Stomatološki fakultet sa klinikama Univerzitet u Sarajevu ORALNE POTENCIJALNO MALIGNE LEZIJE ZAVRŠNI RAD Studentica, broj indexa: Irma Haračić, 6662 M

Транскрипт

1 Stomatološki fakultet sa klinikama Univerzitet u Sarajevu ORALNE POTENCIJALNO MALIGNE LEZIJE ZAVRŠNI RAD Studentica, broj indexa: Irma Haračić, 6662 Mentorica: Prof.dr.Sanja Hadžić Sarajevo, septembar, 2018.

2 Univerzitet u Sarajevu Stomatološki fakultet sa klinikama Katedra za oralnu medicinu i parodontologiju Diplomski rad Izjava o autentičnosti radova Seminarski rad, završni (diplomski odnosno magistarski) rad za I i II ciklus studija i integrirani studijski program I i II ciklusa studija, magistarski znanstveni rad i doktorska disertacija 1 Ime i prezime: Irma Haračić Naslov rada: Oralne potencijalno maligne lezije Vrsta rada: Pregledni rad Broj stranica: 45 Potvrđujem: da sam pročitao/la dokumente koji se odnose na plagijarizam, kako je to definirano Statutom Univerziteta u Sarajevu, Etičkim kodeksom Univerziteta u Sarajevu i pravilima studiranja koja se odnose na I i II ciklus studija, integrirani studijski program I i II ciklusa i III ciklus studija na Univerzitetu u Sarajevu, kao i uputama o plagijarizmu navedenim na web stranici Univerziteta u Sarajevu; da sam svjestan/na univerzitetskih disciplinskih pravila koja se tiču plagijarizma; da je rad koji predajem potpuno moj, samostalni rad, osim u dijelovima gdje je to naznačeno; da rad nije predat, u cjelini ili djelimično, za stjecanje zvanja na Univerzitetu u Sarajevu ili nekoj drugoj visokoškolskoj ustanovi; da sam jasno naznačio/la prisustvo citiranog ili parafraziranog materijala i da sam se referirao/la na sve izvore; da sam dosljedno naveo/la korištene i citirane izvore ili bibliografiju po nekom od preporučenih stilova citiranja, sa navođenjem potpune reference koja obuhvata potpuni bibliografski opis korištenog i citiranog izvora; da sam odgovarajuće naznačio/la svaku pomoć koju sam dobio/la pored pomoći mentora/ice i akademskih tutora/ica. Sarajevo, Irma Haračić 1 U radu su korišteni slijedeći dokumenti: Izjava autora koju koristi Elektrotehnički fakultet u Sarajevu; Izjava o autentičnosti završnog rada Centra za interdisciplinarne studije master studij Evropske studije, Izjava o plagijarizmu koju koristi Fakultet političkih nauka u Sarajevu

3 Lektor bosanskog jezika: Vedrana Kisić Alagić, magistar književnosti naroda BIH i b/h/s jezika. Lektor engleskog jezika: Adnan Rustempašić, English Tutor at itutorgroup, Taipei, Taiwan. Rad sadrži: 3 tabele 18 slika 66 referenci 45 stranica Skraćenica često korištena u radu: OPML (oralna/e potencijalno maligna/e lezija/e).

4 Zahvaljujem se mentorici, prof. dr. sc. Sanji Hadžić na stručnoj pomoći i savjetima prilikom izrade ovog rada. Hvala svim profesorima Stomatološkog fakulteta čije znanje i iskustvo nosim dalje u svoj praktični rad. Posebnu zahvalnost iskazujem svojoj porodici za podršku tokom cijelog studiranja.

5 SADRŽAJ 1. SAŽETAK SUMMARY UVOD SVRHA RADA MATERIJALI I METODE PREKANCEROZNA STANJA Plummer Vinsonov sindrom Submukozna fibroza Pigmentirana kseroderma Slika 4* Pigmentirana kseroderma (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris Tercijarni stadij sifilisa PREKANCEROZNE LEZIJE Leukoplakija (Leucoplachia) Oralni lihen planus ( Oral lichen planus) Eritroplakija (Erythroplakia) Aktinični heilitis (Cheilitis actinica) DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK I TERAPIJA OPML DISKUSIJA ZAKLJUČAK LITERATURA BIOGRAFIJA... 45

6 1. SAŽETAK Diplomski rad na temu Oralne potencijalno maligne lezije prikazuje opise kliničkih slika, dijagnoza i diferencijalniih dijagnoza, te terapijskih mogućnosti za većinu potencijalno malignih lezija oralne šupljine. U radu su navedena brojna istraživanja o stopama malignih transformacija pojedinih lezija oralne šupljine kao i njihov značaj u ranom prepoznavanju i adekvatnoj terapiji. U pogledu terapije, prikazana su istraživanja koja ukazuju na neke od najefikasnijih metoda terapije, hirurških i nehirurških. Važno je istaći da lezije na oralnoj sluznici mogu nastati kao posljedica zadebljalog epitela, površinskih naslaga koje se mogu odstraniti i subepitelnih promjena. Dijagnoza potencijalno malignih lezija podrazumijeva detaljnu anamnezu, pri kojoj dobivamo informacije o općem zdravstvenom stanju pacijenta, historiju ranije prisutnih lezija, lošim navikama (pušenje, alkohol), kao i motivaciju i edukaciju pacijenta. Pri određivanju načina liječenja u obzir se uzima veličina lezije, lokalizacija i boja. Svaka promjena boje, teksture, veličine, oblika, mobilnosti, odnosno funkcije intraoralnog tkiva, budi sumnju na prisutnost prekanceroznih lezija. U takvim slučajevima najvažnije je rano prepoznavanje promjena kako bi se na vrijeme moglo reagovati i adekvatnom terapijom spriječiti neželjene posljedice. Rano uočavanje promjena je jedan od najvažnijih faktora u prevenciji i ranom otkrivanju karcinoma, zbog kojih se ukazuje na veliki značaj detaljno uzete anamneze i pregleda usne šupljine od strane stomatologa. Ključne riječi: oralne potencijalno maligne lezije (OPML), maligna transformacija, značaj rane dijagnoze. 1

7 2. SUMMARY The Graduate Thesis on the subject of Oral Potentially Malignant Lesions presents descriptions of clinical pictures, diagnoses and differential diagnoses as well as therapeutic possibilities for most of the potentially malignant lesions in the oral cavity. The thesis contains numerous research studies on the rate of malignant transformation of individual lesions in the oral cavity and their importance in early recognition and adequate treatment. In term of therapy, the research studies are presented which indicate some of the most efficient methods of treatment, both surgical and nonsurgical. It is important to emphasize that lesions on the oral mucosa can appear as a consequence of the epithelial thickening, surface deposits that can be removed and subepithelial changes. Diagnosis of potentially malignant lesions means, in term of determining the method of treatment, taking into account some factors like the size of lesions, localization, regular visits, history of previously appeared lesions and smoking and alcohol consumption habits. Any change of color, texture, size, shape, mobility, in other words function of the intraoral tissue, leads to suspicion of presence of the precancerous lesions. In such cases, the most important thing is early recognition of changes in order to react in timely manner and prevent, with adequate therapy, the unwanted consequences. Noticing changes early is one of the most important factors in prevention and early detection of carcinoma and because of that the great significance is given to detailed anamnesis and examination of oral cavity by the dentist. Key words: Oral Potentially Malignant Lesions (OPML), malignant transformation, importance of early diagnosis. 2

