Kod kolegija: Naziv kolegija: Opći podaci: Studijski program: MK202 DIZAJN BIOLOŠKI AKTIVNIH MOLEKULA RAČUNALNIM METODAMA Diplomski studij Istraživanj

Транскрипт

1 Kod kolegija: Naziv kolegija: Opći podaci: Studijski program: MK202 DIZAJN BIOLOŠKI AKTIVNIH MOLEKULA RAČUNALNIM METODAMA Diplomski studij Istraživanje i razvoj lijekova, Diplomski studij Medicinska kemija, Diplomski studij Biotehnologija u medicini doc. Željko Svedružić dr.sc. Nositelj kolegija: Bodovna vrijednost i način izvođenja nastave: Nositelj kolegija 1 Godina Broj sati Predavanja Seminari Vježbe Ukupno doc. Željko Svedružić dr.sc Suradnici: Predavanja Seminari Vježbe Ukupno 10 Branimir Bertoša dr.sc ukupno Status kolegija: Obvezatan Izborni ECTS koeficijent opterećenja studenta 5 Obrazloženje: 28 sata nastave + 20 sati praktičnih vježbi za računalom Ciljevi kolegija: Kolegij je složen u skladu sa sličnim kolegijima koji se održavaju na različitim sveučilištima u svijetu. Na prvom predavanju studenti će dobiti oko 20 različitih programa koji se koriste za ispitivanje strukture i funkcije bioloških molekula zajedno s popratnom literaturom u PDF obliku. Studenti mogu instalirati programe na svoja računala te tijekom predavanja slijediti predavača u analizama koje su predstavljene na predavanjima. Kolegij je će biti podijeljen u pet cjelina. Prva cjelina: Prikazivanje i analiza strukture, dinamike i interakcija među biološkim molekulama koristeći različite programe za molekularno modeliranje (PyMol, Chimera, SwissPDBviewer, VMS-NAMD). Studenti će raditi analize: strukturnih domena, aktivnih mjesta, b-faktora, protein-ligand i protein-otapalo interakcija, te površinskih potencijala, oblika i hidrofobnosti. Studenti će raditi modeliranje proteinskih struktura na osnovi homologije u slijedu aminokiselina i RMSD vrijednosti, te analize virtualnih točkastih mutacija u proteinskoj strukturi. Studenti će naučiti oživljavati biomolekule različitim metodama za prikaz molekularne dinamike kao što su NMR strukture mjerene u otopini ili VMD-NAMD simulacije. Razmatrat ćemo protein-protein interakcije s popratnom analizom dodirnih površina, gledati protein-protein interakcije pomoću savitljivih strukturnih petlji na površini proteina, ili ključnih točaka u slobodnoj energiji vezanja. Sve predstavljene analize obuhvatit će različite kategorije biološki aktivnih molekula: DNA i RNA molekule s poratnim lijekovima, proteine koji djeluju na DNA i RNA molekule s poratnim lijekovima, biološke membrane i membranske proteine s poratnim lijekovima, te velike makromolekularne komplekse. Studentima će biti predstavljene i popratne baze podataka. Druga cjelina: Analiza malih biološki aktivnih molekula koje imaju relativnu masu manju od 1000 Da. Paket programa: ChemAxon-Marvin, Cresset-paket, Avogadro-Gammes, VMD- NAMD, te dijelom paket programa Wavefunction-Spartan. Studenti će naučiti osnove molekularne mehanike i molekularne dinamike, te uspoređivati 3D strukture malih molekula II

2 na osnovu farmakofornih skupina, slobodnih rotacija među atomima, ili energije različitih konformacija. U sljedećem koraku studenti će naučiti uspoređivati bioizostere, te računati različita fizikalna svojstva kao što su LogP i LogD vrijednosti, pka vrijednosti, NMR, IR, uvvis, ORD i CD spektre. Na kraju biti će prikazane osnovne analize graničnih orbitala na malim molekulama (HOMO-LUMO). Treća cjelina: Osnove enzimske kinetike i protein-ligand interakcija. Studenti će naučiti kako razlikovati molekularne mehanizme na osnovu razlika u aktivnost molekula, te kako simulirati aktivnost različitih molekula zavisno o specifičnom molekularnim mehanizmima. U sljedećem koraku studenti će naučiti kako kvantitativno analizirati mreže bioloških i metaboličkih