agents to the start of spontaneous ventilation, time to adequate response to the verbal command, time of extubation, time to adequate orientation of the patient and, finally, the discharge time from the operating block. Result: According to the measured parameters, the best recovery profile was found in patients with low-flowed fresh gas of sevoflurane and target-controlled infusion of Corresponding author: Marina Boboš, Clinic for anesthesia and resuscitation, University Hospital Center Dr Dragiša Mišović Dedinje, Narodnog heroja Milana Tepića 1, Belgrade, Serbia, Telephone: 064/ , marinamorisan@gmail.com

32 168 SJAIT 2019/7-8 Prospektivnom longitudinalnom studijom, uz simultane kontrolne grupe, ispitivan je profil oporavka kod tri različite anesteziološke tehnike: Tehnika 1: Volatilna indukcija i održavanje anestezije (VIMA) sevofluranom Tehnika 2: Anestezija niskim protokom svežeg gasa sevofluranom uz target-kontrolisanu infuziju sufentanilom TCI (LFGF SS) Tehnika 3: Totalna intravenska anestezija propofolom TCI i sufentanilom TCI (TIVA). Kod pacijenata je meren stepen oporavka pomoću nekoliko parametara: P1 = rani oporavak od anestezije definisan merenjem vremena (min) od završetka primene anestezioloških agenasa do početka zadovoljavajuće spontane ventilacije (eng. tidal volume, Vt > 4 ml/kg) P2 = vreme (min) od završetka primene anestezioloških agenasa do adekvatnog odgovora na verbalnu komandu (otvaranje očiju, podizanje glave) P3 = vreme ekstubacije (min), koje obuhvata period od završetka primene anestezioloških lekova do momenta ekstubacije P4 = vreme od završetka primene anestezioloških agenasa do adekvatne orijentacije pacijenta (min), parametar za adekvatnu orijentaciju bolesnika je bio tačan odgovor na pitanje koji je datum rođenja bolesnika P5 = vreme otpuštanja bolesnika iz operacionog bloka, odnosno sobe za postoperativni oporavak, iskazano u minutima, a koje obuhvata vreizmerenim parametrima, najbolji profil oporavka su imali bolesnici kod kojih je sprovedena anestezija niskim protokom svežeg gasa sevofluranom uz target-kontrolisanu infuziju sufentanilom. Nešto sporiji, ali zadovoljavajući profil oporavka su imali bolesnici kod kojih je sprovedena totalna intravenska anestezija propofolom i sufentanilom. Najlošiji profil oporavka pokazan je u grupi bolesnika gde je korišćena volatilna indukcija i održavanje anestezije sevofluranom (razlika je statistički značajna u odnosu na rezultate druge dve tehnike anestezije). Zaključak: Prema našim rezultatima, tehnika anestezije niskim protokom svežeg gasa sevofluranom uz target-kontrolisanu infuziju sufentanilom i totalna intravenska anestezija imaju prednost u odnosu na treću tehniku, volatilnu indukciju i održavanje anestezije, tokom izbora anesteziološke tehnike za laparoskopsku holecistektomiju. Ključne reči: anestezija; abdominalna hirurgija; oporavak Uvod Laparoskopska holecistektomija (LC) predstavlja zlatni standard u lečenju kalkuloze žučne kese, hroničnog holecistitisa i drugih oboljenja ovog organa. Glavne prednosti LC u odnosu na otvoreni pristup su: smanjenje intenziteta postoperativnog bola, skraćena hospitalizacija i nepostojanje operativnog reza 1. Bolesnici planirani za LC su različitog starosnog uzrasta, sa brojnim komorbiditetima, što zahteva sistematičan anesteziološki pristup. Položaj na operacionom stolu i pozitivni intraabdominalni pritisak insuflacijom ugljen-dioksida (CO 2 ) u abdominalnu šupljinu stvaraju specifično perioperativno patofiziološko stanje kod bolesnika 2. Sveukupni morbiditet i mortalitet tokom LC mnogo zavisi od hirurških i anestezioloških procedura tokom perioperativnog perioda 3. Osnovni cilj anestezije je smanjenje hirurškog stresa, pa je zbog toga od izuzetne važnosti da se izabere tip anestezije koji ima najbolji profil oporavka i koji omogućava jednodnevnu hospitalizaciju 4,5. Cilj Prospektivna studija je imala cilj da utvrdi koja od tri vrste anestezije omogućava najbrži oporavak bolesnika posle elektivne laparoskopske holecistektomije: volatilna indukcija i održavanje anestezije sevofluranom, anestezija niskim protokom svežeg gasa sevofluranom uz target-kontrolisanu infuziju sufentanilom i totalna intravenska anestezija propofolom i sufentanilom. sufentanil. Slightly worse but satisfactory recovery profile was detacted in patients with total intravenous ropofol and sufentanil anesthesia. The worst recovery profile was found in the group of patients with sevoflurane induction and maintenance of anesthesia. Conclusion: Among three selected anesthesia techniques for laparoscopic cholecystectomy low-flow sevoflurane anesthesia with target-controlled infusion of sufentanil and total intravenous anesthesia take precedence over the sevofluarane induction and maintenance anesthesia Key words: anesthesia; abdominal surgery; recovery Metode

33 169 Nakon indukcije, nastavljena je infuzija propofola TCI = 3,5 5 mcg/ml i infuzija sufentanila TCI = 0,15 0,22 ng/ml za analgeziju. Anestezija je vođena uz 35% kiseonika u smeši svežih gasova (kiseonik + vazduh), a 15 minuta pre kraja operacije zaustavljena je infuzija sufentanila, dok je infuzija propofola zaustavljena na kraju operacije. Svi bolesnici su mehanički ventilisani (IPPV; Drager Julian) i primenjivan je standardni monitoring (elektrokardiogram EKG, neinvazivno merenje krvnog pritiska NIBP, saturacija krvi kiseonikom SpO2, end-tidal ugljen-dioksid EtCO2; Dash 3000 monitor), a EtCO2 je održavan između 35 i 40 mmhg, promenom parametara ventilacije po potrebi. Svim pacijentima je ordinirana kontinuirana infuzija izotoničnog kristaloida 5 ml/kg/h. Položaj pacijenta je promenjen iz supinacije (na uvodu) u podizanje glave i trupa za 20 stepeni pre kreiranja pneumoperitoneuma (antitrendelenburg položaj). Pneumoperitoneum je uspostavljen prethodnom administracijom Veress igle u nivou umbilikusa i konekcijom sa CO2 insuflatorom, čime je dobijen i održavan intraabdominalni pritisak na 14 mmhg. TCI infuzije propofola i sufentanila napravljene su Fresenius Vial infuzionom tehnikom (Base Primea Orchestra system). Parametri sa monitora i aparata za anesteziju su snimani korišćenjem RECALL AIMS (Anesthesia Information Manegement System), kompjuterizovanog sistema za praćenje toka anestezije. Svi rezultati merenja su obrađeni adekvatnim testovima deskriptivne i analitičke statistike, koristeći SPSS/PC + v.5.0 (Statistic Pacakage for Social Sciences for PC). Korišćene su sledeće metode deskriptivne statistike: mere centralne tendencije (aritmetička sredina x), mere varijabilnosti (opseg varijabilnosti max min i standardna devijacija SD) i relativni brojevi. Što se tiče metoda analitičke statistike korišćene su: metoda identifikacije empirijske distribucije i metode procene signifikantnosti razlike: χ 2 test i unifaktorijalna analiza varijabilnosti (one-way ANOVA). Kako bi se identifikovala značajnost razlika između grupa, korišćena je multifaktorijalna analiza varijabilnosti (MANOVA). Statistički značajnom razlikom je smatrana vrednost p < 0,05. UTICAJ TRI RAZLIČITE TEHNIKE ANESTEZIJE NA OPORAVAK BOLESNIKA POSLE LAPAROSKOPSKE HOLECISTEKTOMIJE menski period od završetka davanja anestezije do bolesnikovog napuštanja sobe za postoperativni oporavak, odnosno operacionog bloka. U kliničku studiju je uključeno 90 bolesnika planiranih za elektivnu LC, nakon odobrenja Etičkog komiteta bolnice i nakon što su bolesnici dali svoju pismenu saglasnost. Bolesnici su prostom randomizacijom, prema rastućem broju istorije bolesti, podeljeni u tri grupe u kojima je sprovedena određena tehnika anestezije, tako da je svaki prvi bolesnik bio u VIMA grupi, svaki drugi u LFFGF SS grupi, a svaki treći u TIVA grupi. Kriterijumi za ulazak u studiju su podrazumevali da bolesnik pripada I grupi prema ASA klasifikaciji (American Society of Anesthesiologists) i da ima između 18 i 65 godina. Bolesnici su premedicirani atropin- -sulfatom i midazolamom, intramuskularno, 30 minuta pre uvoda u anesteziju. U grupi VIMA za uvod u anesteziju je korišćen sevofluran 8 vol% (4 MAC). Endotrahealna intubacija je vršena nakon administracije rokuronijum-bromida 0,6 mg/kg. Za održavanje anestezije je korišćen sevofluran (1,5 2,5 MAC), kombinovan sa 60% azot-oksidula i 40% kiseonika, uz protok svežeg gasa od 1 L/min. Kod grupe LFGF SS za uvod u anesteziju je korišćena infuzija sufentalina TCI = 0,15 ng/ml i bolus propofola 2 mg/kg. Intubacija je izvedena nakon administracije rokuronijum-bromida 0,6 mg/kg. Nakon indukcije, ispražnjen je balon na aparatu za anesteziju i započeta je manuelna ventilacija uz protok svežeg gasa od 2 L/min i uz setovanje vapora sevoflurana na 8 vol%. Jedan minut nakon ovog postupka, kada je balon napunjen i kada je dostignut ekvilibrijum anesteziološkog gasa u disajnom krugu, započeta je mehanička ventilacija protokom gasa od 0,5 L/min, uz kiseonik, ne uključujući azot-oksidul. Zatim je vapor sevoflurana podešavan tako da se MAC (minimalna alveolarna koncentracija) održava između 0,6 i 0,7 (MAC awake) tokom anestezije. Analgezija je postignuta infuzijom sufentanila TCI = 0,15 0,22 ng/ml, pre kraja operacije (15 minuta) zaustavljena je infuzija sufentanila i administracija sevoflurana, ali je protok svežeg gasa ostao 0,5 L/min do 5 min pre kraja operacije, kada je započet wash-out sevoflurana. U grupi TIVA za uvod je korišćena infuzija 1% propofola TCI = 4 mcg/ml (Schniderov model, ciljna koncentracija na efektoru) uz dodatak midazolama 0,03 mg/kg i infuzije sufentanila TCI = 0,15 ng/ ml. Endotrahealna intubacija je izvedena nakon administracije rokuronijum-bromida 0,6 mg/kg. Rezultati Prva serija statističke analize odnosila se na osnovne demografske karakteristike bolesnika po grupama: prikaz pola, starosnog doba, telesne težine

34 170 SJAIT 2019/7-8 Tabela 1: Deskriptivni statistički parametri oporavka (body weight BW), telesne visine (body heigh BH), indeksa telesne mase (body mass index BMI) i telesne površine (body surface area BSA). Pomoću χ 2 testa je utvrđeno da nema statistički značajne razlike u reprezentaciji polova među posmatranim grupama bolesnika (χ 2 = 0,278; df = 1; p > 0,05). Pomoću unifaktorijalne analize varijanse (one-way ANOVA) utvrđeno je da nema statistički značajne razlike u starosnoj strukturi među posmatranim grupama (F = 0,428; df 1 = 2; df 2 = 87; ns), kao i to da nema statistički značajne razlike u osnovnim karakteristikama bolesnika u posmatranim grupama pre operacije BW (F = 1,554; df 1 = 2; df 2 = 87; ns), BH (F = 0,424; df 1 = 2; df 2 = 87; ns), BMI (F = 0,429; df 1 = 2; df 2 = 87; ns) and BSA (F = 1,374; df 1 = 2; df 2 = 87; ns). Druga serija statističke analize odnosila se na upoređivanje rezultata merenja (P1 P5) između grupa. Postoji statistički značajna razlika u srednjim vrednostima P1 između grupa (F = 117,201; df 1 = 2; df 2 = 87; p = 0,000). U VIMA grupi vrednost P1 je statistički značajno veća nego u grupama LFGF SS i TIVA. Grupe LFGF SS i TIVA nemaju statistički značajnu razliku u srednjoj vrednosti P1 (Tabela 1, Grafikon 1). Postoji statistički značajna razlika u srednjim vrednostima P2 između grupa (F = 107,493; df 1 = 2; df 2 = 87; p = 0,000). U VIMA grupi vrednost P2 je statistički značajno veća nego u grupama LFGF SS i TIVA. Takođe, u TIVA grupi je nađeno da je srednja vrednost P2 statistički značajno veća u odnosu na srednju vrednost P2 u grupi LFGF SS (Grafikon 2). Postoji statistički značajna razlika u srednjim vrednostima P3 između grupa (F = 104,260; df 1 = 2; df 2 = 87; p = 0,000). U VIMA grupi vrednost P3 je statistički značajno veća nego u grupama LFGF SS i TIVA. Grupe LFGF SS i TIVA nemaju statistički značajnu razliku u srednjoj vrednosti P3 (Grafikon 3). Postoji statistički značajna razlika u srednjim vrednostima P4 između grupa (F = 97,837; df 1 = 2; df 2 = 87; p = 0,000). U VIMA grupi vrednost P4 je statistički značajno veća nego Parametar Tehnika x (minuti) sd min max P1 P2 P3 P4 P5 VIMA 7,57 1,14 6,00 10,00 LFGF SS 3,83 0,87 3,00 6,00 TIVA 4,07 1,14 2,00 7,00 VIMA 9,50 1,17 7,00 11,00 LFGF SS 5,53 1,11 4,00 8,00 TIVA 6,47 1,01 4,00 9,00 VIMA 10,83 1,34 8,00 13,00 LFGF SS 6,63 1,16 5,00 9,00 TIVA 7,43 1,07 5,00 10,00 VIMA 12,23 1,79 9,00 16,00 LFGF SS 7,83 1,02 6,00 10,00 TIVA 8,30 1,06 6,00 10,00 VIMA 31,93 6,91 3,00 39,00 LFGF SS 19,87 2,89 15,00 26,00 TIVA 22,33 2,38 19,00 26,00 Legenda: P1 = rani oporavak od anestezije definisan merenjem vremena (min) do početka spontane ventilacije (eng. tidal volume; Vt > 4 ml/kg); P2 = vreme (min) do adekvatnog odgovora na verbalnu komandu (otvaranje očiju, podizanje glave); P3 = vreme ekstubacije (min); P4 = vreme (min) do adekvatne orijentacije pacijenta (tačan datum rođenja pacijenta); P5 = vreme otpuštanja iz operacionog bloka (sobe za postoperativni oporavak, min), VIMA grupa u kojoj je korišćen volatilni uvod i održavanje anestezije; LFGF SS grupa u kojoj je korišćena tehnika niskim protokom svežeg gasa sevofluranom i sufentanil; TIVA grupa u kojoj je korišćena totalna intravenska anestezija; x aritmetička sredina; SD standardna devijacija; min i max opseg varijabilnost