8 3. UVOD Pojam prekanceroze uveo je godine Dubreuil na III međunarodnom kongresu dermatologa u Londonu. Bloch je godine potencijalno malignim promjenama nazvao one promjene koje, prije ili kasnije, prelaze u karcinom (1). James Paget prvi je opisao malignu transformaciju lezije na jeziku u oralni karcinom 1870.godine. Schwimmer je isti nalaz iznio 1877.godine (2). Latentno razdoblje potrebno da se iz prekanceroza razvije invazivni karcinom sadržano je u konceptu karcinogeneze (1). Kolaboracioni Centar za oralni karcinom i prekanceroze Svjetske zdravstvene organizacije preporučio je termin potential malignant za sve forme oralnih prekanceroza (2). Prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije [SZO], na skupu koji je održan godine o prekanceroznim promjenama (premalignim promjenama), prekancerozna lezija definira se kao morfološki promijenjeno tkivo u kojem se češće razvije karcinom nego u očigledno normalnom tkivu. Na istom skupu definirana su i prekancerozna stanja kao opća stanja s osjetno povećanim rizikom za razvoj karcinoma (3). U prekancerozna stanja ubrajamo: Plummer-Vinsonov sindrom Glossitis atrophica u III stadiju sifilisa Fibrosis submucosa Xeroderma pigmentosum U oralne prekancerozne lezije ubrajaju se: Leukoplakia Erythroplakia (erythroplasia) Leukoplakia kandidomycetica Lichen planus i lichen erosivus Cheilitis actinica (3) 3

9 Prave prekanceroze su one kod kojih histološki isječak pokazuje početni maligni razvoj. U ovu grupu se ubrajaju: leukoplakija, eritroplakija, hiperplastični nevi, Bowenova bolest, melanosis circumscripta praecancerosa, parakeratosis congenita Turaine, lichen ruber planus, lichen ruber erosivus. Potencijalne prekanceroze su bez znakova epitelne displazije koje mogu biti uzrokovane endogenim ili egzogenim uzrocima. U ovu grupu se ubrajaju: lupus erythematosus i epydermolysis bullosa hereditaria (endogeno uvjetovane) i ulcus decubitale chronicum, fibroma fissuratum, cheilitis abrasiva praecancerosa (Manganotti), cheilitis glandularis, Plummer Vinsonov sindrom, kao i povrede oralne sluznice uvjetovane hroničnim iritacijama, a posebno radijacijske povrede (egzogeno uvjetovane) (3). Benigni i premaligni poremećaji sluznice usne šupljine koji su vezani za abnormalnosti keratinizacije epitela pripadaju oralnim prekancerozama. Postojanje sklada unutar usne šupljine kao indikatora oralnog zdravlja, uvjetuju odbrambeni mehanizmi u koje spadaju: Osobine oralnih sluznica (građa epitela, intaktnost, deskvamacija, regenerativnost, fizičke osobine, osjetljivost i dobra prokrvljenost) Morofologija zuba i zubnih lukova Pljuvačka (uloga pufera, antibakterijsko, antigljivično i antivirusno djelovanje, aglutinacija, probavna i eksretorna uloga i druge) Gingivalna tekućina (odbrambeni mehanizmi imunološke i mehaničke prirode) Žvakanje i gutanje te stabilnost oralne flore (4). Za održavanje intaktnosti sluznice odgovoran je cijeli niz mehanizama: Obnavljanje epitelnog tkiva od bazalnog sloja do površine Keratinizacija i deskvamacija stanica Proces keratinizacije omogućava pravilno sazrijevanje stanica sa mitozama i prolazak kroz sve slojeve epitela, a deskvamacija podrazumijeva ljuštenje starih stanica na površini sluznice (5). 4

10 Poremećaj keratinizacije se očituje u vidu : a) Hiperkeratoze zadebljanje stratum corneuma b) Ortokeratoze stanice kornealnog sloja nemaju jezgru c) Parakeratoze piknotična jezgra stanica kornealnog sloja d) Diskeratoze keratinizacija počinje od stratum basale i pruža se kroz sve slojeve epitela e) Prekanceroze prisustvo abnormalnih mitoza, hiperhromatizam stanica, promjena stanične polarnosti, uvećanje jezgre i nepravilnosti u slojevitosti (4). U pregledu i tretmanu usne šupljine učestvuju stomatolozi, ljekari opće prakse, ORL specijalisti i dermatolozi. Iako se pregledom oralne sluzokože može posumnjati da neka lezija ima premaligni potencijal, siguran pokazatelj je histopatološki nalaz. Dijagnoza, prognoza i terapija zavise od stepena displazije (2). Benigne i maligne promjene sluznice mogu se očitovati kao: Hereditarne (bijeli spužvasti nevus, leukoedem) Reaktivne (uzrokovani hemijskih, mehaničkim, toplotnim i radijacijskim povredama; čija je posljedica nastanak ortokeratoze, parakeratoze, akantoze, diskeratoze) Imunosne (oralni lihen, lupus erythematosus) Infekcijske (kandidijalna leukoplakija, vlasasta leukoplakija, sifilitična leukoplakija) Idiopatske (lingua villosa, lingua geographica) Neoplazmatske (epitelna displazija diskeratoza); karcinomi (in situ, planocelularni, verukozni) (1). Prema patohistološkim obilježjima, oralne prekancerozne lezije klasificiraju se na one sa slabom, umjerenom ili jakom epitelnom displazijom. Literatura navodi da će se u prosjeku 13.8%, od 240 oboljelih s oralnom displazijom, pojaviti karcinom u roku 20 godina, a retrospektivnom analizom kod 16 % oboljelih s displazijom stanica u prosjeku za 37 mjeseci se razvio karcinom (3,7,9). Žarišna atipija uz prisustvo jednog od dva navedena poremećaja keratinizacije znak je displazije slabog intenziteta, dok se umjerena displazija sastoji od više navedenih promjena u sazrijevanju epitelnih stanica, ali bez bazalne hiperplazije jačeg stepena i, svakako, uz kontinuiranu bazalnu membranu. Uzroci koji dovode do diskeratoze oralnog epitela mogu biti 5

11 dugotrajne egzogene iritacije koje uz prisutne endogene poremećaje dovode do somatskih mutacija (3). NORMALNA STANICA BLAGA DISPLAZIJA UMJERENA DISPLAZIJA TEŠKA DISPLAZIJA TUMORSKA STANICA BAZALNA MEMBRANA NORMALNI SKVAMOZNI BLAGA UMJERENA TEŠKA KARCINOM IN SITU INVAZIVNI KARCINOM EPITEL DISPLAZIJA Shema 1* pokazuje građu stanica i tkiva u različitim fazama maligne transformacije *(lično izrađena shema) Na nastanak OPML znatno utiču loše navike (pušenje i konzumacija alkohola), kako količinski tako i vremenski, zatim izlaganje štetnim noksama (okoliša i profesionalnim), zračenju (jonizirajuća i sunčeva), nekontrolisana upotreba lijekova, virusne infekcije i neadekvatna ishrana. Potencijalno maligne lezije oralne sluznice imaju različitu prevalencu za nastanak, što je često povezano s razlikama u okolišu i ponašanju koji utiču na izloženost etiološkim faktorima (1,7). Glavnu ulogu u nastanku premalignih i malignih bolesti svih tkiva, ima tzv. oksidacijski stres. Pojam oksidacijski stres podrazumijeva stanje kod kojeg su oksido-reduktivni procesi pomjereni prema oksidaciji, gdje prekomjerno stvaranje slobodnih kisikovih radikala i reaktivnih kisikovih tvari prelazi mogućnosti njihovog uklanjanja iz stanice, a što rezultira promjenama vezanim za oštećenja stanice (6). 6