procesa (npr. glikolizu, NF -signalizaciju, kaskade fosfataza i kinaza u kontroli cirkadijanih ritmova, ili metabolizam APP proteina u Alzheimerovoj bolesti). Potrebni programi: Excel (IC50, EC50, Kd krivulja), programi za nelinearnu regresiju, te programi za simulaciju i analizu enzimske aktivnosti (Tenua, KinTek, Copasi, Gepasi). Četvrti dio, paket programa Vina-Autodock koristiti će se za analize vezanja (docking-a) različitih liganda na velike molekule. Promatrati ćemo kako promijene u strukturi liganda mijenjaju entalpiju, entropiju, i slobodnu energiju vezanja. Peti dio, dobrovoljni studentski seminari. Studenti koji to žele mogu izabrati određene analize, napraviti ih kod kuće, te dobivene rezultate prikazati svojim kolegama u okviru 10- minutnog seminara. Razvijanje općih i specifičnih kompetencija (znanja i vještina): - upoznavanje s mogućnostima i načinom rada današnjih programa za analizu strukture i funkcije biomolekula - osposobljavanje za rad na analizama strukture i funkcije biološki aktivnih molekula na osobnom računalu - osposobljavanje za kritičko vrednovanje rezultata računalnih metoda za ispitivanje strukture i funkcije biomolekula - osposobljavanje za razumijevanje odgovarajuće literature. Okvirni sadržaj kolegija: Na početku svakog predavanja studenti će biti upoznati s prirodom problema koji želimo riješiti računalnim pristupom. Zatim će biti predstavljeni programi koji mogu napraviti željene analize. Predavač će direktno pred studentima na svom računalu prikazivati kako se koriste različiti programi tako da studenti mogu pratiti predavača na svom prijenosnom računalu. Za početak studentima će biti pokazani jednostavni modeli pomoću kojih se može provjeriti da li predstavljeni program daje očekivane rezultate, te koje su prednosti i ograničenja promatranog programa. Paralelno s prikazom rada pojedinih programa predavač će okvirno objašnjavati algoritme na kojima se program zasniva. U sljedećem koraku biti će pokazani konkretni primjeri kako su prikazane analize pomogle u razvoju lijekova, te kako predavač koristi prikazane metode u svom istraživanju. Na kraju svakog predavanja predviđena je otvorena diskusija prikazanog gradiva. Način izvođenja nastave i usvajanje znanja Predavanja Seminari i Vježbe Samostalni Multimedija i Obrazovanje na daljinu Komentari: Obveze studenata: radionice zadaci Internet Konzultacije Laboratorij Mentorski rad Terenska nastava 2

3 Ovaj kolegiji je sinteza cjelokupnog gradiva koje su studenti stekli u posljednjih pet godina studija. Da bi uspješno pratili kolegij od studenta se očekuje da su tijekom studija uspješno savladali prijašnje kolegije, poimenice: opću i organsku kemiju, biokemiju, fizikalnu i analitičku kemiju, medicinsku i bioorgansku kemiju, molekularnu genetiku, matematiku i statistiku (posebice nelinearne regresije), informatiku i program Excel, osnove sveučilišne fizike, farmakologiju, te razvoj bioeseja. Prisustvo na predavanjima je iznimno važno. Internet i različite publikacije sadrže golemu količinu informacija u kojima se neiskusan student može lako izgubiti. Stoga će studentima biti iznimno teško položiti ispit, ili dobiti zadovoljavajuću ocjenu, ako nisu bili prisutni na predavanjima. Bilo bi optimalno kada bi svi studenti pratili kolegiji koristeći svoje prijenosno računalo. Praćenje i ocjenjivanje studenata, način polaganja ispita: Studenti će imati tri pismena ispita. Pitanja na ispitima biti će sastavljena isključivo na osnovu gradiva koje je prikazano na predavanjima. Studenti će tijekom predavanja biti upozoreni koji dijelovi predavanja predstavljaju minimalno znanje za koju ocjenu. Na osnovu rezultata pismenih ispita, studentima će biti predložena konačna ocjena. Studenti koji misle