35 Grafikon 1: Period P1, rani oporavak od anestezije definisan merenjem vremena (min) od završetka primene anestezioloških agenasa do početka zadovoljavajuće spontane ventilacije (eng. tidal volume; Vt > 4 ml/kg), prikazane prosečne vrednosti po grupama. 171 Grafikon 3: Prikaz vremena P3, koje označava vreme ekstubacije (min), a koje obuhvata period od završetka primene anestezioloških lekova do momenta ekstubacije, po grupama UTICAJ TRI RAZLIČITE TEHNIKE ANESTEZIJE NA OPORAVAK BOLESNIKA POSLE LAPAROSKOPSKE HOLECISTEKTOMIJE Legenda: VIMA grupa u kojoj je korišćen volatilni uvod i održavanje anestezije; LFGF SS grupa u kojoj je korišćena tehnika niskim protokom svežeg gasa sevofluranom i sufentanil; TIVA grupa u kojoj je korišćena totalna intravenska anestezija Grafikon 2: Period P2, vreme (min) od završetka primene anestezioloških agenasa do adekvatnog odgovora na verbalnu komandu (otvaranje očiju, podizanje glave), procene vrednosti među grupama Legenda: VIMA grupa u kojoj je korišćen volatilni uvod i održavanje anestezije; LFGF SS grupa u kojoj je korišćena tehnika niskim protokom svežeg gasa sevofluranom i sufentanil, TIVA grupa u kojoj je korišćena totalna intravenska anestezija Grafikon 4: Period P4, koji obuhvata vreme od završetka primene anestezioloških agenasa do adekvatne orijentacije pacijenta (min), prikaza po grupama Legenda: VIMA grupa u kojoj je korišćen volatilni uvod i održavanje anestezije; LFGF SS grupa u kojoj je korišćena tehnika niskim protokom svežeg gasa sevofluranom i sufentanil; TIVA grupa u kojoj je korišćena totalna intravenska anestezija Legenda: VIMA grupa u kojoj je korišćen volatilni uvod i održavanje anestezije; LFGF SS grupa u kojoj je korišćena tehnika niskim protokom svežeg gasa sevofluranom i sufentanil; TIVA grupa u kojoj je korišćena totalna intravenska anestezija

36 172 SJAIT 2019/7-8 Grafikon 5: Prikaz perioda P5, koji obuhvata vreme otpuštanja bolesnika iz operacionog bloka, odnosno sobe za postoperativni oporavak, po grupama pacijenata Legenda: VIMA grupa u kojoj je korišćen volatilni uvod i održavanje anestezije; LFGF SS grupa u kojoj je korišćena tehnika niskim protokom svežeg gasa sevofluranom i sufentanil; TIVA grupa u kojoj je korišćena totalna intravenska anestezija u grupama LFGF SS i TIVA. Grupe LFGF SS i TIVA nemaju statistički značajnu razliku u srednjoj vrednosti P4 (Grafikon 4). Postoji statistički značajna razlika u srednjim vrednostima P5 između grupa (F = 59,259; df 1 = 2; df 2 = 87; p = 0,000). U VIMA grupi vrednost P5 je statistički značajno veća nego u grupama LFGF SS i TIVA. Takođe, u TIVA grupi nađeno je da je srednja vrednost P5 statistički značajno veća u odnosu na srednju vrednost P5 u grupi LFGF SS (Grafikon 5). Diskusija Prema našim rezultatima, tehnika anestezije niskim protokom svežeg gasa sevofluranom uz target-kontrolisanu infuziju sufentanilom i totalna intravenska anestezija imaju prednost u odnosu na treću tehniku, volatilnu indukciju i održavanje anestezije, tokom izbora anesteziološke tehnike za laparoskopsku holecistektomiju. Tokom dizajniranja ove prospektivne, longitudinalne kliničke studije, akcenat je bio na parametrima oporavka nakon tri konvencionalne tehnike, od kojih je jedna tehnika VIMA uključivala i upotrebu azot-oksidula (NO 2 ), inhalacionog anestetika koji se inače izbegava tokom laparoskopskih procedura zbog svog emetogenog efekta. Kako je u ovoj grupi, osim rokuronijum-bromida za mišićnu relaksaciju, primenjen samo sevofluran bez intravenskih analgetika, autori su koristili analgetsko dejstvo NO 2, kako bi isključili administraciju intravenskih agenasa, rizikujući nastanak postoperativne muke i povraćanja (POMP) kod bolesnika. Primenjene su profilaktičke POMP mere kao što je 5-HT3 antagonista ondansetron i H2 antagonista ranitidin i metoklopramida postoperativno po potrebi, sa tim da APFEL skor za predikciju POMP i incidenca POMP nisu posebno mereni. Rano vreme oporavka (min), u našoj studiji označeno kao P1, predstavlja vreme mereno od momenta kada prestaje administracija anestetika do momenta pojave adekvatne spontane ventilacije pacijenta (disajni volumen tidal volume; Vt > 4 ml/kg). Kontrolom dubine anestezije tokom čitave hirurške procedure, kao i pravilnim odabirom medikamenata, anesteziolog utiče na to da P1 bude što kraće. Postoji značajno veća srednja vrednost P1 u grupi VIMA u odnosu na ostale grupe. Ovo je samo delimično u korelaciji sa slično dizajniranim studijama 6,7. Pošto je u konkretnoj grupi sevofluran primenjen kao jedini anestetik/analgetik, održavana je visoka vrednost MAC-a (1,5 2 MAC) do kraja procedure, kako bi dubina anestezije bila adekvatna. Posledica toga bila je akumulacija velike količine anestetika u organizmu bolesnika 6, a samim tim i produžetak trajanja P1. Potrebno je vreme za potpuno ispiranje volatilnog anestetika iz disajnog sistema (wash-out), ako želimo duboku anesteziju do poslednjeg šava i da potom ubrzo probudimo pacijenta 8. U slučaju LFGF SS i TIVA tehnika, s obzirom na farmakokinetičke profile sevoflurana, sufentanila i propofola, mnogo je lakše postići adekvatnu dubinu anestezije/analgezije. Odsustvo kumulativnog efekta ovih lekova, zbog same tehnike anestezije, omogućava čak dodavanje izvesne količine lekova pri kraju operacije, ukoliko je potrebno 9,10,11. S obzirom na metod u VIMA grupi, i akumulaciju veće količine anestetika u organizmu u odnosu na ostale dve grupe, ne čudi što je P1 u VIMA grupi produženo. Moguće je da rezultati različitih kliničkih studija nisu u korelaciji, jer je MAC u njima održavan na različitim nivoima, pa je akumulacija sevoflurana u organizmu kod bolesnika u različitim studijama bila različita. Moguće je i to da je trajanje operacije bilo drugačije, što zavisi od veštine i iskustva hirurga,

37 a što je moglo da utiče na dužinu administriranja inhalacionog anestetika. Vreme P2 je vremenski period do odgovora na glasovnu komandu, mereno minutima, odnosno predstavlja period od momenta prestanka anestezije do početka odgovora na verbalnu komandu (otvaranje očiju, podizanje glave). Kada je pacijent sposoban da izvrši pomenute naloge, što odgovara TOF odnosu 90 95%, ostvareni su uslovi za bezbednu ekstubaciju pacijenta 12. Studija je pokazala da je vreme do odgovora na verbalnu komandu tokom VIMA tehnike statistički i klinički duže u odnosu na druge dve tehnike. U LFGF SS grupi vrednosti MAC-a su bile između 0,6 i 0,7. Ovo je mnogo manja količina sevoflurana od one koja je admistrirana u VIMA grupi, čime je izbegnut kumulativni efekat anestetika. U TIVA grupi je doza propofola značajno snižena u odnosu na kombinaciju sa sufentanilom (čak 30 50%). Vreme do ekstubacije P3 (mereno minutima) predstavlja vreme od zaustavljanja administracije anestetičkih lekova do momenta ekstubacije. Kao što je i očekivano, nakon manjih vrednosti P1 i P2, i P3 je značajno kraće u LFGF SS i TIVA grupama u odnosu na VIMA grupu. Ekstubacija predstavlja poslednji kritični događaj tokom anestezije. Prisustvo tubusa u traheji može da izazove nadražajni kašalj, povraćanje, laringospazam, pa čak i bronhospazam, stoga je važno da P3 bude što kraće. Vreme do adekvatne orijentacije P4 (mereno u minutima) predstavlja vreme od momenta prestanka administracije anestetika do momenta kada pacijent može da dokaže svoju orijentisanost. Ovo je momenat kada je bezbedno da se pacijent izvede iz operacione sale. Naša studija pokazuje da su pacijenti bili orijentisani znatno ranije u grupama LFGF SS i TIVA, nego u grupi VIMA. Ovo nije u korelaciji sa studijom Traversa i Raatha iz godine 13. U pomenutoj studiji, u jednoj grupi je korišćen inhalacioni uvod i održavanje anestezije sevofluranom (8 vol%, pa 1 3 vol%), a u drugoj je korišćena totalna intravenska anestezija propofolom. U rezultatima ove studije pokazano je brže vreme oporavka u grupi sa inhalacionim anesteticima. Međutim, ova studija je pratila profile oporavka tokom ambulantne anestezije, koja traje znatno kraće od anestezije za LC, i nije uključivala davanje relaksanata, niti velike doze opioidnih analgetika, pa je moguće da je baš ta razlika u izvođenju studije i dovela do različitih rezultata. 173 Vreme otpuštanja nakon anestezije mereno minutima (P5) predstavlja vreme od momenta prestanka administracije anestetika do momenta kada pacijent napušta operacioni blok. Tokom ovog perioda može da dođe do pojave komplikacija kao posledice rest-anesthesia efekata, a kao što je respiratorna depresija zbog mišićnih relaksanata ili opioida. Važno je da se preduzmu adekvatne mere bezbednosti kako se ovi efekti ne bi ispoljili, a to pre svega podrazumeva boravak pacijenta u sobi za oporavak nakon operacije i anestezije. Skraćenje ovog perioda značajno snižava troškove hirurške procedure, ali i celokupnog bolesnikovog lečenja 14. Naša studija je pokazala da je u LFGF SS grupi period P5 bio najkraći, a da je u VIMA grupi bio statistički značajno duži nego u druge dve grupe. Metaanaliza koja je uključila kliničke studije koje su ispitivale uticaj inhalacione i intravenske anestezije na postoperativni kognitivni ishod kod starijih pacijenata tokom nekardioloških operacija, utvrdila je da nema značajnih razlika u dužini boravka bolesnika u sobi za postoperativni oporavak nakon ove dve tehnike anestezije 15. Može se reći da LFGF SS tehnika, zato što kombinuje prednosti druge dve tehnike (brz uvod inhalacionim anestetikom uz održavanje protoka svežih gasova niskim, a uz adekvatnu kontinuiranu analgeziju sufentanilom, koji dozvoljava manju količinu administriranog sevoflurana i stoga manju akumulaciju anestetika u organizmu u odnosu na VIMA tehniku) logično skraćuje trajanje P5. U našoj studiji je u grupi LFGF SS najbrže postignuta kardiorespiratorna stabilnost i povratak kognitivnih funkcija. Ova činjenica može da se objasni farmakokinetičkim i farmakodinamskim profilom lekova korišćenim u LFGF SS grupi, kao i pojednostavljenjem čitave tehnike 9,10,11,16. Ne možemo sa sigurnošću da tvrdimo da je u slučaju TIVA tehnike P5 vreme bilo duže (apsolutne vrednosti), ali statistički gledano razlika postoji. Sa druge strane, u VIMA grupi buđenje je trajalo najduže, što je posledica kumulativnog efekta sevoflurana korišćenog za intraoperativnu anesteziju/analgeziju. UTICAJ TRI RAZLIČITE TEHNIKE ANESTEZIJE NA OPORAVAK BOLESNIKA POSLE LAPAROSKOPSKE HOLECISTEKTOMIJE Zaključak Kliničke studije poput ove omogućavaju utvrđivanje anestezioloških tehnika za određeni hirurški zahvat, a koje su adekvatne za određenog pacijen-