12 4. SVRHA RADA Ovaj pregledni rad, pregledom dostupne literature, prikazat će kliničke slike, diferencijalne dijagnoze, te terapijske mogućnosti za većinu oralnih potencijalno malignih lezija. Cilj rada je da se prikažu varijacije u strukturi i izgledu normalne sluznice usne šupljine i osnovni principi diferencijalne dijagnostike oralnih prekanceroza. Svaka promjena boje, teksture, veličine, oblika, mobilnosti, odnosno funkcije intraoralnog tkiva budi sumnju na prisutnost prekanceroznih lezija. Zbog toga osnova svakog stomatološkog rada treba da bude detaljan pregled usne šupljine kako bi se na vrijeme prepoznale oralne potencijalno maligne lezije, koje imaju tendenciju ka malignoj alteraciji kako bi se spriječio nastanak karcinoma i kako bi se karcinom otkrio u početnoj fazi. Pregledom literature, gdje su izneseni etiološki faktori, malignitet, specifičnost promjene na oralnoj sluznici i terapijske mogućnosti, došlo se do različitih istraživanja i podataka koji će biti prikazani u ovom radu. 7

13 5. MATERIJALI I METODE U svrhu realizacije navedenih ciljeva provedena je pretraga baze podataka naučnih radova (MEDLINE / PUBMED ), pri čemu su korištene sljedeće ključne riječi (keywords): premalignanat oral lesions, potential malignant oral lesions, precancerous oral lesions, oral lichen planus, leucoplakia, erythroplakia, treatment of oral lesions, treatment of oral lichen planus, treatment of leucoplakia, therapy of precancerous oral lesions, therapy of leucoplakia, therapy of erythroplakia, therapy of oral lichen planus, therapy of actinic cheilitis. Analizirani su naučni radovi, longitudinalne studije, prikazi slučajeva, te kliničke studije zasnovane na recentnim stomatološkim trendovima u svijetu. Dodani podaci u izradi ovog rada korišteni su iz stručne literature i web-stranica. 8

14 6. PREKANCEROZNA STANJA 6.1. Plummer Vinsonov sindrom Glavno obilježje Plummer Vinsonovog sindroma jeste sideropenična anemija, koju prati disfagija. Oboljenje se najčešće može javiti na jeziku i na sluznici jednjaka. Najčešće se javlja kod žena između 40 i 60 godina, posebno u Skandinavskim zemljama. Kod oboljelih se javljaju fisure i ragade, upalne promjene u uglu usana, atrofija jezičnih papila, te smanjeno čulo okusa. Jezik postaje gladak, bolan, crven. Koža i sluznica su blijedožućkaste. Može se javiti koilonihija i splenomegalija kod 20-30% oboljelih (3,4). Slika 2* atrofija jezičnih papila kod osobe s Plummer Vinsonovim sindromom (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 9

15 6.2. Submukozna fibroza Vrlo važno prekancerozno stanje je submukozna fibroza. To je progresivna, hronična bolest. Najčešće se javlja kod stanovnika jugoistočne Azije, tj.indijaca i Pakistanaca. U Indiji je 40-50% bolesnika s oralnim karcinomom najprije bolovalo od submukozne fibroze. Najčešće se javlja kod muške populacije između 20 i 40 godine. Etiološki faktori za nastanak ove bolesti su: nedostatak vitamina B kompleksa, začinjena hrana, konzumiranje duhana i alkohola. Bolest je karakterizirana intenzivnim osjećajem pečenja oralne sluznice, nakon uzimanja hrane. Na sluznici se stvaraju vezikule koje prelaze u erozije i ulceracije. U tom stadiju klinička slika je slična aftoznom stomatitisu. Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze, kliničke slike, histopatološke analize. Elektronskomikroskopski nalaz uz specijalnu tehniku bojenja preparata pokazuje jaku alteraciju kolagena (3,4). Slika 3* Fibrosis submucosa (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 10

16 6.3. Pigmentirana kseroderma Pigmentirana kserodermaje bolest koja se nasljeđuje recesivno. Javlja se rijetko. Pokazalo se da se kod više od 50% oboljelih razvio multipli maligni tumor. Najčešće se manifestuje između 1. i 3. godine života. Zahvata kožu koja nije pokrivena odjećom, nervno tkivo, vermilion, pogotovo donja usna. Klinički je koža suha, atrofična, s brojnim sunčanim pjegama, eritemom i teleangiektazijama (4). Slika 4* Pigmentirana kseroderma (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 6.4. Tercijarni stadij sifilisa Tercijarni stadij sifilisa se javlja nakon pet ili više godina od infekcije. Promjene na koži u ovom stadiju sifilisa nisu diseminirane, već ograničene na uža područja kože i vidljivih sluznica. Glavna morfa ovog stanja je gumma. To je čvor koji uglavnom egzulcerira, te se na taj način stvaraju defekti kože i sluznica. U usnoj šupljini gumme mogu biti lokalizovane na nepcu, kostima vilica, jeziku i usnama. 11

17 Ponekad se sklerotični proces na jeziku ispoljava ne u vidu gume, nego u vidu difuznog sklerotičnog procesa (Glossitis scleroticans syphilitica). Ovaj proces se treba razlikovati od leukoplakije i lichen rubera (4). Slika 5* Manifestacija tercijarnog stadija sifilisa na jeziku (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 12

18 7. PREKANCEROZNE LEZIJE 7.1. Leukoplakija (Leucoplachia) Leukoplakija označava tvrdu, neprozirnu, bijelu naslagu na tjelesnim sluznicama. Prema preporuci SZO-a (1978.g.) naziv leukoplakija se može upotrijebiti za opis kliničke promjene u obliku bijele mrlje na oralnoj sluznici koju nije moguće sastrugati niti svrstati među druge oralne bolesti. (3). To je relativno česta bolest i njena se prevalenca u svijetu kreće između 1.1 i 11.7 % sa srednjom vrijednošću od 2.9 (10). U istraživanju iz godine gdje je bilo uključeno više od 1000 osoba, učestalost se kretala od 0.50% do 3.46%, a ukupna prevalenca se procjenjuje između 1.49 % i 4.27 % (11). Leukoplakija je progresivna i razvija se sporo. Najčešće se javlja kod muškaraca, a učestalost raste sa starosnom dobi. U etiološke faktore spadaju: lokalni (pušenje, alkoholizam, neadekvatni protetski radovi, destruisani zubi, elektrogalvanske struje, loše navike) i opći faktori (avitaminoza, kandidijaza, hiperholesterinemija, hormonski poremećaji, potencijalno virus Herpes simplex i Papilloma virus). 1.Pušenje smatra se da su više od 80% bolesnika sa leukoplakijom pušači. Prema jednoj studiji koja je obuhvatala 104 pacijenta sa leukoplakijom, Banoczy i Rigo su pronašli da je 13.5% nepušača, 9.6% koji puše od 1 do 10 cigareta dnevno i 76.9% koji puše više od 10 cigareta dnevno (10). Težina promjene ovisi od dužine pušačkog staža kao i od broja cigareta. 2.Alkoholizam žestoka pića mogu izazvati orožavanje epitela sluznice gdje sa lošom oralnom higijenom pogoduje nastanku lezije. 3. Lokalne iritacije neadekvatni ispuni i protetski radovi djeluju iritativno na sluznicu koje u kombinaciji sa termičkim i hemijskim iritansima pogoduju leukoplakiji (12). 4. Loše navike dugotrajno grickanje obraza ili usana mogu dovesti do orožavanja epitela i nastanka leukoplakije (12). 13