da zaslužuju bolju (ili lošiju) ocjenu od predložene ocjene, mogu se prijaviti na usmeni ispit. Molio bih studente da na ispitima ne kalkuliraju s postocima (na primjer, ako je student dobio 100% točnih odgovora na jednom dijelu gradiva, i 10% na drugom dijelu gradiva, konačna ocjena neće biti ((100%+10%)/2=55%). Direktno nakon svakog pismenog ispita nositelj kolegija pokazat će studentima odgovore na pitanja iz ispita. Studenti imaju pravo javno diskutirati pitanja i odgovore, te kriterije ocjenjivanja sa svojim kolegama i s nositeljem kolegija. Studenti imaju pravo dobiti na uvid svoje ispravljene ispite. Na žalost zbog praktičnih razloga nositelj kolegija ne može studentima dati riješene pismene ispite u trajno vlasništvo. Pohađanje nastave Aktivnost u nastavi Seminarski rad Eksperimentalni rad Pismeni ispit Usmeni ispit Esej Istraživanje Projekt Kontinuirana Referat Praktični rad provjera znanja Komentari: Ishodi učenja: Kolegij predstavlja idealnu mogućnost za sintezu i učvršćivanje različitih znanja stečenih tijekom studija, te podizanje profesionalnog samopouzdanja. Uspješan završetak kolegija trebao bi studentima omogućiti da u budućem poslu mogu samostalno koristit računalne metode za ispitivanje strukture i funkcije biomolekula. Stečena znanja mogu poslužiti kao temelj za daljnji razvoj profesionalne osposobljenosti za istraživanju strukture i funkcije biomolekula računalnim pristupima. Studenti će naučiti kako razlikovati i uspoređivati strukturne elemente u biomolekulama, te kako se dinamičke promjene u strukturi molekula mogu koristiti u razvoju novih lijekova. Studenti će naučiti kako razlikovati specifične molekularne mehanizme, kako optimizirati eksperimentalne metode za izučavanje specifičnih molekularnih mehanizama, te kako uspoređivati rezultate različitih eksperimenata. Analize metaboličkih puteva osposobit će studente za odabir ključnih molekula u regulaciji bioloških procesa prilikom dizajna novih lijekova. Proširivanje informatičke pismenosti nije cilj ovog kolegija. 3

4 Obvezna literatura: Svu potrebnu literaturu studenti će dobiti na prvom predavanju u obliku PDF dokumenata. Izborna literatura: Internet Način praćenja kvalitete i uspješnosti izvedbe: Studenti mogu na internetu naći video predavanja i tekstualne opise sličnih kolegija sa vrhunskih svjetskih sveučilišta. Studneti mogu tijekom predavanja ili na kraju predavanja postavljati pitanja, te na kraju kolegija u anketama ocjeniti organizaciju kolegija i predavača. Nakon pismenog ispita studenti mogu javno diskutirati pitanja postavljena na ispitu te kriterije ocjenjivanja. Studenti mogu kontaktirati voditelja kolegija izvan predavanja putem e-pošte: insilico_ri@yahoo.com. Predavanje broj: Gradivo koje će biti predstavljeno na predavanju: Prikaz i analiza strukture i dinamike bioloških makromolekula pomoću PyMol, Chimera, VMS-NAMD, i SwissPDBviewer programskih paketa za molekularno modeliranje. Prvo će biti predstavljene baze 1. podataka koje sadrže molekularne strukture, te organizacija PDB dokumenata i algoritmi za prikaz molekula na računalima. Radit će se analize strukturnih domena, aktivnih mjesta, b-faktora, te površinskih oblika, elektrostatičkih potencijala i hidrofobnosti. Osnove molekularne dinamike biti će prikazane pomoću mjerenih NMR struktura u otopini, VMD-NAMD simulacija, te izračuna RMSD vrijednosti. Analize protein-ligand, protein-protein, i protein-otapalo interakcija koristit će se za prikaz sila i struktura na kojima se zasnivaju molekularne interakcije i razvoj novih lijekova. DNA i RNA molekule, te proteini i lijekovi koji se vežu na DNA i RNA molekule analizirat će se 2. tehnikama koje su predstavljene na prvom predavanju. Oštećenja i popravak DNA, DNA metilacija