38 174 SJAIT 2019/7-8 ta. Uzevši u obzir vreme oporavka pacijenta, naša studija daje prednost tehnikama LFGF SS i TIVA. One omogućavaju jednostavnu i bezbednu kontrolu dubine anestezije i njenu korekciju prema intenzitetu hirurškog stimulusa. Prema našim rezultatima, smatramo da anesteziološke tehnike LFGF SS i TIVA imaju prednost tokom izbora anesteziološke tehnike za laparoskopsku holecistektomiju, ako uzimamo u obzir najbrži period oporavka pacijenta. Literatura: 1. Shaffer EA. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006; 20(6): Hayden P, Cowman S. Anaesthesia for laparoscopic surgery. Contin Educ Anaesthesia, Crit Care Pain. 2011; 11(5): Perrin M, Fletcher A. Laparoscopic abdominal surgery. Contin Educ Anaesthesia, Crit Care Pain. 2004; 4(4): Prathep S, Mahattanaporn S, Wasingwong W. Target controlled infusion versus sevoflurane/desflurane anesthesia for laparoscopic cholecystectomy: Comparison postoperative nausea/vomiting and extubation time. J Med Assoc Thail. 2015; 98(12): Liu X, Wei C, Wang Z, Wang H. Different anesthesia methods for laparoscopic cholecystectomy. Anaesthesist. 2011; 60(8): Xiaoqian D, Tao Z. Clinical comparison of propofol- -remifentanil TCI with sevoflurane induction/maintenance anesthesia in laparoscopic cholecystectomy. Pak J Med Sci. 2014; 30(5): Stošić B, Stojanović M, Janković R, Radojković M, Ignjatović N. Implications of anesthetic techniques on patients recovery in laparoscopic cholecystectomy. Vojnosanit Pregl. 2009; 66(6): Anderson RE, Barr G, Assareh H, Jakobsson J. The AAI TM index, the BIS index and end-tidal concentration during wash in and wash out of sevoflurane. Anaesthesia. 2003; 58(6): Capey S. Sevoflurane. In: xpharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. England; Boora K. Sufentanil. In: xpharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. England; Marik P. Propofol: Therapeutic Indications and Side- -Effects. Curr Pharm Des. 2004; 10(29): Murphy GS. Neuromuscular monitoring in the perioperative period. Anesthesia and Analgesia. 2018; 126(2): Travers A, Rath R. Efficacy comparison of VIMA with sevoflurane vs. TIVA with propofol in ambulatory surgery. Eur J Anaesth (EJA):2001; 18: Wong W, Lai VK, Lee A. Fast-track cardiac care for adult cardiac surgical patients. Cochrane Database Syst Rev; 2016; 9(9):CD Miller D, Lewis SR, Pritchard MW, et al. Intravenous versus inhalational maintenance of anaesthesia for postoperative cognitive outcomes in elderly people undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database Syst Rev 2018; 8(8):CD Brattwall M, Warrén-Stomberg M, Hesselvik F, Jakobsson J. Brief review: Theory and practice of minimal fresh gas flow anesthesia. Canadian Journal of Anesthesia. 2012; 59(8):

39 ISSN X (Online) doi: /sjait j Revijalni članak Review article INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM (TRAUMA PROTOKOL) Vesna Jovanović 1,2, Jelena Jovičić 2, Nikola Lađević 3, Svetlana Srećković 1,2 1 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd, Srbija 2 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 3 Klinika za urologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija Rad je primljen , revizija je primljena , rad je prihvaćen Sažetak Teška traumatska povreda predstavlja veliki zdravstveni problem u celom svetu. Odgovorna je za jedan od deset smrtnih slučajeva, a uzrokuje smrtni ishod kod više od 5,8 miliona ljudi godišnje u svetu. Zbrinjavanje politraumatizovanog bolesnika započinje na mestu zbivanja nesreće, primenom osnovnih mera održavanja životne potpore, a nastavlja se intrahospitalnim tretmanima u cilju lečenja, odnosno stabilizacije njegovog stanja. Uspešno zbrinjavanje traumatizovanog bolesnika karakterišu visoki zahtevi kako terapijskih tako i dijagnostičkih mera. Tokom protekle decenije su razvijeni brojni protokoli zbrinjavanja traumatizovanog bolesnika, čijim je implementiranjem u svakodnevnu kliničku praksu značajno unapređeno preživljavanje ovih bolesnika u celom svetu. Zbrinjavanje politraumatizovanog bolesnika započinje na mestu zbivanja nesreće, primenom osnovnih mera održavanja životne potpore. Obezbeđivanje i održavanje disajnog puta, kontrola spoljašnjeg krvarenja, inicijalna nadoknada tečnosti, imobilizacija kičme i karlice i brzi transport do najbližeg centra urgentne medicine predstavljaju glavne karakteristike protokola prehospitalnog zbrinjavanja. Po pristizanju politraumatizovanog bolesnika u trauma centar, primarni ciljevi zbrinjavanja jesu stabilizacija stanja i preživljavanje bolesnika. Ključne reči: trauma; hemoragijski šok; traumom indukovana koagulopatija Autor za korespondenciju: dr Vesna Jovanović, Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija, Resavska vantonijevic60@yahoo.com INTRAHOSPITAL TREATMENT OPTIONS OF PATIENTS WITH POLYTRAUMA (TRA- UMA PROTOCOL) Vesna Jovanović 1,2, Jelena Jovičić 2, Nikola Lađević 3, Svetlana Srećković 1,2 1 Faculty of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia 2 Center for Anesthesiology and Reanimatology, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia 3 Hospital for Urology, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia Submitted December 1st, 2019, Revision received December 4th, 2019, Accepted December 5th, Abstract Severe trauma is a global public health issue, causing one in ten mortalities, and resulting in the annual worldwide death of more than 5.8 million people. The treatment of trauma patient begins at the scene of the accident, with the initiation of basic life support measures, and continues with hospital treatment to stabilize the patient s condition. Trauma patient treatment is characterized by demanding therapeutic and diagnostic measures. Over the past decade numerous guidelines for trauma patient care have been developed with the same aim to decrease mortality and morbidity. Guidelines implementation into daily clinical practice has significantly improved the survival of these patients worldwide. Care for a politraumatized patient begins at the scene of the accident, implementing basic life support mesasures. Airway management, control of external bleeding, initial fluid infusion, immobilization of the spine and pelvis, and rapid transport to the nearest emergency center are the main features of pre-hospital care protocols. At the Emergency center, the primary goals of care are stabilization and patient survival. Keywords: trauma; hemorrhagic shock; trauma-induced coagulopathy Uvod Velika heterogenost u predloženim definicijama traume i nedostatak jedinstvene definicije predstavljaju veliki izazov prilikom poređenja efikasnosti primenjenog tretmana i njegovog uticaja na ishod. Injury Severity Score (ISS) prihvaćena je skala za procenu težine povrede, ali nedefinisanog cut-off-a 1. Prema publikacijama, a i prema mišljenju mnogih autora, prihvaćena je Berlinska defi- Corresponding author: dr Vesna Jovanović, Center for Anesthesiology and Reanimatology, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia, Resavska vantonijevic60@yahoo.com

40 176 SJAIT 2019/7-8 nicija politraume 2. Prema ovoj definiciji, politrauma se karakteriše povredom koja je procenjena prema Abbreviated Injury Scale (AIS) Score 3, sa zahvatanjem najmanje dve lokalizacije i prisutnom najmanje jednom od pet fizioloških varijabli. Fiziološke varijable podrazumavaju: starost 70 godina, Glasgow Coma Scale score 8, hipotenziju uz sistolni arterijski pritisak 90 mmhg, acidozu u arterijskoj krvi sa baznim ekscecom -6,0, koagulopatiju uz aptt 40 s ili INR 1,4. Predložena definicija sa primenom navedenih parametara podrazumeva mortalitet traumatizovanog između 11,4% i 38% 2. Uzroci politrauma su mehanički, termički i hemijski agensi. Epidemiološki podaci ukazuju da je teška traumatska povreda odgovorna za jedan od deset smrtnih slučajeva, a da uzrokuje smrtni ishod kod 5,8 miliona ljudi godišnje u svetu. Smatra se da će broj preminulih biti preko 8 miliona do godine 3. Politraumom su obuhvaćene sve populacije stanovništva, od najmlađih do najstarijih sa mnogobrojnim komorbiditetima, a čije lečenje iziskuje prilagođavanje standardnih terapijskih mera. Tokom protekle decenije su prepoznata mnoga specifična patofiziološka zbivanja koja prate traumatsku povredu, kao što je koagulopatija koja prati masivno krvavljenje, pa se na osnovu njih razvijaju nove strategije u zbrinjavanju ovih bolesnika 3,4. Zbrinjavanje politraumatizovanog bolesnika počinje na mestu zbivanja nesreće, primenom os no v- nih mera održavanja životne potpore, kao i br zim transportom bolesnika do najbližeg trauma centra. U efikasnoj reanimaciji traumatizovanih primarni pristup je više od jednostavnog ABC protokola reanimacije, sa multiplim procesima i radnjama koje se sprovode paralelno. Rana identifikacija životno ugrožavajućih povreda je od presudne važnosti za postupanje sa pacijentom, a značajno utiče i na ishod 3,5. Intrahospitalni tretman politraumatizovanog bolesnika, nakon inicijalnog zbrinjavanja na terenu, podrazumeva dalji pristup lečenju, odnosno stabillizaciju njegovog stanja. Transportom pacijenta sa terena do centra za urgentnu medicinu omogućen je prelazak sa inicijalnog na definitivan tretman povreda. To podrazumeva kratko zadržavanje na odeljenju urgentne medicine, ako je indikovano hitno operativno lečenje ili interventna radiološka procedura, ali može da podrazumeva i sate intenzivne reanimacije sa učešćem multidisciplinarnog tima. Tri su grupe uzroka smrti povezane sa traumom: 1. neposredan smrtni ishod na mestu događaja, zbog teških povreda kao što je ruptura aorte 2. rani smrtni ishod, u toku prvih minuta ili sati od povređivanja, usled povreda kao što su tenzioni pneumotoraks, hemoragijski šok, ozbiljne povrede mozga praćene edemom ili intraktanijalnom hemoragijom 3. kasni mortalitet, nekoliko dana ili nedelja od nastanka politraume, zbog septičnih komplikacija, multiorganske disfunkcije, ili neke druge komplikacije 5. Uspešno zbrinjavanje traumatizovanog bolesnika karakterišu zahtevi terapijskih i dijagnostičkih mera. Implementiranje standardizovanih protokola zbrinjavanja traume u svakodnevnu kliničku praksu je značajno unapredilo preživljavanje traumatizovanih bolesnika u celom svetu. Tokom prehospitalnog zbrinjavanja naglasak je stavljen na održavanje disajnog puta, kontrolu spoljašnjeg krvavljenja, inicijalnu nadoknadu tečnosti, imobilizaciju kičme i karlice i brzi transport do najbližeg centra urgentne medicine. Po pristizanju politraumatizovanog bolesnika u trauma centar, primarni cilj zbrinjavanja jeste stabilizacija i preživljavanje bolesnika. Poštovanje vremenskih okvira i prioriteta koji su definisani u algoritmima poboljšava ukupni ishod i preživljavanje bolesnika 6 8. Vremenski zavisne faze zbrinjavanja traume u prva 24 časa prikazane su u algoritmu 1 i podrazumevaju: 1. primarni pristup sa osnovnom dijagnostikom i neposrednim postupcima spašavanja života po ABC algoritmu 2. hirurško zbrinjavanje oštećenja (damage control surgery) kod pacijenata koji ne reaguju na početne mere reanimacije: kontrola aktivnog krvavljenja i dekompresija telesnih duplji (life-saving surgery) 3. sekundarni pristup kod hemodinamski stabilnih bolesnika sa detaljnom dijagnostikom, uključujući pregled od glave do pete i dalju radiološku dijagnostiku (CT, angiografija, itd.) 4. odložena primarna hirurgija koja podrazumeva dekontaminaciju, hiruršku eksploraciju i zbrinjavanje povreda koje nisu životno ugrožavajuće, privremenu fiksaciju preloma 9 Prema evropskim preporukama za zbrinjavanje krvarenja i koagulopatije u traumi, u inicijalnom

41 INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM intrahospitalnom zbrinjavaju politraumatizovanog pacijenta učestvuje multidisciplinarni tim koji čine anesteziolog, neurohirurg, hirurg, ortoped 3. U zavisnosti od zabeleženih povreda, u ovaj tim mogu da se uključe i drugi specijalisti. U inicijalnoj proceni i zbrinjavanju povređenog neophodno je poznavanje okolnosti povređivanja, vršenje brzog fizikalnog pregleda, uz merenje vitalnih para- 177 metara i koreliranje kliničke procene opšteg stanja pacijenta sa neophodnom dijagnostičkom evaluacijom. Kod pacijenata sa vidljivim uzrokom krvarenja i kod onih koji su u hemoragijskom šoku, potrebno je da se odmah sprovedu hirurške mere kontrole krvarenja. Zlatni standard u dijagnostici politraumatizovanog pacijenta je kompjuterizovana tomografija Slika 1: Algoritam prikazuje inicijalnu procenu i zbrinjavanje politraume