19 5. Avitaminoza nedostatak vitamina A dovodi do pojačane keratinizacije epitela i infiltracije mononuklearnim ćelijama, a keratinizacija se javlja i na onim mjestima sluznice oralnog epitela koji normalno ne keratinizira (12). 6. Hiperholesterinemija povećan holesterin u krvi usljed poremećaja metabolizma masti utiče na pojavu leukoplakije (12). 7. Hormonski poremećaji liječenje estrogenim hormonima pogoduje lokalnoj hiperkeratozi na obraznoj sluznici i jeziku. Radi se o sinhronom djelovanju estrogenih hormona i lokalnih iritacija (12). 8. Kandidijaza Candida albicans je u nodularnom obliku prisutna u 60% slučajeva, dok u homogenoj leukoplakiji oko 30% (12). 9. Virusi papiloma (HPV-16 i 18) dokazana je prisutnost ovih virusa kod nekih leukoplakija. Prema istraživanju koje je provedeno godine, podaci su pokazali da HPV u leukoplakiji nije patognomoničan za malignu alteraciju (13). Klinička slika: Kao prvi znak javlja se eritem zahvaćene sluznice, a potom opalescencija. Gubitkom crvenila javljaju se mreže od bijelih traka ili ploča, a epitel zadebljava. Bijela boja patološki izmijenjenog epitela je rezultat hidratacije zadebljanog rožnatog sloja ćelija. Hiperkeratotična mjesta su vidljiva golim okom, a naročito ukoliko se preboje jodom (Schillerova jodna proba). Rastvorom joda se premažu oboljela mjesta i ispiranjem se uočava da je zdrav epitel smeđe boje jer zdrave ćelije sadrže glikogen za razliku od ćelija u zoni hiperkeratoze (12). Zadebljavanjem epitela stvaraju se brazde, a sluznica čvrste konzistencije prominira. Rožnate površine stvaraju fisure ili čvoriće. Oboljela mjesta mijenjaju boju kako hiperkeratoza napreduje od crvene, opalescentne, bijele do srebrenaste boje. Bolesnici se obično žale na hrapavost pod jezikom, osjećaj sušenja u ustima ili metalan okus. 14

20 Thoma je klasificirao leukoplakiju na stadije: 1. stadij karakteriše crvenilo sluznice koja kasnije postaje opalescentna 2. stadij na sluznici se stvaraju naslage mekane konzistencije; 3. stadij bijele naslage postaju čvrste, neelastične i pucaju te nastaju pukotine koje izgledom podsjećaju na kaldrmu; 4. stadij stvaraju se nodularne forme (4). Slika 6* Leucoplachia Preuzeto s katedre za oralnu medicinu i parodontologiju Stomatološkog fakulteta u Sarajevu, s dopuštenjem prof. dr. sc Sanje Hadžić. Prema istraživanju iz godine, Lapthanasupkul i saradnici su dokazali da je najčešće mjesto nastanka leukoplakije bukalna sluznica 28.5 %, nakon čega slijedi gingiva 18.7 % i jezik 16.3 %, dok u velikom broju slučajeva lezije na jeziku i podjezičnoj sluznici pokazuju sklonost ka malignoj transformaciji (14). Dva glavna klinička oblika leukoplakije su homogena i nehomogena. Homogena (leukoplakia simplex) je lokalizirana ili difuzna lezija sa dobro ograničenom bijelom mrljom, ispucale ili naborane, blago odignute površine. Rizik od maligne transformacije je relativno nizak. Nehomogene lezije nose puno veći rizik od maligne transformacije i tu spadaju: 15

21 a) Nodularna leukoplakija crveno-bijeli nehomogeni ili granulirani oblik lezije od bijelih keratotičnih čvorova ili mrlja sa isprepletenom eritematoznom i atrofičnom sluznicom. Ima visok stepen maligne transformacije. b) Verukozna (veruciformna) leukoplakija sa gustim bijelim i jako keratiniziranim lezijama. Najčešće se javljaju kod osoba između 60 i 80 godina i mogu imati egzofitičan oblik rasta. c) Proliferativna verukozna leukoplakija predstavlja opsežan papilarni ili verukoidni bijeli plak sa sporim zahvatanjem više mjesta na sluznici i nezaustavljivim prelaskom u displaziju, rak pločastih stanica ili verukozni rak koji raste sporo i rijetko metastazira (15). Slika7* Slika 8* a) Leukoplakija na gingivi Leukoplakija na podu usne šupljine) b)leukoplakija na ventralnoj strani jezika (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 16

22 Histopatološki u ranom stadiju je naglašena hiperkeratoza i inflamacija sluznice sa vaskularnim reakcijama krvnih sudova desmisa, edemu i ćelijskoj infiltraciji vezivnog tkiva sluznice. U kasnijem stadiju izražene su hiperkeratoza i parakeratoza, te akantoza i proliferacija epitelnih produžetaka. Displastične promjene počinju u bazalnim i parabazalnim slojevima epitela. Što je veći razmjer zahvaćenosti epitela, viši je stepen displazije, a samim tim i veći je potencijal malignih promjena (4, 12, 16). Klasifikacija i sistem gradacije za oralnu leukoplakiju (SZO): Veličina lezije (L): L1 veličina pojedinačne ili multiple lezije manja od 2cm, L2 veličina pojedinačne ili multiple lezije 2-4 cm, L3 veličina pojedinačne ili multiple lezije 4 cm i Lx veličina nije određena. Patologija (P): P0 nema epitelne displazije, P1 jasna epitelna displazija i Px odsustvo ili prisustvo epitelijalne displazije koja nije specificirana u patohistološkom nalazu. Oralna leukoplakija sistem gradacije: stepen L1P0, L2P0, L3P0 ili L1L2P1, L3P1. Pet kliničkih kriterija visokog rizika maligne transformacije su verukozni tip leukoplakije, erozije ili ulceracije unutar lezije, prisutnost kvržica, tvrde lezije na periferiji i lezije ventralne strane jezika i poda usne šupljine. Istraživanja iz godine su pokazala da je stopa rizika maligne transformacije leukoplakije za displaziju u rasponu od 11 do 36%. Proliferativna verukozna leukoplakija ima visoku malignu stopu transformacije od 70.3% (17). Najveći potencijal malignih promjena ima nodularna leukoplakija, zatim verukozna i homogena (16). Na izbor liječenja utiče dužina trajanja lezije, razvoj leukoplakije u nepušača i ravoj na područjima visokog rizika (sluznica poda usne šupljime, sluznica mekog nepca, orofarinksa i donja površina jezika). Treba eliminirati lokalne iritacije i identifikovati sistemske predisponirajuće faktore. Medikamentozno konzervativna terapija uključuje vitamin A sol., retinoičnu kiselinu, keratolitike na bazi salicilne kiseline (Belosalic, Locasalen). 17