i epigenetički mehanizmi će biti prikazani kao ilustrativan primjer najnovijih istraživanja. Biološke membrane, membranski receptori, ionski kanali, te lijekovi koji djeluju na membranske 3. proteine analizirat će se tehnikama koje su predstavljene na prvom predavanju. Molekularne osnove Alzheimerove bolesti će biti prikazane kao ilustrativan primjer najnovijih istraživanja. OMICS-tehnike, studenti će raditi modeliranje i usporedbe proteinskih struktura na osnovi 4. homologije u slijedu aminokiselina, RMSD vrijednosti, te analize virtualnih točkastih mutacija u proteinskoj strukturi. 5. Osnovne simulacije molekularne dinamike pomoću VMD-NAMD programa (gost predavač). 6. Ponavljanje gradiva predstavljenog u prvih pet predavanja u obliku studentskog seminara te prvi pismeni ispit. Prikaz i analiza značaja funkcionalnih dijelova malih molekula u razvoju biološki aktivnih spojeva. 7. Izračun različitih fizikalnih svojstva malih molekula kao što su LogP i LogD vrijednosti, pka vrijednosti, tautomeri i enantiomeri, te NMR, IR, uv-vis, ORD i CD spektri. Programi Spartan, ChemAxonMarvin, i Avogadro. 8. Molekularna dinamika, molekularne konformacije, 3D preklapanja, bioisosteri i farmakoforne grupe. Programi ChemAxonMarvin, Avogadro, te paket programa Cresset Torch, Forge, i Spark. 9. QM/MM analize graničnih orbitala, strukture i reaktivnosti molekula biti će prikazane na primjeru razvoja inhibitora citozin DNA metiltransferaza. Programi Spartan i Avogadro-GAMESS. 10. Analiza i optimizacija vezanja potencijalnih liganda na proteinske receptore pomoču paketa programa Chimera-Vina-Autodock. 11. Ponavljanje gradiva predstavljenog između 7 i 10 predavanja u obliku studentskih seminara, te drugi pismeni ispit. Osnovne analize mehanizma molekularnih interakcija. Programi MS Excel i MicroCal Origin koristit 12. će se za numeričke simulacije različitih tipova doznih krivulja. Nelinearne regresije koristit će se za izračun, IC50, EC50, Hill-ovih koeficijenata i Kd vrijednosti, te statističke testove vjerodostojnosti predstavljenog molekularnog mehanizma. Razvoj lijekova za Alzheimerovu bolest biti će prikazan kao illustrativan primjer najnovijih istraživanja. 13. Osnovne analize enzimskih mehanizama i metaboličkih puteva pomoću numeričkih simulacija i nelinearne regresije s programima Tenua, KinTek,Copasi i MS Excel. DNA metiltransferaze biti će prikazane kao illustrativan primjer najnovijih istraživanja. 14. Ponavljanje gradiva prikazanog na 12. i 13. predavanju u obliku studentskih seminara 15. Treći ispit, sa naglaskom na material koji je predstavljen na predavanjima Predavanja će se održavati od do sati, u predavaonici 269 na 2.katu, u periodu od 14. listopada do 04. studenog 2013 godine. 1.test održati će se 21.listopada u sati u predavaonici 4

5 030, 2. test održati će se 28.listopada u u predavaonici 030. Termin završnog ispita biti će dogovoren naknadno. Na prvom predavanju studenti će dobiti oko 20 različitih programa za ispitivanje strukture i funkcije bioloških molekula, zajedno s popratnom literaturom u PDF obliku. Studenti mogu instalirati programe na svoja računala te tijekom predavanja slijediti predavača u predstavljenim analizama. Bilo bi optimalno kada bi svi studenti pratili kolegiji koristeći svoje prijenosno računalo. Za potrebe kolegija osigurana je predavaona s velikim brojem utičnica, međutim ne postoji predavaona koja ima preko 30 utičnica. Stoga se preporučuje studentima da na predavanja donesu i produžni kabal. Također se preporučuje donijeti na predavanja računalnog miša s dvije tipke i kotačićem u sredini, jer je većina programa prilagođena za optimalnu uporabu s takvim mišem. Miš s kotačićem u sredini u osnovnoj izvedbi može se kupiti za oko 30 kuna. 5