42 178 SJAIT 2019/7-8 (CT). Kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa povredama u predelu trupa Focused assessment with sonography in trauma (FAST) pregled omogućava brzu orijentaciju o prisustvu gasnih kolekcija i slobodne tečnosti u pleuralnoj, perikardnoj i peritonealanoj duplji sa sonografskim karakteristikama krvi, upućuje na eksplorativnu laparotomiju sa torakocentezom. Posebno su važne odluke kliničara, jer je kod tupih povreda u predelu trupa sa hemodinamskom nestabilnošću i jasnim znacima krvarenja, a u odsustvu znakova pneumotoraksa, i u slučaju negativnog nalaza FAST dijagnostike, potrebno da se izvrši hirurška eksploracija. Intrahospitalni tretman se nastavlja stalnim praćenjem i reevaluacijom algoritma po ABCDE redosledu i treba naglasiti da hitno zbrinjavanje i kontrola oštećenja imaju jasan prioritet ispred bilo koje dijagnostičke procedure koja može da potraje. U tabeli 1 je prikazan inicijalni pristup i zbrinjavanje bolesnika prema preporukama Američkog udruženja hirurga, a u okviru programa naprednog održavanja života traumatizovanih bolesnika (Advanced Trauma Life Support ATLS) 6. Disajni put i ventilacija bolesnika Endotrahealna intubacija i ventilacija bolesnika u cilju zaštite disajnog puta i adekvatne oksigenacije predstavljaju centralnu terapijsku meru kod teško povređenog bolesnika 3. Prema utvrđenim standardima zbrinjavanja traume, disajnom putu i ventilaciji bolesnika daje se najveći priortet kako u prehospitalnom tako i u hospitalnom zbrinjavanju. Donošenje odluke o održavanju disajnog puta u odnosu na potrebu, vreme i sam metod izvođenja predstavlja izazov u mnogim situacijama. Endotrahealna intubacija predstavlja zlatni standard za definitivno zbrinjavanje disajnog puta prema svim evropskim i drugim svetskim vodičima 3,6,10, a jasnu indikaciju za nju predstavlja aktuelna ili predstojeća ugroženost disanja. Intubacija kod ovih bolesnika je često otežana, veći je broj neuspelih pokušaja, veći broj hirurških rešavanja disajnog puta, kao i veća učestalost ozbiljnih komplikacija. Intubacija politraumatizovanog pacijenta se obavlja orotrahealnim putem. Inhalacione povrede i penetrantne povrede vrata predstavljaju ozbiljan izazov za anesteziologa. Usled edema respiratorne sluznice, krvavljenja, edema Tabela 1: Inicijalni pristup i zbrinjavanje bolesnika prema Advanced Trauma Life Support (ATLS) 6 PROCENA VITALNIH FUNKCIJA A Održavanje disajnog puta sa zaštitom cervikalne kičme Inspekcija i prepoznavanje opstrukcije gornjeg disajnog puta (stridor, promuklost, laringealni hematom/emfizem/dislokacija, dispnea, tahipnea). B Disanje i ventilacija Prepoznavanje kliničkih znakova tenzionog pneumotoraksa, masivnog hematotoraksa, frakture rebara, nagnječenja grudnog koša, subkutanog emfizema. C Cirkulacija i kontrola krvavljenja Prepoznavanje kliničkih znakova šoka: cerebralna, periferna i renalna perfuzija, tahikardija. Hipotenzija kod gubitka krvi > 30 40%. Prepoznavanje izvora krvavljenja: klinički pregled, FAST, RTG grudnog koša i karlice. D Invaliditet: kratka neurološka procena Glasgov koma skala (GKS) i pregled zenica. E Izloženost i kontrola okruženja Potpuno skinuti odeću bolesnika i pregledati bolesnika u celini. ZBRINJAVANJE Čišćenje gornjih disajnih puteva, sukcija, odizanje mandibule, plasiranje orofaringealnog tubusa, endotrahealna intubacija ili hirurška krikotiridotomija. Oksigenacija. Sve mere moraju biti izvedene sa zaštitom vratnog dela kičme (manuelna imobilizacija, Šancova kragna ). Punkcija drugog interkostalnog prostora u medioklavikularnoj liniji za hitnu dekompresiju tenzionog pneumotoraksa, plasiranje torakalnog drena za hemato/pneumotoraks, nagnječenja grudnog koša, rebarne frakture kod intubiranih bolesnika. Nadoknada volumena Hirurška kontrola spoljašnjeg i unutrašnjeg krvavljenja GKS < 9 endotrahealna intubacija Protekcija od hipotermije upotrebom ćebeta za zagrevanje, upotreba prethodno zagrejanih infuzija

43 INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM cervikalnih tkiva i poremećenih anatomskih odnosa struktura vrata otežana je kako intubacija tako i sam hirurški pristup traheji 3,6,10. Prema preporukama, indikacije za intubaciju i ventilaciju politraumatizovanog bolesnika su: Hipoksija (SpO2 < 90%) uprkos oksigenaciji i nakon što je pneumotoraks isključen Ozbiljna povreda mozga (GCS < 9) Perzistentna hemodinamska nestabilnost udružena sa traumom (sistolni arterijski pritisak < 90 mmhg) Ozbiljna povreda grudnog koša sa respiratornom insuficijencijom (respiratorna frekvencija > 29/min) 3,6. Potrebno je da sve alternativne metode obezbeđivanja disajnog puta budu dostupne prilikom intubacije politraumatizovanog bolesnika i potrebno ih je primeniti nakon više od dva neuspešna pokušaja. Stabilizatori kičme, spinalna daska i tvrdi okovratnik, koji preveniraju dalje povređivanje kičmene moždine, ujedno smanjuju mogućnost otvaranja usta i pogoršavaju uslove za intubaciju. Ovaj problem može uspešno da se prevaziđe upotrebom videolaringoskopa sa kanalom za tubus, odnosno vodič. Istraživanja su pokazala manje pokrete cervikalne kičme prilikom laringoskopije Airtraq-om u poređenju sa konvencionalnom direktnom laringoskopijom 11. Druga istraživanja su pak dokazala jasnu prednost intubacije pomoću rigidnog laringoskopa Macintosh špatulom u poređenju sa videolaringoskopom, kada je zabeleženo značajno kraće trajanje intubacije rigidnom laringoskopijom 12. Dok se primenom dijagnostičkih testova ne isključi postojanje povrede vratne kičme, intubacija rigidnim laringoskopom može se izvesti primenom Manual In-line Stabilizaion (MILS) manevra, kojim se olakšava otvaranje usta i time se stvaraju bolji uslovi za intubaciju 13. Ovaj manevar zahteva učešće dve osobe pored osobe koja obavlja intubaciju: prva vrši stabilizaciju oba ramena, držeći ih čvrsto prislonjenim uz spinalnu dasku, dok druga održava poziciju glave i vrata u neutralnom položaju, bez primene trakcije. Pojedina istraživanja posebno naglašavaju veću neuspešnost i veću učestalost ozbiljnih komplikacija prilikom izvođenja krikotiroidotomije iglom, kao rezervne opcije, i predlažu hiruršku krikotiroidotomiju 14. Značajnu komplikaciju prilikom izvo- 179 đenja otežane intubacije kod politraumatizovanog pacijenta predstavlja mogućnost regurgitacije i aspiracije sadržaja iz želuca. S obzirom na to da je fiziološki pritisak otvaranja gornjeg ezofagealnog sfinktera 20 mmhg i da u slučaju hipotenzije ta vrednost iznosi oko 5 mmhg, verovatnoća regurgitacije i nastanka Mendelsonovog sindroma se značajno povećava. Plasiranje gastrične sonde za evakuaciju želudačnog sadržaja se obavlja paralelno sa intubacijom, orogastričnim putem, i ukoliko hemodinamika dozvoli, postavljanjem pacijenta u anti-trendelenburg položaj 15. U prisustvu tenzionog pneumotoraksa, neophodno je hitno obavljanje torakalne dekompresije. Torakocenteza iglom se izvodi kod bolesnika koji nisu stavljeni na ventilatornu potporu, dok kod bolesnika na ventilatornoj potpori mora da se plasira torakalni dren. U sadašnje vreme, intenzivna terapija bolesnika sa frakturom rebara bez ili sa malim pneumotoraksom ne zahteva nužno plasiranje torakalne drenaže. U prehospitalnim uslovima ne postoje evaluirane metode za definitivno potvrđivanje, odnosno isključenje dijagnoze pneumotoraksa. Takođe, iako rendgenski snimak grudnog koša u bolnici predstavlja primarnu metodu dijagnostike ovih bolesnika, značajan broj rebarnih fraktura, kao i pneumotoraks, naročito anteriorni, može da se previdi. Učestalost ovog neprepoznatog pneumotoraksa se kreće od 2 25% kod pacijenata sa ozbiljnim multiplim povredama 14,16. Zato je jedna od preporuka vodiča za zbrinjavanje traume da uvek treba imati na umu potencijalnu progresiju malog, prehospitalno neprepoznatog pneumotoraksa, a veliki broj trauma timova u inicijalnoj dijagnostici sve više daje prednost CT skeniranju. Takođe, FAST ultrazvučni pregled u bolničkim uslovima daje jasnu sliku pneumotoraksa i hematotoraksa sa visokom tačnošću i superiornije od standardne radiografije 17. Protektivna ventilacija pluća Kod svih bolesnika sa politraumom se preporučuje normoventilacija, odnosno normokapnija, uz adekvatan monitoring i učestalo praćenje gasnih analiza. Hiperventilacija sa hipokapnijom, kao i hipoventilacija sa hiperkapnijom mogu biti štetne, pa je potrebno da se izbegavaju, naročito u prva 24 h. Izuzetak čini upotreba hiperventilacije kao privremene mere kod povrede mozga sa pretećom

44 180 SJAIT 2019/7-8 hernijacijom i upotreba permisivne hiperkapnije u prisustvu povrede pluća 16. Povrede grudnog koša prisutne su kod oko 60% politraumatizovanih bolesnika sa odgovarajućim reperkusijama, kao što su kontuzija pluća i razvoj akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji je poznati nezavisni faktor rizika za nastanak mortaliteta. Odmah nakon intubacije bolesnika, potrebno je započeti sa protektivnom ventilacijom pluća sa malim volumenima (6 ml/kg telesne težine) i niskim plato pritiskom u disajnom sistemu (do 30 cm H20) 16. Ovaj režim ventilacije kod bolesnika sa ARDS-om značajno smanjuje mortalitet i incidenciju barotraume, dok je oksigenacija bolja u poređenju sa ventilacijom velikim volumenima 5,18. Cirkulacija i nadoknada tečnosti Dva vodeća uzroka smrti nakon politraume jesu gubitak krvi i neurološke povrede, koje čine više od tri četvrtine povreda povezanih sa mortalitetom. Oko 30% prehospitalnih i intrahospitalnih smrtnih ishoda nakon traume se dešava usled iskrvavljenja. Najčešća su krvavljenja iz aorte (23%), grudnog koša (23%), fraktura karlice (23%), abdomena (10%) i ekstremiteta (7%) 16. U slučaju ozbiljnog intraabdominalnog krvavljenja, sa svakim minutom odlaganja intervencije mortalitet se povećava za 3% 15. U poslednjih 30 godina se zapaža značajno unapređenje zbrinjavanja traumatizovanog bolesnika, naročito u smislu kontrole krvavljenja i inicijalnog tretmana resuscitacije, što je značajno unapredilo i ishod lečenja. Gubitak cirkulatornog volumena i nastanak hemoragijskog šoka su ipak i dalje vodeći uzroci smrti koji se mogu prevenirati u prva 24 h hospitalizacije 16. Hemoragijski šok je vrsta hipovolemijskog šoka koji nastaje kao posledica masivnog gubitka krvi. Masivni gubitak krvi podrazumeva gubitak celokupnog cirkulatornog volumena krvi unutar 24 sata, gubitak polovine (50%) od ukupnog volumena unutar 3 sata, gubitak cirkulatornog volumena brzinom od 150 ml/min ili gubitak krvi brzinom od 1,5 ml/kg tokom 20 minuta i više. Znaci i simptomi hemoragijskog šoka variraju u zavisnosti od zapremine i brzine gubitka krvi 3,23. Hemoragijski šok predstavlja glavni faktor rizika za nastanak multiple organske disfunkcije i posledično povećava mortalitet. Kontrola krvavljenja, primena transfuzije i lečenje koagulopatije predstavljaju ključne elemente rane faze zbrinjavanja ovih bolesnika 3,6, Nadoknada tečnosti Hipoperfuzija nastala usled traumatske hemoragije uslovljava nastanak neravnoteže između dopremanja kiseonika i zahteva tkiva za njime, povećavajući kiseonični dug 24,25. Usled navedenih poremećaja, u mikrocirkulaciji nastaju sekundarna oštećenja u hemoragijskom šoku. Drugi mehanizam gubitka intravaskularnog volumena kod povređenog je povećana propustljivost kapilara nakon dejstva termičke nokse, čime se vrši redistribucija tečnosti u okviru ekstracelularnog kompartmenta. Kao kompenzatorni mehanizam masivnog gubitka volumena, nastaje centralizacija krvotoka u cilju očuvanja perfuzije vitalnih organa, što omogućava nastanak tipične kliničke slike kvantitativni i kvalitativni poremećaj stanja svesti, bledilo, hladna periferija, hipotenzija, tahikardija, oligurija. Organski sistemi sa značajnim autoregulacionim sposobnostima najduže uspevaju da očuvaju svoju normalnu funkciju, ali u okvirima dejstava autoregulacionog mehanizma (npr. za CNS i bubrege je srednji arterijski pritisak mmhg). Splanhnična cirkulacija je jedan od sistema sa malom autoregulacionom sposobnošću, ali sa veoma značajnim uticajem na tok lečenja u politraumi. Svaki atak hipotenzije, naročito ukoliko ona potraje, predstavlja rizik za hipoperfuziju želuca i creva sa smanjenom funkcionalnošću epitelne barijere, stvarajući uslove za nastanak stres-ulkusa i translokacije crevnih bakterija u sistemsku cirkulaciju. Takođe, hipotenzija dovodi do sniženja hidrostatskog pritiska u portnoj cirkulaciji, čime se za 50% smanjuje dopremanje kiseonika hepatocitima, a time i njihova metabolička i sekretorna sposobnost: smanjena sinteza faktora koagulacije prokoagulantnih i antikoagulantnih i fibrinogena, smanjena sinteza funkcionalnih proteina, smanjena sposobnost održavanja homeostaze glukoze i održavanja termoregulacije, smanjena trombocitopoetska sposobnost, usporen metabolizam lekova. Dodatno, primena vazopresora u cilju održanja hemodinamike nepovoljno utiče na splanhničnu cirkulaciju. Tokom ekstenzivnih povreda ekstremiteta, dolazi i do velikog oštećenja mišićne mase rabdomiolize i oslobađanja produkta ovog procesa u cirkulaciju mioglobina. Sve struktur-