23 Pored hirurškog uklanjanja prednost se daje i kriohirurgiji i laserskoj ablaciji zbog preciznosti i brzog zacjeljivanja. Ekscizija se radi sa biopsijom i obavezna je patohistološka dijagnoza. Nakon hirurškog uklanjanja potrebno je dugotrajno praćenje lezije zbog čestih recidiva. Dobroćudne, manje lezije bez znakova displazije potrebno je u potpunosti ukloniti jer rizik za maligne promjene iznosi 4-6%. Kod većih lezija bez prisustva displazije, potrebno je hirurško uklanjanje lezije i praćenja sa lokalnim medikamentoznim liječenjem ili bez. Vlasasta leukoplakija je asimptomatska naborana bijela lezija u obliku vertikalnih hiperkeratotičnih pruga ili plakova koji se ne mogu sastrugati najčešće na lateralnim rubovima ali i na ventralnoj i dorzalnoj strani jezika (18). Oralna dlakava leukoplakija može biti prvi znak infekcije HIV-om kod nekih bolesnika. Njegova povezanost sa HIV-om potaknula je mnoge ljude da vjeruju da se OHL može koristiti kao dijagnostički i prognostički znak od zaraze HIV-om ili AIDS-om, ali on danas više predstavlja imunosupresivno stanje nego što je marker za HIV infekciju (19). Smanjena imunološka reaktivnost zbog manjka CD-4 limfocita pogoduje leukoplakiji. Vlasasta leukoplakija je jedna od najčešćih virusno induciranih, oralnih bolesti HIV inficiranih osoba sa prevalencom od 25-33%. Neke studije su pokazale da je prevalenca nastanka ove lezije u primalaca transplantiranih bubrežnih organa veća od 11 % (18). Slika 9* Vlasasta leukoplakija (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 18

24 Kliničku sliku karakteriše jednostrana ili obostrana asimptomatska bijela lezija na rubovima, dorzalnoj i ventralnoj površini jezika sa lezijama koje variraju u izgledu od glatke, ravne,male lezije do nepravilne sa dlakavim promjenama istaknutih nabora. U histopatologiji se uočava hiperkeratoza gornjeg epitelnog sloja, koji je odgovoran za karakteristične dlakave lezije, parakeratoza površnog sloja, akantoza spinoznog sloja, minimalna ili odsustvo upale u epitelnom i subepitelnom tkivu, te histološki nepromijenjen bazalni epitelni sloj (18). Prisutnost Candide albicans u leukoplakičnim lezijama oralne sluznice je značajna zato što ukazuje na potrebu ne samo keratoličke, nego i antimikotične terapije. Kandidijalna leukoplakija je najviše zastupljena na obraznoj sluznici, usnama i jeziku, a na ostalim sluznicama je rijetka, što je važno,s obzirom na rizična područja lokalizacije leukoplakije i, u tom slučaju, prevenciju maligne alteracije (22). Kod displazije epitela indicirano je hirurško odstranjenje lezije (3). 19

25 7.2. Oralni lihen planus ( Oral lichen planus) Oralni lihen planus je hronična mukokutana autoimuna bolest, nepoznate etiologije koja se pojavljuje kod oba spola, srednje i starije životne dobi, a češće obolijevaju žene. Incidenca je od 1.9 do 2.5% u populaciji. Različite retrospektivne studije u nekoliko zemalja pokazuju malignu transformaciju oralnog lihen planusa od 0 do 10 % (23). Na međunarodnom skupu godine o leukoplakiji usne šupljine i sličnim lezijama povezanim sa navikom uživanja duhana, oralni lihen planus je proglašen prekanceroznom lezijom. Andreason je 1968.godine postavio jednu od klasifikacija u kojoj oralne lezije grupiše u odnosu na oralnu sluznicu: Lihen planus patološke promjene u razini sluznice Lihen bulosus patološke promjene iznad razine sluznice Lihen erosivus patološke promjene ispod razine sluznice (24) Kao samostalna bolest javlja se u 15-35% slučajeva, ali se može javiti i u kombinaciji sa kožnim lezijama. Lichen planus kože manifestuje se u obliku ljubičastih papula koje svrbe. U slučaju primarno kožnih lezija, 50-65% bolesnika imat će istovremeno i oralne manifestacije, dok kod primarno oralnih lezija njih 25 34% imat će istovremeno i kožne promjene (25). Klinički razlikujemo nekoliko oblika lihena: Papularni oblik očituje se sitnim hiperkeratotičnim papulama na bukalnoj sluznici Retikulatni oblik Wickhamove strije na obrazu i jeziku u obliku mreže, predstavljaju papule koje konfluiraju, asimptomatičan oblik. Najčešće se javlja na sluznici obraza obostrano te na jeziku; Plakozni oblik hiperkeratotični plakovi na gingivi i dorzumu jezika Anularni oblik sa erozivnim dnom i uzdignutim hiperkeratotičnim rubom Bulozni oblik rijedak simptomatičan oblik sa bulama ili vezikulama ispunjenim bistrim sadržajem Ulcerozno erozivni karakteriše destrukcija i pucanje bula na oralnoj sluznici, gingivi, jeziku, nepcu i dnu usne šupljine, simptomatičan oblik; 20

26 Atrofičan oblik najčešće na dorzumu jezika i gingivi, sa atrofijom i upalom uz crvenilo, simptomatičan oblik (16,26,27). Slika 10* Forme oralnog lihen planusa (36) Preuzeto iz Alajbeg I. i saradnici. Oralne manifestacije sistemskih bolesti. Sveučilište u Zagrebu Stomatološki fakultet Zagreb, Etiologija je nedovoljno razjašnjena, ali je poznato da stanično posredovani imunološki poremećaj dovodi do degeneracije stanica bazalnog sloja epitela. Kao potencijalni etiološki faktori navode se: neke autoimune bolesti kao što je Sjogrenov sindrom, reumatoidni artritis, sarkoidoza, autoimuni hepatitis, vitiligo i HIV; bakterijske, virusne i gljivične infekcije. Antigeni HLA: A3, A8, B5, B7, B8 mogu igrati određenu ulogu u nastanku te bolesti, ali i sistemske bolesti kao diabetes mellitus, ostali hormonalni poremećaji i hipertenzija (Grinspanov sindrom), hronični aktivni hepatitis i primarna bilijarna ciroza, upotreba nekih lijekova; stres, psihičke smetnje i anksioznost (16,26). Histopatološki je prisutna hiperortokeratoza ili hiperparakeratoza sa zadebljanjem granularnog sloja u obliku Wickmanovih strija, epitelnim produžecima zupcima pile, 21

27 likvefakcijska degeneracija ili nekroza bazalnog sloja epitela, guste nakupine limfocita u obliku vrpce, pretežno T- limfocita ispod bazalne membrane. Unutar epitela i lamine proprije nalaze se stanice eozinofilne citoplazme i piknotičnih jezgara (Civatteova tjelašca) koje su uništene apoptozom (16). U retikularnom obliku upalni stanični infiltrat ima oblik vrpce i nalazi se ispod bazalne membrane, dok se kod erozivnog oblika upalni infiltrat proteže duboko u vezivo (26). Slika 11* Lichen reticularis Slika 12* Lichen erosivus Preuzeto s katedre za oralnu medicinu i parodontologiju Stomatološkog fakulteta u Sarajevu. S dopuštenjem prof. dr. sc Sanje Hadžić. Od imunofluorescentnih pretraga koristi se direktna imunofluorescencija koja pokazuje nepravilnu vrpčastu nakupinu fibrinogena u zoni bazalne membrane u % slučajeva (16). 22

28 7.3. Eritroplakija (Erythroplakia) Eritroplakija se opisuje kao svijetlocrveni plak ili mrlja baršunaste teksture, za koju se ni klinički ni histopatološki ne može pokazati da je posljedica upalne reakcije ili neke druge bolesti. Poput leukoplakije, predstavlja prekursor planocelularnog karcinoma oralne sluznice, sa još većim potencijalom maligne transformacije. Prevalenca lezije iznosi % (30). Prema istraživanju iz godine, Hosni i saradnici su dobili rezultate koji pokazuju da se lezija kod žena i muškaraca javlja u omjeru 1:3.3. Srednja dob je 57 godina i u 77 % slučajeva se javlja na mekom nepcu. Simptomi boli su se javili kod 61.5 % sa faktorima rizika kao što su pušenje i alkohol u 46 % slučajeva (31). Klinička slika: homogena eritroplakija eritroplakija prošarana tračcima leukoplakije (eritroleukoplakija) mrljasta eritroplakija ( speckled erythroplakia ) Većina ovih lezija ima nepravilne oblike sa otocima normalne sluznice u eritroplakičnim područjima, što se smatra fenomenom koji je vrlo često udružen sa brojnim prekanceroznim žarištima. Lezije su asimptomatične i prisutne su na sluznici poda usne šupljine, ventralnoj strani jezika, mekom nepcu i nepčanim lukovima. Različite studije su pokazale da su % eritroplakija histopatološki ili ozbiljne epitelne displazije, karcinomi in situ ili invazivni karcinomi (16). Dijagnosticira se biopsijom za svjetlosnu mikroskopiju i toluidinskim testom. 23

29 Slika 13* Erythroplakia na bočnoj strani jezika Slika 14* Erythroplakia na obraznoj sluznici (37) Preuzeto iz: Color Atlas of Oral diseases, Laskaris 24

30 7.4. Aktinični heilitis (Cheilitis actinica) Aktinični heilitis je OPML epitela izazvana egzogenim klimatsko meteorološkim faktorima, usljed dugotrajnog izlaganja ultraljubičastim zrakama, najčešće na vermilionu donje usne (4,16). Kliničku sliku karakterišu promjene na usnama u vidu lezija poput bijelog plaka, ovalnog ili prugastog oblika sa projerom manjim od 1 cm. U histopatološkom nalazu se uočava atrofičan epitel sa bazofilnom amorfnom promjenom kolagena (solarna elastoza) u lamini propriji. Oko 10 % ovih lezija pokazuje malignu promjenu (4,16). U početku bolesti donja usna je edematozna, eritematozna i suha uz laganu eksfolijaciju epitela. Vremenom, površinski sloj postaje atrofičan i stvaraju se ograničena pojačane keratinizacije bjelkaste boje obrubljena inflamiranom zonom. U daljem toku atrofični dijelovi erodiraju, a stepen keratinizacije se pojačava uz pojavu ograničenih leukoplakičnih područja. Histopatološkom pretragom može se dokazati benigna hiperkeratoza, a u nekim slučajevima displastična promjena u smislu OPML, odnosno karcinom pločastih stanica (3). Slika 15* Aktinični heilitis Preuzeto s katedre za oralnu medicinu i parodontologiju Stomatološkog fakulteta u Sarajevu. S dopuštenjem prof. dr. sc Sanje Hadžić. 25

31 7.5. Dijagnostički postupak i terapija OPML Dijagnoza OPML se postavlja na osnovu anamneze, kliničke slike, histopatološkog nalaza, prisustva EBV, DNA, RNA ili proteina u epitelnim stanicama lezije (mikrobiološki nalaz), test za vizualizaciju (toluidinsko modrilo), biopsija. Toluidinsko modrilo (1%) će se nakon ispiranja zadržati na tkivu koje ima povećanu mitotsku aktivnost, poput tkiva raka. Toluidinski test u više od 75% slučajeva ukazuje na malignitet, ali nije zamjena za patohistološki nalaz. Biopsija i patohistološki nalaz zlatni standard u dijagnostici oralnog karcinoma. Slika 16,17,18* Premazivanje OPML toluidinskim modrilom Preuzeto s katedre za oralnu medicinu i parodontologiju Stomatološkog fakulteta u Sarajevu. S dopuštenjem prof. dr. sc Sanje Hadžić. Biopsija je indicirana kod lezija atipičnog izgleda i suspektnih na OPML (16). U postupku dijagnosticiranja leukoplakije treba isključiti: oštećenje aspirinom i hemijskim sredstvima, opekotine, mehanička oštećenja, leukoedem, lineu albu, oralnu kandidijazu, oralnu dlakavu leukoplakiju, lupus eritematosus, papilome, eflorescence kod sekundarnog i tercijalnog sifilisa, oralni lihen i bijeli spužvasti nevus (3,4). Kada je eritroplakija u pitanju, u diferencijalnoj dijagnozi u obzir dolaze: lokalne iritacije, oralna kandidijaza, oralna histoplazmoza, oralna tuberkuloza, atrofična forma oralnog lihena, lupus eritematosus, pemphigus, amelanotični melanom, hemangiom, teleangiektazije, 26