45 INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM ne komponente nastale degradacijom oštećenog tkiva moraju biti eliminisane iz organizma putem bubrega, te je od neprocenjivog značaja očuvanje bubrežne funkcije održavanjem potrebnog perfuzionog pritiska. Koronarna i cerebralna hipoperfuzija su naglašenije kod pacijenata sa postojećim cirkularnim problemima, što dodatno može da pogorša hemodinamiku. Cilj nadoknade volumena jeste upravo poboljšanje mikrocirkulacije, odnosno organske perfuzije i prevencija nastanka multiorganske disfunkcije. Za pravilnu nadoknadu volumena, a u cilju obezbeđivanja adekvatne popunjenosti vaskularnog korita i očuvanja funkcionalnosti srčane pumpe i koronarnog protoka, neophodan je adekvatan monitoring hemodinamike. Preporučena je upotreba dinamičkih varijabli varijacija udarnog volumena i pulsnog pritiska SVV i PPV, sistemska vaskularna rezistencija SVR, merenje minutnog volumena srca CO 26, uz praćenje satne diureze. Značajno mesto u proceni i popunjenosti vaskularnog korita i u praćenju hemostaze ima ultrazvučna dijagnostika 27. Promena dijametra donje šuplje vene prilikom respiracija je dobar pokazatelj potreba za nadoknadom volumena. Inicijalna nadoknada volumena treba da se izvrši kod svih pacijenata sa traumom. U slučaju dejstva termičke nokse, nadoknada izgubljenog volumena treba da se obavi prema protokolu, kristaloidnim rastvorima u prvih 24 sata (Parklandova formula, modifikovana Brukova formula). Kod sumnje na inhalacionu termičku povredu, procenjeni gubitak treba da se uveća za 30 50% 24,28. U slučaju nekontrolisanog krvavljenja, nadoknada treba da se balansira, tako da se obezbedi minimalna hemodinamska stabilnost, a da se pri tome ne poveća gubitak krvi do definitivnog zbrinjavanja. Kod hipotenzivnih bolesnika sa traumatskom povredom mozga, nadoknadom volumena treba da se obezbede normalne vrednosti krvnog pritiska, te zbog toga ne smeju da se daju hipotoni rastvori glukoze 3. Advanced Trauma Life Support preporučuje praćenje odgovora pacijenta na početnu primenu intravenske tečnosti i, u skladu sa tim, dalju evaluaciju i primenu tečnosti ili transfuzije (Tabela 2). Primenjuje se izotonični kristaloid, ml kod odraslih ili 20 ml/kg kod dece 7. Kako je osnovni cilj u traumatskom šoku smanjenje kiseoničnog duga, odnoso održavanje balansa između potreba za kiseonikom i dopremanja 181 kiseonika, određivanje procenta ekstrakcije kiseonika je dobar laboratorijski pokazatelj adekvatnosti perfuzije tkiva 29. Značajan prognostički faktor predstavlja kretanje vrednosti serumskih laktata, koji nastaju u anaerobnoj glikolizi kao posledica hipoksije, a zbog smanjene tkivne perfuzije u hemoragijskom šoku. Vincent i saradnici su prikazali da uzastopno merenje laktata pokazuje ranu i objektivnu evaluaciju nadoknade cirkulišućeg volumena i predstavlja dobar prognostički indeks u hemoragijskom šoku 30. Međutim, hiperlaktatemija nije samo posledica povećane produkcije laktata, već i smanjene eliminacije putem jetre i bubrega. Zbog toga je kristaloid izbora u primarnom održavanju volumena Ringerov rastvor. Sa nadoknadom volumena kod bolesnika u hemoragijskom šoku treba da se počne što pre. Međutim, brza primena tečnosti radi nadoknade izgubljenog volumena je napuštena, jer može da dovede do pogoršanja opšteg stanja zbog dilucionog sindroma. Brza infuzija kristaloida može da dovede do sporijeg stvaranja ugruška i pogoršanja hemoragije, pa se preporučuje održavanje umerene hipotenzije, koja značajno utiče na uspostavljanje adekvatne koagulacije 31. Ukoliko je gubitak cirkulatornog volumena veći od 25%, uključuje se transfuzija komponenata krvi 31,32. Evropski vodiči za pristup masivnom kravljenju i koagulopatiji koji prate traumu, iz godine, preporučuju postizanje ciljne vrednosti sistolnog krvnog pritiska od 80 do 90 mmhg, dok se ne uspostavi kontrola krvarenja 3. Preporučuje se restriktivna strategija nadoknade volumena da bi se održale ove vrednosti arterijskog krvnog pritiska, upotrebom izotonih kristaloidnih rastvora u malim bolus dozama, do postizanja ciljnog efekta. Najveći nedostatak kristaloidnih rastvora je njihov brz prelazak iz intravaskularnog u intersticijalni prostor, što zahteva skoro tri puta veću količinu prilikom nadoknade izgubljene tečnosti i vodi do stvaranja edema tkiva. Preporučuje se upotreba Ringerovog rastvora, radije nego 0,9% natrijum-hlorida, kako bi se izbegla hiperhloremijska acidoza udružena sa njegovom primenom 3. Upotreba hipotonih rastvora, naročito rastvora dekstroze, nije našla primenu u hipovolemijskom šoku, posebno kod pacijenata sa evidentnim intrakranijalnim krvarenjem. Koloidni rastvori (albumin, hidroksietil skrob, dekstrani, želatini) treba da se izbegavaju kad god je to moguće, zbog

46 182 SJAIT 2019/7-8 Tabela 2: Odgovor pacijenta na početnu primenu intravenske tečnosti 7 Vitalni parametri Procenjeni gubitak krvi Potreba za više kristaloida Brzi odgovor Povratak na normalne Minimalni (10 20%) Niska Prolazni odgovor Prolazno poboljšanje, povećanje sniženog krvnog pritiska i povećanje srčane frekvencije Minimalni ili nikakav odgovor Ostaju abnormalne vrednosti Umeren i stalan (20 40%) Ozbiljan (> 40 %) Niska do umerena Umerena, do primene transfuzije Potreba za krvlju Niska Umerena do visoka Neodložna Priprema krvi Potreba za hirurškom intervencijom Rano prisustvo hirurga Krvna grupa i interreakcija Specifična krvna grupa Hitno davanje krvi Moguća Verovatna Veoma verovatna Da Da Da Preuzeto iz: American College of Surgeons Committee on Trauma. ATLS Student Manual 10th Edition. Chicago, IL: American College of Surgeons; njihovog negativnog dejstva na hemostazu, potencijalnih alergijskih reakcija i visoke cene. Nema dokaza da je upotreba koloidnih rastvora pokazala prednosti u nadoknadi volumena u hipovolemijskom šoku u odnosu na kristaloidne rastvore 3,32. Svi rastvori treba da se zagreju pre primene i da se primenjuju razumno, jer je pokazano da agresivna nadoknada tečnostima pre kontrole krvavaljenja povećava mortalitet. Ukoliko pacijent ne reaguje na primenu inicijalne terapije kristaloidima, potrebno je ordinirati transfuziju. Primena kristaloida kod politraumatizovanog bolesnika u količini većoj od 1,5 L predstavlja nezavisan faktor rizika koji povećava šansu za smrtni ishod 4. U ambulanti reanimacije je potrebno da se obezbedi više (najmanje dve) intravenskih linija kanilama većeg promera (14 16 gauge). Može da se plasira i centralni venski kateter, ali se čini da ovaj put nadoknade ne pruža nikakve prednosti u odnosu na periferne venske kanile većeg promera za brzu infuziju volumena. Odmah potom, neophodno je uzimanje uzorka venske krvi za određivanje hitne krvne slike, koagulacionog statusa i glikemije, kao i određivanje krvne grupe i trebovanje komponenata krvi. Takođe, potrebno je da se prikupi i uzorak arterijske krvi za procenu acido-baznog statusa i nivoa laktata. U cilju neposredne identifikacije krvarenja iz urinarnog trakta i hemodinamskog odgovora na terapiju, potrebno je da se plasira i urinarni kateter. Vremenski ograničena permisivna hipotenzija ima za cilj da smanji nadoknadu tečnosti, smanjujući rizik od hidrostatski izazvanog poremećaja ugruška i pogoršanja dilucione koagulopatije, dok se ne postigne kontrola hemoragije. Ona predstavlja balans rizika, a ciljane vrednosti pritiska godinama su predmet debate, naročito kod ozbiljno povređenih bolesnika koji imaju i traumatsku povredu mozga i aktivno krvavljenje. Cilj permisivne hipotenzije jeste da ona treba da bude vremenski ograničena, sa što ranijom kontrolom krvavljenja, bilo hirurški ili interventnom radiologijom 32. Ključne komponente pristupa poznatog pod nazivom damage control resuscitation predstavljaju vremenski ograničena permisivna hipotenzija, primena masivne transfuzije i traneksamične kiseline i brza hirurška kontrola oštećenja 33,34. Upotreba vazoaktivnih lekova se preporučuje u hemoragijskom šoku, samo kada je adekvatno nadoknađen volumen, zaustavljeno krvarenje, a hipotenzija perzistira. Traumatski šok predstavlja pose-

47 INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM ban entitet mešovitog karaktera koji u sebe asimilira karakteristike hemoragijskog, neurogenog, kardiogenog, distributivnog šoka 35. Ispoljavanje svake od ovih komponenti zahteva primenu vazorpesora i/ili inotropa i/ili inodilatatora, nakon adekvatne popunjenosti vaskularnog korita, a u cilju očuvanja kardijalnih performansi i održanja sistemske i mikrocirkulatorne perfuzije. Kod pacijenata sa povredom kičmene moždine iznad Th4-Th5 nivoa veoma je često, zbog perzistiranja hipotenzije koja nije uzrokovana postojanjem pneumotoraksa niti gubitkom cirkularnog volumena, neophodna primena vazopresora. Kod ovih pacijenata je, zbog nastanka spinalnog neurogenog šoka, posledične simpatikolize, hipotenzije i bradikardije, neophodno popunjavanje vaskularnog korita zajedno sa primenom vazopresorne terapije. U zavisnosti od mehanizma povređivanja, u sklopu povrede grudnog koša može nastupiti i kontuziona povreda miokarda, praćena hemodinamskom nestabilnošću i poremećajima srčanog ritma, koji u fazi hemoragije prouzokuje koronarnu hipoprefuziju i kardiogeni šok 24. Upotreba antibiotske kombinacije, koja bi trebalo da spreči infekciju aerobnim gram-negativnim i gram-pozitivnim bakterijama, kao i anaerobima, preporučena je kod ovih bolesnika u prvih 6 sati, zbog značajno povećanog rizika od pojave infekcije i sepse 3. Takođe, ishemija creva i posledična transmukozna translokacija bakterija vodi ka nastanku infekcija. Ne preporučuje se primena rezervnih antibiotika. Korekcija antibiotske terapije je potrebna u slučaju otolikvoreje ili nazolikvoreje. Na početku hospitalizacije, u domenu prevencije, a postekspoziciono, neophodna je primena i antitetanusne zaštite prema protokolu. Protokol masivne transfuzije i koagulopatija Protokoli masivne transfuzije razvijeni su u znak prepoznavanja činjenice da politraumatizovani bolesnici sa hemoragijskim šokom po prijemu u trauma centar već pokazuju znake koagulopatije, što povećava stopu multiorganske disfunkcije i smrtnosti 3. U poslednjoj deceniji je stečeno dosta znanja o koagulopatiji indukovanoj traumom. Balansirana resuscitacija, koja uključuje dozvoljenu hipotenziju, limitiranu upotrebu kristaloida i transfuziju krvnih derivata u proporcijama istim kao u celoj krvi, promenila je prethodne standarde primarnog zbrinjavanja. Promptna primena 183 masivne transfuzije i primena protokola upotrebe produkata u odnosu 1:1:1 je značajno unapredila morbiditet i mortalitet traumatizoivanih bolesnika sa hemoragijskim šokom 36. Rana primena krvi i krvnih derivata je neophodna ne samo radi korekcije volumnog statusa, već i radi povećanja kapaciteta transporta kiseonika i poboljšanja hemostatskih kapaciteta. Iskustva pri zbrinjavanju traumatizovanih u skorašnjim ratnim sukobima su pokazala da rana administracija zamrznute sveže plazme (ZSP) i trombocita značajno smanjuje potrebe za eritrocitima kod pacijenata kojima je potrebna masivna transfuzija 16. Skorašnja pragmatična, randomizovana studija optimalnog odnosa plazme i trombocita, na 680 traumatizovanih bolesnika sa masivnim gubitkom krvi, pokazala je da nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju između onih sa ranom primenom plazme, trombocita i krvi u odnosu 1:1:1 i onih kod kojih je korišćen odnos 1:1:2. Međutim, kod više bolesnika sa odnosom 1:1:1 je postignuta zadovoljavajuća hemostaza i bilo je manje smrtnih ishoda u prva 24 časa 3. Dalje kontroverze vezane su za upotrebu ZSP sa ciljem korekcije sniženih nivoa fibrinogena povezanih sa hemoragijskim šokom. Ovaj faktor koagulacije kod masivne hemoragije i traumom indukovane koagulopatije biva najranije i najviše pogođen, a sniženi nivoi fibrinogena udruženi su sa lošijim ishodom lečenja. Primena ZSP kod bolesnika koji krvare može da stabilizuje nivoe fibrinogena, u smislu sprečavanja daljeg sniženja, međutim ZSP ne može da poveća njegov nivo, osim ako se ne primeni u velikim količinama 3. Za ranu inicijalnu podršku koagulaciji, pre pristizanja point of care testova koagulacije, preporučeno je ordiniranje 2 g fibrinogena, što podržava očekivani 1:1 odnos sa prve četiri jedinice eritrocita i značajno unapređuje preživljavanje 3. Transfuzija trombocita se preporučuje kada je broj trombocita 50 x 10 9 /L, osim kod pacijenata sa neurotraumom, kod kojih je neophodno obezbeđivanje nivoa trombocita 100 x Kod bolesnika koji masivno krvare, a nisu još uvek trombocitopenični, rana primena transfuzije trombocita je kontroverzna. U inicijalnoj fazi krvarenja, koštana srž i slezina oslobađaju trombocite u krvotok, pa je zato njihova vrednost u perifernoj krvi dugo očuvana, te bolesnici imaju normalne vrednosti trombocita. Skorašnje studije pokazuju da sniženi broj trombocita predstavlja prediktor povećanog mor-

48 184 SJAIT 2019/7-8 taliteta 3. Tradicionalni testovi koagulacije imaju ograničenu upotrebu kod bolesnika sa aktuelnim krvavljenjem. Ovi testovi su loši prediktori potrebe za masivnom transfuzijom i imaju ograničenu sposobnost usmeravanja transfuzione terapije. Point of care koagulacioni testovi, tromboelastometrija i tromboelastografija nude brze informacije o stvaranju ugruška, njegovoj jačini i degradaciji u krvi i predstavljaju korisno sredstvo rane identifikacije i ciljanog praćenja koagulopatije 19. Skorija istraživanja na animalnim modelima politraume pokazuju da je nadoknada sa visokim odnosom trombocita prema eritrocitima (2:1) daleko efektnija u terapiji koagulopatije indukovane traumom nego njihova primena u uobičajenom odnosu (1:1). Ovakav način nadoknade je pokazao redukciju volumena transfuzije, a da pri tome visoke doze trombocita nisu pogoršale prisutna oštećenja organa. Međutim, potrebno je da se ovi novi načini transfuzione strategije ispitaju u budućnosti 36. Traneksamična kiselina Traneksamična kiselina se danas primenjuje kao deo protokola prehospitalnog zbrinjavanja u mnogim regionima. Evropske i američke vojne studije pokazale su povećanu stopu preživljavanja kada je ordinirana u prva tri sata od povređivanja 8. Upotreba antifibrinolitičkih lekova je pokazala izvesne neželjene efekte, ali ne i porast tromboembolijskih komplikacija. CRASH-2 studija je pokazala da rana upotreba ovog agensa, u toku prvog sata od nastanka traume, značajno snižava rizik od smrtnosti uzrokovane krvarenjem 37. Ovaj efekat je efikasniji kod penetrantnih povreda nego kod tupih. Zbog toga što ima visok terapijski indeks, traneksamična kiselina treba da se upotrebi rano, u prva 3 sata, kod svih politraumatizovanih bolesnika sa evidentnim krvarenjem, bez obzira na vrstu povrede, a koji imaju sistolni pritisak manji od 110 mmhg, frekvenciju pulsa veću od 110/minuti ili oba. Takođe, primena traneksamične kiseline u infuziji je dozvoljena i u pedijatrijskoj populaciji pacijenata starijoj od dve godinine, u dozi od 15 mg/kg 38. Hipotermija Hipotermija je često prisutna kod politraumatizovanih bolesnika, naročito onih u hemoragijskom šoku. Ozbiljna hipotermija predstavlja faktor rizika za nastanak mortaliteta, a prognoza je direktno srazmerna stepenu hipotermije. Kod pacijenata sa hipotermijom ispod 32,8 C, mortalitet je 100%. Ona uzrokuje poremećaje hemostaze, pogoršavajući stepen krvavljenja, a umerena hipotermija (32 34 C) direktno snižava aktivnost faktora koagulacije za oko 10% sa svakim stepenom snižavanja. Takođe, hipotermija inhibira agregaciju trombocita. Laboratorijska istraživanja sugerišu benefite dozvoljene hipotermije u određenim situacijama, ali ovakav pristup nije pokazao pozitivne rezultate u kliničkoj praksi, pa se rano zagrevanje pacijenta i dalje preporučuje 19,33. Sedacija i analgezija Tokom celokupnog intrahospitalnog zbrinjavanja politraumatizovanih pacijenata, neophodna je primena analgetske terapije, paralelno sa primenjenom kauzalnom terapijom. Bolne koštano-zglobne povrede stavljaju pred izazov neuroendokrini i imunološki sistem, koji su već dodatno poljuljani hipoperfuzijom. Visoko preporučena je primena neuroaksijalne blokade i periferne nervne blokade, ali je veoma efikasna i kombinovana opioidno neopioidna intravenska analgezija 39. Prilikom odabira analgetskog režima treba uzeti u razmatranje farmakokinetske i farmakodinamske karakteristike primenjenog sredstva. Pravilna i adekvatna analgezija značajno umanjuje potrebe za sedativima, što utiče na smanjenje incidencije delirijima. Određene terapijske procedure i postupci, kao i izvesna stanja sa neurotraumom, zahtevaju primenu frakcionirane ili kontinuirane sedacije. Primena kontinuirane analgosedacije kod pacijenata sa intrakranijalnom hipertenzijom zbog verifikovanog hematoma ili edema mozga ima za cilj farmakološku neuroprotekciju 40. Neuroprotekcija se ogleda u smanjenju neuronalne aktivnosti, čime se smanjuje metabolizam neurona i potreba za kiseonikom. Tokom postupka mehaničke respratorne potpore zbog teške povrede grudnog koša, neophodna je, pored analgezije i sedacije, primena i relaksacije, a radi postizanja adekvate oksigenacije. Benzodijazepini se ne preporučuju kao sedativni agnesi u jedinicama intenzivnog lečenja, ali su i dalje najčešće primenjivani. Preporučuje se upotreba propofola, kratkotrajno i deksmedetomidina 41. Oba agensa su snažni hemodinamski depresori i

49 INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM potrebno je da se pažljivo titriraju. Prilikom kontinuirane primene sedativnih agenasa, kao i tokom primene ostale terapije kod traumatizovanog pacijenta, naročito je potrebno voditi računa o kontekst-senzitivnom poluvremenu eliminacije, zbog produženog metabolizma i usporene eliminacije, a s obzirom na hemodinamske posledice traumatskog procesa. Tokom primene procedure sedacije, trebalo bi da se koriste skale za procenu stepena sedacije, od kojih je visoko preporučena Ričmondova skala agitacije i sedacije, ili da se primenjuju neinvazivni postupci neuromonitoringa, kao što je bispektralna metoda 42,43. Ishrana Ukoliko je očuvan integritet digestivne cevi, ukoliko nema abdominalnog kompartment sindroma, značajnih metaboličkih odstupanja i primene visokih doza vazopresora, sa enteralnom ishranom bi trebalo da se počne što pre 44. U prvih 48 sati se vrši endogena mobilizacija nutrienata, ali nakon tog perioda bi trebalo da se započne sa ishranom, a pun enteralni kalorijski unos treba da se dostigne za 3 4 dana. Započinjanjem enteralnog unosa se pospešuje peristaltika i održava se integritet enteralne barijere. Gastropareza i nastanak paralitičkog ileusa, potpomognuti primenom opioidne terapije, mogu da se preveniraju primenom prokinetika. Parenteralna ishrana treba da se odloži za 3 7 dana, ukoliko se enteralnom ishranom postiže do 60% predviđenog dnevnog kalorijskog unosa, koji je nešto manji kod kritično obolelog u akutnoj fazi bolesti (15 20 kcal/kg). Tokom faze oporavka, koja može da traje i nekoliko godina, potrebno je da se kalorijski unos poveća do 170% i da se ishrana obogati proteinima, jer su pacijenti tada u izrazitom anabolizmu, nasuprot akutnoj fazi bolesti. Period praćenja i komplikacije u vezi sa traumom Tokom perioda praćenja pacijenta i intenzivnog lečenja, neophodno je da se beleže vitalni parametri, laboratorijski markeri, da se redovno kontroliše mikrobiološka situacija. Po protokolu bi trebalo i da se ponove određeni dijagnostički pregledi, shodno kliničkom nalazu, da se primenjuje cerebralna protekcija, u smislu održavanja cerebralnog perfuzionog pritiska postupkom održanja srednjeg 185 arterijskog pritiska i intrakranijalnog pritiska (pozicioniranjem pacijenta na strmoj ravni ili uzglavlja za 15, primena antiedematozne terapije manitolom, i.v. 0,25 1 mg/kg, antikonvulzivne terapije) 40. Kod pacijenata kod kojih je povreda zahtevala amputaciju ekstremiteta, treba da se počne sa primenom terapije prevencije pojave fantomskog bola 45. Primena niskomolekularnog heparina, kao prevencija tromboze, treba da se odloži do stabilizacije hemostaze. Preporučena je kombinovana primena farmakoterapije i mehaničke kompresije u profilaksi tromboembolijskih komplikacija unutar 24 sata od uspostavljanja kontrole krvarenja 3. U akutnoj fazi bolesti, kada je pacijent pod rizikom za krvarenje, preporučena je primena intermitentne pneumatske kompresije u svrhu tromboprofilakse. Međutim, u sklopu donošenja odluke o uključivanju terapije heparinom, trebalo bi da se razmotri i ponovljena pojava krvarenja iz retropubičnih vena. Zbog svoje specifične strukture i anatomske lokalizacije, česta je lezija slezine. Nakon obavljene splenektomije, zbog smanjene sekvestracije trombocita, u krvnoj slici se beleži trombocitoza, što predstavlja dodatni trombogeni rizik, pored već aktivirane kaskade koagulacije masivnim oštećenjem endotela u sklopu SIRSa (sistemskog inflamatornog odgovora). Zbog toga se savetuje primena aspirina, ukoliko je broj trombocita 1000 x Po protokolu bi mere fizikalne i psihološke terapije trebalo da se uvedu čim opšte stanje pacijenta to omogući, a u svrhu što ranije rehabilitacije pacijenta. Mnogobrojne su i ozbiljne su komplikacije koje mogu da nastanu u sklopu lečenja politraumatizovanog pacijenta. Kao posledica hipoperfuzije organa nastaju poremećaji funkcije različitog trajanja, a tipični su: akutna bubrežna insuficijencija (nastaje zbog abdominalnog kompartmant sindroma ili stvaranja tubulskih cilindara, a kao posledica mioglobinurije), infekcije prouzrokovane primenom postupaka mehaničke respiratorne potpore, sistemska infekcija, trombogene komplikacije trombna i masna embolija, kognitivni deficiti udruženi sa neurotraumom ili bez neurotraume, fizički deficit usled amputiranog ekstremiteta. Zaključak Lečenje bolesnika sa politraumom predstavlja