32 lingvalni varikoziteti, Kaposijev sarkom, rani oblik karcinoma, reakcija na lijekove i zračenje i oralna purpura (3,4,8). Pored navedenih oboljenja, u diferencijalnoj dijagnozi navodi se i nehomogena leukoplakija, koja se nekada može pojaviti zajedno sa eritroplakijom. Za procjenu rizika maligne transformacije leukoplakije treba uzeti u obzir sljedeće faktore: starost pacijenta, dužina trajanja lezije, lokalizacija (jezik, pod usne šupljine), veličina lezije, idiopatska leukoplakija kod nepušača, nehomogena leukoplakija (posebno eritroplakija), hronična infekcija kandidom, epitelijalna displazija i familijarna historija. U diferencijalnoj dijagnozi oralni lihen planus ima kliničke sličnosti sa lupus erythematosus, oralnom kandidijazom, lihenoidnom displazijom, lihenoidnom reakcijom, te leukoplakijom. Diferencijalna dijagnoza erozivnog oblika uključuje skvamozni stanični karcinom, diskoidni lupus erythematosus, hroničnu kandidijazu, benigni pemfigoid mukozne membrane, pemphigus vulgaris, hroničnu iritaciju griženja obraza, eritema multiforme, te lihenoidnu reakciju na dentalne amalgame i lijekove (4). Nakon eliminacije iritansa potrebno je praćenje kroz 1 2 sedmice. Kod upornih lezija, uzima se uzorak za histopatološku analizu. Potrebno je primijeniti otopinu toluidinskog modrila nakon perioda eliminacije svih iritanasa. Lezije koje se boje prilikom druge primjene otopine toluidinskog modrila često pokazuju znatnu displaziju ili rani karcinom (16,31). Ukoliko je epitelna displazija opsežna ili je potvrđen carcinom in situ, potrebno je odstraniti cjelokupnu leziju. Studije su pokazale da 84 % asimptomatičnih malignih eritroplakičnih lezija imaju promjer 2 cm ili manje, a 42 % imaju promjer 1 cm ili manje, gdje je moguća lokalna ekscizija sa minimalnim gubitkom kosti i mekih tkiva sa postotkom recidiva manjim od 5 % (16). Laboratorijska dijagnostika uključuje testove upalne aktivnosti, određivanje brzine sedimentacije i C reaktivnog proteina, čije vrijednosti mogu i ne moraju biti povišene. Rade se hematološke i imunološke pretrage koje uključuju ispitivanje ukupnog udjela limfocita T i B te imunoglobulina seruma (igg, igm, iga) (12). Terapija leukoplakije pruža nekoliko mogućnosti liječenja: 27

33 Treba ukloniti sve potencijalne etiološke faktore. U terapiji se koristi vitamin A, retinoična kiselina, krioterapija i elektrokauterizacija. Promjena se može ukloniti i klasičnim hirurškim zahvatom ili pomoću lasera. Ako je uzročnik virus: sistemska antivirusna terapija koja postiže rješenje lezije unutar 1-2 sedmice. Aciklovir zahtijeva visoke doze (800mg 5 puta dnevno), te Valaciklovir (1000mg 3 puta dnevno) i Famciklovir (500mg 3 puta dnevno); Ako je uzročnik gljivica Candida albicans : Kandidijalnu leukoplakiju nije moguće razlikovati od ostalih leukoplakija, kod kojih se ne može dokazati prisutnost Candidae albicans, ali se može razlikovati od ostalih kliničkih tipova kandidijaze. Kandidijalna leukoplakija se pojavljuje relativno često, prema nekim autorima, od 10%, 30% pa do 56% biopsijskih uzoraka leukoplakije pokazuje obilježja kandida infekcije. Još nije dokazano da li Candida albicans ima primarnu ili sekundarnu ulogu u etiologiji kandidijalne leukoplakije. Nema sumnje da epitelne displazije gljivicom Candida albicans imaju visok rizik od maligne transformacije. Enzimi, koje proizvodi Candida albicans, mogu sintetizirati hemijske karcinogene i time uvjetovati nastanak OPML (3). Terapija i biopsija kod asimptomatičnog retikularnog oblika lichena se često ne provodi. Anreasen je utvrdio da 41 % retikularnih lezija zarasta spontano, dok 12 % atrofičnih, 7 % plakoznih i nijedna erozivna lezija ne zarastaju bez liječenja. Kod rezistentnijih lezija koriste se kortikosteroidi, lokalno ili sistemski. Lokalno se primjenjuju kortikosteroidi 0.05 % fluocinolon i 0.05 % klobetazol, u obliku masti ili gela. Sistemska primjena kortikosteroida se provodi kod kratkotrajnih liječenja težih pogoršanja koji ne odgovaraju na lokalno liječenje. Prednizon u dozi od 40 do 80 mg na dan se primjenjuje manje od 10 dana bez snižavanja doze- Vrijeme, način doziranja i završetak se određuje individualno na osnovu općeg stanja, težine bolesti i prethodnih odgovora na terapiju. Kao alternativna terapija koriste se vitamin A i retinoidi u procesu epitelizacije (28). Retinoidi se mogu davati sistemski i topikalno. Topikalno nanošenje kreme ili gela pomaže kod velikog broja pacijenata sa retikularnim i plakoznim oblikom oralnog lihen planusa. Njihovo sistemsko davanje može djelovati teratogeno i uzrokovati disfunkciju jetre. Jedna od nuspojava primjene kortikosteroida je infekcija gljivicama Candide i pojava akutne pseudomembranozne kandidijaze. Svrha terapije je eliminirati mukozni eritem i ulceracije, olakšati simptome i reducirati rizik od nastanka oralnog karcinoma (29). 28

34 Terapija aktiničnog heilitisa je prevencija koja podrazumijeva izbjegavanje sunca i kontrola lezije. Neki od načina liječenja su: elektrohirurgija, krioterapija, 5-florouracilom, fotodinamička terapija, ekscizija, laser, a povremeno i radioterapija. Korištenje profilaktičke kreme za sunčanje usporava brzinu razvoja solarnih lezija i štiti kožu od daljnjeg oštećenja (32). Fotodinamička tarapija se temelji na fotosenzitaciji u ciljanom tkivu uz lokalni ili sistemski fotosenzibilizator i naknadno zračenje sa svjetlom iz lasera ili induciranje stanične smrti preko svjetiljke stvaranjem reaktivnih vrsta kisika (33). Tretman laserom ugljikovog dioksida je učinkovit izbor za velike lezije i obično rezultira minimalnim recidivima sa odličnim estetskim rezultatima. Topikalna primjena u terapiji sa 5- fluoruracil je poželjna za pacijente s manjim lezijama, također i u liječenju cheilitis actinice. Fotodinamička terapija pmoću 5- aminolevulinskom kiselinom ima zadovoljavajuće rezultate (34,35). Prednost lasera i fotodinamičke terapije su smanjenje ožiljaka i bolji estetski rezulteti, a nedostaci su histološka kontrola i ograničeno prodiranje u tkiva (33). Bez obzira na metodu liječenja, OPML zahtjeva stalnu kontrolu i praćenje, a nereagovanje na terapiju zahtjeva biopsiju i patohistološku analizu. Rana dijagnoza karcinoma u 80% slučajeva pacijentu spašava život. 29

35 8. DISKUSIJA U ovom poglavlju opisan je značaj, stopa nastanka i etiološki faktori pojedinih potencijalno malignih lezija oralne sluznice kroz istraživanja koja su vršena, te terapijske mogućnosti koje se danas pružaju u svrhu eliminacije istih. Svjetska zdravstvena organizacija WHO ( Pindborg et al., 1997) je prihvatila podjelu oralnog prekancera na prekancerozne lezije i prekancerozna stanja. Prekancerozne lezije se definišu kao morfološki promijenjena tkiva u kojima se rak znatno češće razvija nego u naizgled zdravim tkivima istog sastava, a prekancerozna stanja su opća stanja povezana sa značajno povećanim rizikom od nastanka raka (38). Epitelna displazija se smatra kao jedan od najvažnijih pokazatelja malignog razvoja, odnosno patohistološka dijagnoza epitelne displazije znači da postoje citološke i / ili epitelne abnormalnosti (38). S obzirom na dijagnozu, displaziju možemo podijeliti na blagu, umjerenu ili tešku. Blaga je ograničena na donju trećinu debljine epitela, umjerena na više od jedne trećine, ali manje od dvije trećine debljine epitela i teška obuhvata više od dvije trećine debljine epitela. Karcinom in situ znači da je cijela debljina epitela abnormalna, iako maligna stanica još nije postala lokalno invazivna. U analizi iz godine, izvršenoj u Maleziji, na 992 pacijenta, maligna stopa transformacije od blage do umjerene displazije iznosila je 10.3%, dok stopa maligne transformacije od umjerene do teške displazije je 24.1 % (39). Maligne novotvorine nastaju kao posljedica nenormalnog umnožavanja stanica unutar tkiva. Njihov rast nadmašuje rast normalnih stanica. Kao osnovni mehanizmi maligne transformacije razlikuju se hemijska, fizička i biološka transformacija. Kod ljudi su redovno posljedica međudjelovanja genetike i endogenih i egzogenih faktora. U razvoju maligne bolesti, maligne stanice prelaze tri vrste transformacije: genomsku, energetsku, imunološku. Hemijski karcinogeni su različite endogene i egzogene tvari koje potiču karcinogenezu. Imaju toksičan učinak, vrše mutaciju DNA. U hemijskoj transformaciji utiču i tvari koje nisu same po sebi karcinogeni, međutim, oni svojim djelovanjem povećavaju učinak karcinogena [Tabela 1*]. 30