50 186 SJAIT 2019/7-8 kontinuirani i kompleksni proces, počevši od inicijalnog zbrinjavanja na samom mestu dešavanja nesreće, pa do pristizanja bolesnika u trauma centar. Adekvatno i brzo postavljanje dijagnoze, urgentni tretman životno ugrožavajućih povreda, kao i sprovođenje adekvatne intenzivne terapije povećavaju šansu za preživljavanje. Razvoj standardizovanih protokola zbrinjavanja traume i njihovo implementiranje u svakodnevnu kliničku praksu je značajno unapredilo postizanje ciljeva lečenja i preživljavanje traumatizovanih bolesnika u celom svetu. Literatura 1. Butcher N, Balogh Z. J. The definition of polytrauma: The need for international consensus. Injury 2009, 40: Rau CS, Wu SC, Kuo PJ et al. Polytrauma defined by new Berlin definition: a validation test based on propensity- -score matching approach. Int J Environ Res Public Health 2017; Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats T, Duranteau J et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Critical Care 2019; 23: Haagsma J. A, Graetz N, Bolliger I, Naghavi M, Higashi H, Mullany E. C et al. The global burden of injury: incidence, mortality, disability-adjusted life years and time trends from the Global Burden of Disease study Inj Prev 2016; 22: Stephen C. Morris. The Team Approach to Management of the Polytrauma Patient. American Medical Association Journal of Ethics. 2009; 11: American College of Surgeons Committee on Trauma. ATLS Student Manual 10th Edition. Chicago, IL: American College of Surgeons; Bouillon B, Kanz KG, Lackner CK et al. The importance of Advanced Trauma Life Support (ATLS) in the emergency room. Unfallchirurg 2004; 107: Edwards MJR, Frankema SPG, Kruit MC, et al. Efficiency of a standardized diagnostic protocol in trauma management. Eur J Trauma 2001; 27: Stahel P, Heyde C, Ertel W. Current Concepts of Polytrauma Management. European Journal of Trauma 2005; 3: Polytrauma Guideline Update Group. Level 3 guideline on the treatment of patients with severe/multiple injuries: AWMF Register-Nr. 012/019. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018; 44: Amor M, Nabil S, Bensghir M et al. A comparison of Airtraq TM laryngoscope and standard direct laryngoscopy in adult patient with immobilized cervical spine. Ann FrAnesthReanim. 2013; 32: Yeatts D, Dutton R, Hu P et al. Effect videolaringoscopy on trauma patients survival: a randomized controlled trial. J Trauma Acute Care Surg 2013; 75: Lennarson P, Block J, Shanks A et al. Motion of cadaver model of cervical injury during endotracheal intubation with Bullard laringoscope or a Macintosh blade with and without in-line stabilization. J Trauma 2009; 67: th National Audit Project (NAP4) of The Royal College of Anaesthetists and The Difficult Airway Society Major Complications of Airway Management in The United Kingdom Report and findings, Available from (accessed 10 February 2014). 15. Prather A, Smith T, Poletto D et al. Aspiration-related lung disease; Journal of Thoracic Imaging 2014; 29: Smit B, Smulders YM, van der Wouden JC, Oudemans-van Straaten HM, Spoelstra-de Man AME. Hemodynamic effects of acute hyperoxia: systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2018; 22: Stanisavljevic J, Hadžibegović A, Stojadinović M et al. Ultrazvuk u traumi FAST protokol. SJAIT 2019; 41: Olaussen A, Blackburn T, Mitra B, Fitzgerald M. Review article: shock index for prediction of critical bleeding post-trauma: a systematic review. Emerg Med Australas. 2014; 26: McCullough A, Haycock J, Forward D, Moran C. Early management of the severly injured major trauma patient. British Journal of Anesthesia 2014; 113: World Health Organization (ed.): The global burden of disease: 2004 update. Online: World Health Organization; 2008: global_burden_disease/2004_report_update/en/. Accessed 22 Feb Clarke JR, et al. Time to laparotomy for intra-abdominal bleeding from trauma does affect survival for delays up to 90 minutes. J Trauma. 2002; 52: Harris T, Davenport R, Mark M, Brohi K. The Evolving Science of Trauma Resuscitation. Emerg Med Clin North Am. 2018; 36: Martel MJ et al. Hemorrhagic shock. J Obstet Gynaecol Can 2002; 24: Barash P, Cullen B, Stoelting R et al. Trauma and Burns In: Clinical Anaesthesia 2017; 53: Guyton A, Hall J. Local and humoral factors of circulation control In: Medical Physiology 2003; 17: Marik P,Cavallazzi R,Vasu T, Hirani A. Dynamic changes in arterial waveform derived variables and fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: a systematic review of literature. Crit Care Med 2009; 9: Wesson H, Khan S, Ferrada P. Ultrasound as a tool for fluid status assessment in the trauma and critically ill patients. International Journal of Surgery 2016; 3: Mojsić B, Mojsić I, Milenović M. Reanimacija opečenog deteta: U Novine u dečijoj anesteziologiji. Obeležja 2011; 22: K Walley. Use of central venous oxygen satruration to guide therapy. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Vincent JL, Dufaye P, Berre J, Leeman M, Degaute JP, Kahn RJ. Serial lactate determinations during circulatory shock. Crit Care Med 1983; 11: Bougle A et al. Resuscitative strategies in traumatic hemorrhagic shock. Annals of Intensive Care 2013; 3: Hartog CS, Bauer M, Reinhard K. The Eficacy and Safety of colloid resuscitation in the Critically Ill. Anesth Analg 2011; 112: Giannoudi M, Harwood P. Damage control resuscitation: lessons learned. Eur J Trauma Emerg Surg 2016; 42:

51 INTRAHOSPITALNO ZBRINJAVANJE BOLESNIKA SA POLITRAUMOM 34. Cantle PM, Cotton BA. Balanced Resuscitation in Trauma Management. Surg Clin North Am. 2017; 97: Hamada SR, Gauss T, Pann J et al. European trauma guideline compliance assessment: the ETRAUSS Study. Critical Care 2015; 19: Kleinveld DJB, Wirtz MR, van den Brink DP, et al. Use of a high platelet-to-rbc ratio of 2:1 is more effective in correcting trauma-induced coagulopathy than a ratio of 1:1 in a rat multiple trauma transfusion model. Intensive Care Med Exp. 2019; 7: The CRASH-2 Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised placebo controlled trial. Lancet 2010; 376: The CRASH-2 Collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in the bleeding trauma patients: an exploratory analysis of CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 377: Ahmadi A, Bazargan Hejazi S, Mohammadi R et al. Pain management in trauma: systematic review study. J Inj Violence Res 2016; 8: Carney N, Totten A, O Reilly C et al. Guidelines for management of severe trauma brain injury, Forth edition; Brain Trauma Foundation 2016; 80: Milton J. Analgesia and sedation in the ICU: In The ICU Book, 4 th Edit. Lippincott Williams & Wilkins 2014; 51: Pop M, Dervay K, Dansby M, Jones C. Evaluation of Richmond agitation sedation scale (RAAS) in mechanicalz ventilated in emergency department. Advanced emergency nursing journal 2018; 40: Gehlbach BK, Kress JP. Sedation in intensive care unit. Current Opinion in critical Care 2007; 4: Singer P, Blaser AR, Berger M et al. ESPEN guidelines on clinical nutrition in intensive care unit. Clinical nutrition 2019; 38: Ypsilantis E, Tang TY. Pre-emptive analgesia for chronic limb pain after amputation for periferal vascular disease:a systematic review. Ann Vasc Surg 2010; 24: Ruskin KJ. Deep vein thrombosis and venous thromboembolism in trauma. Curr Opin Anaesthesiol 2018; 31:

52 188 SJAIT 2019/7-8

53 ISSN X (Online) doi: /sjait p Revijalni članak Review article FOKUSIRANI ULTRAZVUK SRCA FoCUS Olga Petrović 1, Jovana Stanisavljević 2, Milica Stojadinović 3, Dragan Mašulović 3,4, Marina Đikić 5, Marija Milenković 2,4 1 Klinika za kardiologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 2 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 3 Centar za radiologiju i MR, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 4 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, Srbija 5 Urgentni centar, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija Rad je primljen , revizija je primljena , rad je prihvaćen Sažetak Fokusirani ultrazvuk srca (Focused cardiac ultrasound FoCUS) definiše se kao point-of-care ultrazvučni pregled srca koji se izvodi prema standardizovanom, ali restriktivnom protokolu, a sa ciljem brzog utvrđivanja etiologije srčane disfunkcije. Poslednjih godina je upotreba fokusirane ehokardiografije sve više zastupljena među lekarima različitih specijalnosti, posebno intenzivne medicine, anesteziologije i urgentne medicine, jer za njeno izvođenje nije neophodna praksa specijalizovanog ultrazvuka srca, već je dovoljan adekvatan FoCUS trening. Dok se kod klasičnog ultrazvučnog pregleda srca obavlja set merenja, osnovi cilj FoCUS pregleda je da na osnovu brze orijentacije da odgovor na hitna klinička pitanja da li postoji perikardni izliv i preteća tamponada, da li je srčana funkcija oslabljena, normalna ili pojačana, da li je cirkulišući volumen adekvatan? Upravo zato je pogodan u urgentnim stanjima kod kojih je potrebno brzo donošenje kliničke odluke, kao što su trauma, bol u grudima, hipotenzija, dispnea. Fokusirani ultrazvuk srca je integrisan u algoritam naprednih mera kardiopulmonalne reanimacije. Za razliku od osnovnog FoCUS pregleda, napredni FoCUS podrazumeva detaljniji pregled i daje podatke o disfunkciji valvula, segmentnom ispadu kinetike, znacima opterećenja desnog srca, disekciji grudne aorte. Osnovni FoCUS pregled ne podrazumeva ni merenja ni korišćenje doplera. Ključne reči: ehokardiografija; fokusirani ultrazvuk srca; point-of-care; urgentna stanja; kritična bolest FOCUSED CARDIAC ULTRASOUND FoCUS Olga Petrović 1, Jovana Stanisavljević 2, Milica Stojadinović 3, Dragan Mašulović 3,4, Marina Đikić 5, Marija Milenković 2,4 1 Cardiology Clinic Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia 2 Center for anesthesiology and reanimatology, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia 3 Center for radiology and MRI, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia 4 Scool of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia 5 Emergency centre, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia Submitted November 15th, 2019, Revision received December 4th, 2019, Accepted December 8th, Abstract Focused cardiac ultrasound (FoCUS) is defined as pointof-care ultrasound examination, preformed according to a standardized, but restricted, scanning protocol in order to quickly determine the etiologies of cardiac dysfunction. The use of focused cardiac ultrasound has grown over recent years, and is increasingly being performed by intensivists, anesthesiologists and emergency medicine doctors appropriately trained in FoCUS, not necessarily trained in comprehensive echocardiography. While classic echocardiography uses a set of measurements, the main goal of focused cardiac ultrasound based on rapid orientation is to answer on urgent clinical questions if there is pericardial effusion and threatening tamponade, whether cardiac function is impaired, normal or enhanced, if the circulating volume is adequate. In addition, FoCUS is suitable in urgent conditions where a clinical decision needs to be made quickly, such as trauma, chest pain, hypotension, and dyspnea. Focused cardiac ultrasound is integrated in the advanced cardiovascular life support algorithm. Unlike the basic FoCUS, advanced FoCUS involves a more detailed examination and provides data on valvular dysfunction, segmental kinetics failure, signs of right heart loading, thoracic aortic dissection. The basic FoCUS does not involve measuring or using Doppler. Key words: echocardiography; point-of-care; focus; cardiac ultrasound; emergency; critically ill Autor za korespondenciju: Olga Petrović, Klinika za kardiologiju Klinički centar Srbije, Pasterova 2, Beograd, Telefon: , opetrovic1976@gmail.com Coresponding author: Olga Petrović, Cardiology Clinic Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia, Pasterova 2, Belgrade, Telephone: , opetrovic1976@gmail.com

54 190 SJAIT 2019/7-8 Uvod Sa razvojem nuklearne medicine, kompjuterizo va ne tomografije i magnetne rezonance, dijagnostičke metode u kardiologiji su značajno na pre dovale. Ehokardiografija ipak ostaje značajan dijagnostički metod sa brojnim prednostima. Eho kardiografija je bezbedna metoda, ultrazvučni apa rat je lako prenosiv, daje informacije o srčanoj funkciji i hemodinamici (trenutno) i može da se primeni kod najtežih bolesnika koji su na cirkulatornoj i respiratornoj potpori 1,2. Ultrazvučna dijagnostika je napredovala, sada mogu precizno da se izračunaju i brojčano izraze podaci koji se odnose na morfologiju i funkciju srčanog mišića i zalistaka, kao i hemodinamiku uopšte, što zahteva visok nivo ekspertize specijalizovanog ehokardiografa 1,2. Jednostavnost izvođenja i velika upotrebljivost osnovnih informacija koje se tiču snage srca i punjenja učinile su da u svakodnevnoj kliničkoj praksi ultrazvučnu dijagnostiku primenjuju specijalisti različitih oblasti. Prepoznata je potreba da se definiše osnovni nivo korišćenja ultrazvuka, tj. fokusirane ehokardiografije, i da se naprave konkretne smernice za njeno korišćenje 1,2. Prvi protokol za fokusirani ultrazvuk srca za nekardiologe je predložio anesteziolog dr Erik Sloth, godine, pod nazivom FATE (Focus assessed transthoracic echocardiography). Od tada se pojavio veliki broj replika različitih akronima (FEER, FEEL, Focus, Bleep, HART, FUSE), a sve u cilju dobijanja jasnije slike kliničkog stanja vitalno ugroženog bolesnika kada je odlaganje lečenja nemoguće do kompletnog kardiološkog pregleda 3,4,5. Bez obzira na mogućnosti ultrazvučnog aparata koji se koristi u te svrhe, fokusirani eho predstavlja samo 2D prikaze srca iz različitih predefinisanih pozicija, bez korišćenja doplera i bez merenja 6. Na taj način se stiče utisak o veličini srčanih šupljina, ukupnoj snazi leve i desne komore, eventualnim većim morfološkim anomalijama srčanih zalistaka, izlivu u srčanoj kesi, kao i uslovima punjenja srca, tj. donjoj šupljoj veni. Suptilne procene zalistaka, aorte, kao i segmentne kinetike ne spadaju u FoCUS 1. Uobičajeni položaj bolesnika koji omogućava najbolju ehokardiografsku sliku je na levom boku. Teški bolesnik sa poremećenim stanjem svesti često ni ne može da se postavi u optimalan položaj za pregled. Nisu svi prikazi podjednako izvodljivi, adekvatni apikalni prikazi se teže dobijaju, uglavnom se zaključivanje vrši kada pacijent leži na leđima, na osnovu parasternalnih i subkostalnih prikaza. Taj položaj ne zahteva posebno penetrantne sonde. Prikazivanje srca iz parasternalnih pozicija zahteva malu sondu, jer je potrebno da se sonda postavi u međurebarne prostore. Najčešće se koriste kardiološke sonde koje su manje i niže frekvencije, 2 7 MHz. U nedostatku kardiološke sonde, većom konveksnom (abdominalnom) sondom može da se vizualizuje srce, i to posebno subksifoidno 7. Znanja i tehnike koje su potrebne za izvodjenje FoCUS-a 1. Osnovno poznavanje anatomije srca i velikih krvnih sudova i principa ehokardiografije Osnovni FoCUS prikazi koji su pokazani na slici 1. Slika 1: Osnovni FoCUS prikazi 1 Parasternalni prikazi Parasternalnim postavljenjem sonde 1 pregledaju se sledeći srčani preseci: parasternalni presek duga osa (parasternal long axis PLAX) i kratka osa (parasternal short axis PSAX). Za prikazivanje srca po dugoj osi, sonda se pozicionira na trećem ili četvrtom međurebarnom prostoru, horizontalno, na 1 3 cm sa leve strane uz sternum, kursor na sondi se usmeri ka desnom ramenu, a marker se nalazi desno na ekranu. Za slike srca iz parasternalnog pristupa po kratkoj osi

55 FOKUSIRANI ULTRAZVUK SRCA FoCUS je potrebno da se sonda rotira u smeru kazaljke na satu za oko 90. Zatim se naginjanjem sonde prikazuju različiti nivoi srca po kratkoj osovini. Iz parasternalnog dugog preseka se vidi leva komora, leva pretkomora, aortna valvula, mitralna valvula i deo desne komore. Ritmičnim zatvaranjem i otvaranjem aortne i mitralne valvule, kao 191 na mesto udara srčanog vrha. Kursor sonde je usmeren ka levom ramenu, kao i marker koji se nalazi u levom gornjem uglu ekrana. Tipičnim apikalnim presekom se prikazuju obe komore i pretkomore. Interventrikularni septum je na sredini, desna komora sa leve strane ekrana, a leva sa desne i pretkomore su ispod njih, tj. sa donje strane ekrana. Slika 2: Subkostalni prikaz četiri srčane šupljine; A pozicija sonde, B prikaz na ekranu i smanjenjem i povećanjem šupljine leve komore, raspoznaju se sistola i dijastola. Iz parasternalnog kratkog preseka se leva komora prikazuje cirkularno. Naginjanjem sonde, leva komora se prikazuje na različitim nivoima, najuža je blizu srčanog vrha, a širi se ka bazi. Apikalni četvorošupljinski prikaz Apikalni četvorošupljinski presek (apical four chamber A4CH) dobija se apikalnim postavljanjem sonde 2, odnosno u očekivanoj projekciji vrha srca na grudnom košu. Pacijent se zbog bolje vizuelizacije postavlja na levi bok, dok se sonda postavlja Subkostalni četvorošupljinski pikaz Subkostalni četvorošupljinski presek (subcostal four chamber S4CH) i subkostalni prikaz donje šupje vene (subcostal inferior vena cava SIVC) dobijaju se iz subkostalne pozicije sonde 3. Za snimanje sve četiri komore srca subkostalim pristupom, sonda se postavlja ispod ksifoidnog nastavka, u nivou koronalne ravni, uglom između sonde i trbušnog zida oko 30 40%. Kursor na sondi se usmeri ka levoj strani tela. Interatrijalni i interventrikularni septumi su postavljeni poprečno u odnosu na UZ snop. Desna pretkomora i komora se prikazuju odmah uz jetru. Iz ovog prikaza nije moguće da se vidi vrh srca (Slika 2). Slika 3: Pregled donje šuplje vene; A pozicija sonde, B prikaz na ekranu

56 192 SJAIT 2019/7-8 Donja šuplja vena se prikazuje iz subkostalne pozicije sonde. Sonda se okrene longitudinalno za prikaz u sagitalnoj ravni i blago se nagne na desnu stranu. Donja šuplja vena se prikazuje ispod jetre, kako ulazi u desnu pretkomoru (Slika 3). U inspirijumu se njen dijametar smanjuje zbog sukcije usled snižavanja intratorakalnog pritiska, a u ekspirijumu se povećava. Merenjem dijametra VCI i određivanjem indeksa kolapsa vene, dobiju se objektivni pokazatelji cirkulišućeg volumena krvi. Uobičajeno je da kod euvolemičnog bolesnika sa normalnim pritiskom u desnoj pretkomori u inspirijumu VCI kolabira bar 50%. Ultrazvučni prikaz VCI omogućava prepoznavanje patološkog nalaza povišenog gradijenta pritiska u desnoj komori Poznavanje krupnih znakova srčane disfunkcije uvećanja srčanih šupljina i smanjenja ukupne sistolne funkcije (Slika 4), prisustva sadržaja u srčanoj kesi (Slika 5) ili velikih masa u srčanim šupljinama (Slika 6). Takođe, uočavanje krupnih morfoloških anomalija srčanih zalistaka, kao što su značajno kalcifikovana aortna valvula ili potpuno propadanje mitralnog zaliska usled rupture papilarnog mišića ili primarne horde, kao i analiza prepunjenost i kolapsibilnost donje šuplje vene radi procene intravaskularnog volumena. Prepoznavanje suptilnih poremećaja regionalne kinetike, akutnog aortnog sindroma i prisustvo vegetacija na srčanim zaliscima se ne očekuje od FoCUS-a 8. Korišćenje osnovnih FoCUS prikaza, kao monitoringa za praćenje nestabilnih bolesnika na cirkulatornoj i respiratornoj potpori, neophodno je u svakodnevnoj kliničkoj praksi 9, Poznavanje zamki. Ispravno prikazivanje srca apikalnim postavljenjem sonde je teže nego parasternalnim i subkostalnim pristupom, zbog toga što često zahteva posebno pozicioniranje bolesnika i sonde. Potrebno je da se izbegne skraćivanje slike, koje može da navede na pogrešne kli- Slika 4: Dilatativna kardiomiopatija Slika 5: Perikardni izliv Slika 6: Prisustvo mase u desnoj komori

57 FOKUSIRANI ULTRAZVUK SRCA FoCUS ničke zaključke, kao što je lažno bolja funkcija leve komore, a u slučaju da postoji sumnja na plućnu emboliju, apikalni prikaz fokusiran na desnu komoru će dati lažni utisak uvećanja desne komore. Odnos veličine desne komore kod zdravih osoba ne prelazi 4/5 veličine leve komore 11. Zaključak Fokusirani ultrazvuk srca je korisna tehnika snimanja koja lekaru omogućava brzo postavljanje dijagnoze i donošenje odluke o sprovođenju terapijskih mera za životno ugrožavajuća stanja. Brojne su prednosti portabilne ehokardiografije, naročito za hemodinamski nestabilne ili traumatizovane bolesnike. FoCUS je brza, bezbedna, dostupna tehnika koju izvode svi lekari obučeni za FoCUS. On je implementiran u napredne mere kardiopulmonalne reanimacije, kao dijagnostička metoda koja može da pruži ključnu informaciju o etiologiji srčanog zastoja. Ipak, postoje ograničenja u interpretaciji nalaza, jer on zavisi od kvaliteta opreme, iskustva izvođača, habitusa pacijenta. FoCUS ima strogo ograničeno indikaciono područje u okviru urgentne medicine i mednadžmenta kritično obolelih. Osim toga, FoCUS pregled ne može da zameni specijalizovani ehokardiografski pregled, pa često pozitivan FoCUS nalaz zahteva detaljnu ehokardiografsku evaluaciju. Literatura 1. Neskovic AN, Skinner H, Price S, Via G, De Hert S, Stankovic I, et al. Focus cardiac ultrasound core curriculum and core syllabus of the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal Cardiovascular Imaging. 2018; 19(5): Neskovic AN, Edvardsen T, Galderisi M, Garbi M, Gullace G, Jurcut R, et al. Focus cardiac ultrasound: the European Association of Cardiovascular Imaging viewpoint. European Heart Journal Cardiovascular Imaging. 2014; 15(9): Nagre AS. Focus-assessed transthoracic echocardiography: Implications in perioperative and intensive care. Annals of cardiac anaesthesia. 2019; 22(3): Fletcher SN, Grounds RM. III. Critical care echocardiography: cleared for take up. British Journal of Anaesthesia. 2012; 109(4): Hall DP, Jordan H, Alam S, Gillies MA. The impact of focused echocardiography using the Focused Intensive Care Echo protocol on the management of critically ill patients, and comparison with full echocardiographic studies by BSE- -accredited sonographers. Journal of the Intensive Care Society. 2017; 18(3): Epub 2017/03/ Via G, Hussain A, Wells M, Reardon R, ElBarbary M, Noble VE, et al. International Evidence-Based Recommendations for Focused Cardiac Ultrasound. Journal of the American Society of Echocardiography. 2014; 27(7):683.e1.e Weinhaus AJ, Roberts KP. Anatomy of the Human Heart. In: Iaizzo PA, editor. Handbook of Cardiac Anatomy, Physiology, and Devices. Totowa, NJ: Humana Press; p Mohamed AA, Arifi AA, Omran A. The basics of echocardiography. Journal of the Saudi Heart Association. 2010; 22(2):71 6. Epub 2010/03/ Neskovic AN, Hagendorff A, Lancellotti P, Guarracino F, Varga A, Cosyns B, et al. Emergency echocardiography: the European Association of Cardiovascular Imaging recommendations. European Heart Journal Cardiovascular Imaging. 2013; 14(1): Wiley B, Mohanty B. Handheld Ultrasound and Diagnosis of Cardiovascular Disease at the Bedside. Journal of the American College of Cardiology. 2014; 64(2): Spencer KT, Kimura BJ, Korcarz CE, Pellikka PA, Rahko PS, Siegel RJ. Focused Cardiac Ultrasound: Recommendations from the American Society of Echocardiography. Journal of the American Society of Echocardiography. 2013; 26(6):

58 194 SJAIT 2019/7-8

59 SJAIT 2019/ PRIKAZ MONOGRAFIJE AKUTNI POSTOPERATIVNI BOL AUTORI I STRUČNI REDAKTORI: prof. dr Dušica Stamenković i prof. dr Nebojša Lađević Autori: Dejan Nešić, vanredni profesor, Medicinski fa kul tet Univerziteta u Beogradu; Institut za Me di cin sku fiziologiju, Medicinski fakultet Uni ver ziteta u Beogradu; Nebojša Knežević, Clinical Associate Professor of Anesthesiology and Surgery, Vice Chair for Research and Education; Department of Anesthesiology, Advocate Illinois Masonic Medical Center, Chicago, Illinois, USA; Department of Anesthesiology, College of Medicine, University of Illinois, Chicago, Illinois, USA; Department of Surgery, College of Medicine, University of Illinois, Chicago, Illinois, USA; Vice Chair for research and Education at Advocate Illinois Masonic Medical Center and Clinical Associate Professor of Anesthesiology and Surgery at University of Illinois, Chicago, USA; Ivana Budić, docent, Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu; doktor medicine i dok tor medicinskih nauka, specijalista anesteziologije sa reanimatologijom, Klinika za ane steziologiju i reanimatologiju Kliničkog centra u Nišu Saradnici: Ivan Palibrk, profesor, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; Iva na Likić Lađević, docent, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; Dejan Marković, asistent, Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet; dr Igor Pantić, docent, Me di cinski fakultet Univerziteta u Beogradu; Predrag Stevanović, profesor, Medicinski fa kul tet Univerziteta u Beogradu; Filip Jovanović, doktor medicine, Department of Anesthesiology, Advocate Illinois Masonic Medical Center, Chicago, Illinois, USA; Vesna Antonijević, doktor medicine, Centar za anesteziologiju i reanimatologiju; Klinički centar Srbije, Beograd; Maja Milinić, doktor medicine, Centar za anesteziologiju i reanimatologiju; Klinički centar Srbije, Beograd; Jelena Jovičić, doktor medicine, Centar za anesteziologiju i reanimatologiju; Klinički centar Srbije, Beograd 2011 УНИВЕРЗИТЕТ ОДБРАНЕ МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ ВМА Душица Стаменковић Небојша Лађевић АКУТНИ ПОСТОПЕРАТИВНИ БОЛ Izdavač: MEDIJA CENTAR ODBRANA Beograd U mojim rukama se nalazi monografija Akutni postoperativni bol. Autori i stručni re dak tori prof. Dušica Stamenković i prof. Nebojša Lađević su okupili stručnjake koji su po prvi put na našim prostorima obradili temu sa kojom se suočavamo kao anesteziolozi i hirurzi. Ru kopis je rezultat zajedničkog rada autora sa Medicinskog Fakulteta VMA Univerziteta Odbrane u Beogradu, Medicinskog Fakulteta Univerziteta u Beogradu, Medicinskog Fakulteta Univerziteta u Nišu i College of Medicine, University of Illinois, Chicago, Illinois, USA. Po prvi put u regionu jedan rukopis obrađuje akutni postoperativni bol na ovako sveobuhvatan način. Ru kopis je na jedinstven način objedinio teorijska znanja iz patofiziologije i genetike bola, pre nošenje tih znanja u praksu, organizaciju terapije bola i praktične vodiče za terapiju aku tnog postoperativnog bola u širokom spektru situacija. Monografija je podeljena u 12 poglavlja: 1. Patofiziologija akutnog postoperativnog bola; 2. Predisponirajući faktori za pojavu akutnog postoperativnog bola; 3. Monitoring bola; 4. Terapija akutnog postoperativnog bola; 5. Farmakološka terapija akutnog postoperativnog bola; 6. Regionalna anestezija u terapiji akutnog postoperativnog bola; 7. Kombinovana spinalno-epiduralna analgezija; 8. Nefarmakološke metode u terapiji bola; 9. Terapija bola u jedinici intenzivnog lečenja; 10. Terapija akutnog post-