36 Tabela 1* Hemijski karcinogeni i mjesto nastanka tumora kojeg izazivaju (preuzeto: Stjepan Gamulin, Matko Marušić, Zdenko Kovač i sur. Patofi ziologija. V. izdanje. Školska knjiga, Zagreb, 2005.) (41) Fizički faktori iz okoliša mogu maligno transformirati stanicu. To su najčešće elektromagnetski valovi različite energije koji u stanici uzrokuju oštećenja DNA. Osim zračenja iz prirodnih izvora (kosmičko zračenje, ultravioletno sunčevo UV-zračenje, radioaktivni izotopi iz tla i vode), ima i zračenja iz različitih medicinskih i industrijskih nuklearnih uređaja. Jonizacijsko zračenje djeluje tako da u stanici iz molekule vode izbije jedan elektron, čime nastaju različiti radikali koji oštećuju molekulu DNA i uzrokuju mutacije, pa tako i dovodi do maligne transformacije (42). 31

37 Maligna transformacija stanica može biti i posljedica aktivacije određenih dijelova staničnoga genoma. Aktivacijski faktori mogu ući u stanicu, npr. u toku virusne infekcije ili se neprimjereno aktiviraju geni koji se normalno nalaze u genomu i potiču stanični ciklus, proto-onkogeni [Tabela 2*], i inaktiviraju geni sa suprotnim djelovanjem, antionkogeni [Tabela 3*] (41). Tabela 2* Onkogeni ljudskog genoma[preuzeto iz: Stjepan Gamulin, Matko Marušić, Zdenko Kovač i sur. Patofiziologija. V. izdanje. Školska knjiga, Zagreb, 2005.] (41) 32

38 Tabela 3* Antionkogeni kod ljudi[preuzeto iz: Stjepan Gamulin, Matko Marušić, Zdenko Kovač i sur. Patofi ziologija. V. izdanje. Školska knjiga, Zagreb, 2005.] (41) Danas se smatra da se djelovanje bioloških, hemijskih i fizičkih faktora svodi na višestruku aktivaciju onkogena i inaktivacije antionkogena, tako da je zloćudna transformacija posljedica združenoga djelovanja više gena. Zato je to složen i dugotrajan proces koji teče postepeno, a u njemu učestvuju genetski i vanjski faktori. U nastanku malignih promjena nasljedni faktori učestvuju na različite načine, potvrđujući tako nasljednu sklonost malignim bolestima. Najveću sklonost nastanku malignih bolesti uzrokuju nasljedne mutacije antionkogena i nasljedni poremećaji popravke DNA. Najnoviji epidemiološki podaci upućuju na važnost vanjskih faktora u malignoj alteraciji. Danas je zastupljeno mišljenje da 80 90% svih malignih novotvorina nastaje njihovim djelovanjem. Neki od tih faktora su dobro poznati, ali za većinu njih utvrđena je samo statistička povezanost s malignim bolestima, ali ne i naučnouzročna povezanost. Učestalost displastičnih promjena kod leukoplakije iznosi od % u nekoliko studija. Waldron i Shafer su godine analizirali biopsija gdje je pronađeno da je 19.9 % leukoplakija sa nekim stepenom epitelne displazije. Od toga 3.1% su pločasti karcinomi, 4.6 % teška displazija ili carcinoma in situ, a 12.2% je blaga do umjerena epitelna displazija. Većina ranijih istraživanja pokazala je rizik od maligne transformacije u rasponu od 3.6 do 33

39 6.0 %, ali novije studije pokazuju više alarmantne podatke maligne transformacije od 8.9 do 17.5 %. Također, Shafer i Waldron su analizirali biopsiju 65 slučajeva eritroplakije gdje je 51 % pokazalo invazivni karcinom skvamoznih stanica, 40% carcinoma in situ ili tešku epitelnu dsiplaziju, a preostali 9 % blagu do umjerenu displaziju. Ova istraživanja pokazuju da je eritroplakija mnogo više zabrinjavajuća lezija nego leukoplakija (43). Veliki broj studija izvještava o mogućnosti maligne transformacije oralnog lichena, naročito erozivnog i buloznog tipa, posebno u području jezika. Maligna transformacija oralnog lichena nađena je u 3 % slučajeva kod bolesnika u dobi od 40 do 70 godina, dok ulcerizacija erozivnog lichena doseže i do 10 % slučajeva (44,45). Prema najnovijim istraživanjima, koja su vršili Fitzpatrick i saradnici, a obuhvatala su ukupno pacijenata sa oralnim lichen planusom, kod 85 je razvijen oralni skvamocelularni karcinom. Ukupna stopa je sa većom učestalošću kod žena. Najčešća lokalizacija maligne transformacije je jezik, a prosječno vrijeme od dijagnoze oralnog lichen planusa do maligne transformacije iznosilo je 51.4 mjeseci (46). Povezanost Candide sa oralnim lezijama bila je tema mnogih istraživanja, pa su tako Kalmar i Huber smatrali da Candida može da djeluje kao sekundarni patogen i da, kao superinfekcija, pogoršava znakove i simptome oralnog lichen planusa u vidu žarećeg peckanja i neugodnosti (47,48). Iz istraživanja koje su proveli Shivanandappa i saradnici 2012.godine, dokazano je da nema povezanosti između žarećih senzacija i prisustva Candide jer i kod pacijenata koji su negativni na kulturu Candide bile su prisutne te iste senzacije. Shivanandappa i saradnici su uočili da nema velike razlike između prevalence Candide kod pacijenata s oralnim lihen planusom i zdravih pacijenata. Holmstrup i saradnici su u svom radu dokazali da se infekcija Candidom dovodi u vezu u histološkim presjecima oralnog lihen planusa do 7.7 %. (49). Mnogi autori navode lošu naviku pušenja i konzumiranja alkohola kao glavne etiološke faktore nastanka potencijalno malignih lezija,međutim, u svom radu Hadžić S. i saradnici nisu imali statistički značajnu povezanost loših navika pušenja, ali su dobili značajnu statističku povezanost karcinoma i konzumiranja alkohola. 34